專利名稱：香草酸苷衍生物在治療系統(tǒng)性自身免疫性疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及香草酸葡萄糖苷在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中的新用途。
背景技術(shù)：
自身免疫性疾病是指機(jī)體對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答產(chǎn)生自身抗體和/或針對自身抗原的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，造成自身組織或細(xì)胞損傷和功能障礙。由于抗原抗體復(fù)合物沉積于血管壁等原因?qū)е氯矶嗥鞴贀p傷的，又稱為系統(tǒng)性自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupus Erythematosus, SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、口眼干燥綜合征(SS)等。其基本特征是患者血液抗核抗體陽性，使用免疫抑制劑治療有一 定效果。以較為嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡為例。SLE是一種可累及皮膚和全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，確切病因尚不明確。本病以青年女性多見，病情常緩重交替出現(xiàn)，發(fā)病形式多樣，受累器官、病變程度和并發(fā)癥各不相同。我國患病率約為70/10萬，確診病例50%以上肝、腎等重要臟器受損。SLE尚不能根治，但經(jīng)治療可有效緩解病情。常用治療藥物有1)羥氯喹用于僅皮膚受累的輕度病例。2)糖皮質(zhì)激素激素標(biāo)準(zhǔn)療程治療用于急性、暴發(fā)性病例，或主要臟器受累時，是目前治療本病的主要藥物。3)免疫抑制劑主要用于激素減量后病情復(fù)發(fā)或激素有效但需用量過大出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，以及狼瘡腎炎、狼瘡腦病等難以單用激素控制的病例。常用的有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、麥考酚酯、硫唑嘌呤、來氟米特、他克莫司、以及中藥雷公藤多苷等，其中許多為標(biāo)簽外用藥?，F(xiàn)有的免疫抑制劑長期使用會產(chǎn)生骨髓抑制，降低肌體的抗感染力，也常常不同程度地影響糖、脂代謝。因此，相對安全、針對B淋巴細(xì)胞的靶向生物治療藥物被認(rèn)為是今后的治療方向。用于RA治療的利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，盡管由于II期臨床未達(dá)治療終點未被美國FDA批準(zhǔn)，其標(biāo)簽外SLE用藥仍在大大繼續(xù)。貝利單抗(belimumab)是人源化IgGl型抗B淋巴細(xì)胞刺激因子(Blymphocyte stimulator,BlyS)單克隆抗體,能高度特異地與B細(xì)胞表面的BlyS受體結(jié)合，使產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞凋亡，高IgG血癥正?；?011年3月9日FDA批準(zhǔn)貝利單抗用于治療活動期、自身抗體陽性的紅斑狼瘡(SLE)，成為自羥氯喹后56年來首個獲批的SLE —線治療藥物。據(jù)分析，僅中國、印度和墨西哥三國的SLE患者就超過了 220萬人，而其中只有極少部分患者能夠負(fù)擔(dān)得起昂貴的生物治療藥物。因此，價格低廉的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑將會作為SLE的主要治療藥物繼續(xù)存在。新的、作用機(jī)制明確、療效確切且副作用小的小分子免疫抑制劑不僅臨床需要，也會給廣大SLE患者以及其他系統(tǒng)性自身免疫疾病患者帶來獲益。香草酸葡萄糖苷曾在洋李等植物中分離出，但除抗氧化活性外，其他生物活性未見報道。試驗中偶然發(fā)現(xiàn)，香草酸苷類化合物具有免疫抑制活性。隨后通過植物提取和化學(xué)合成制備化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)確證后用于藥理實驗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的治療系統(tǒng)性自身免疫性疾病的藥物，這類藥物具有優(yōu)良的療效且毒副作用低。為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案具體而言是提供如式(I)所示的香草酸苷衍生物在制備治療系統(tǒng)性自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用；
權(quán)利要求
1.如式(I)所示的香草酸苷衍生物在制備治療系統(tǒng)性自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用；
2.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其特征在于，所述的堿金屬選自Li、Na或K。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其特征在于，所述的堿土金屬選自Mg、Ca或Ba。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其特征在于，所述的C1-6的烷基選自CH3,CH2CH3, CH2CH2CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其特征在于，所述的C1-6烷基取代的?；x自COCH3,COCH2CH3, COCH2CH2CH3O
6.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其特征在于，所述的式I化合物選自如下的群組
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的應(yīng)用，其特征在于，所述的系統(tǒng)性自身免疫疾病選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、口眼干燥綜合征、多發(fā)性肌炎
全文摘要
本發(fā)明公開了如式(I)所示的香草酸苷衍生物在制備治療系統(tǒng)性自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的系統(tǒng)性自身免疫性疾病選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、口眼干燥綜合征、多發(fā)性肌炎。
文檔編號A61P21/00GK102949404SQ20111023567
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者殷紅, 董俊興 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所