專利名稱：一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠和制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠和制備方法，該制劑主要用于陰道給藥，用于局部治療念珠菌性外陰陰道病和革蘭陽性細菌引起的雙重感染等疾病，屬于藥品技術領域。
背景技術：
咪唑類藥物目前是世界上應用最廣泛的抗真菌藥物，主要包括硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸布康唑、酮康唑和克霉唑，是人工合成的咪唑類廣譜抗真菌藥物，對致病性真菌幾乎都有作用。其機理是抑制真菌細胞膜的固醇合成，影響細胞膜通透性，抑制真菌生長，導致其死亡。在-g/L以下的濃度可抑制大部分臨床分離的真菌，另外，咪康唑對金葡菌和鏈球菌及革蘭陽性球菌和炭疽菌等也有效。咪唑類藥物在婦女陰道疾病治療中具有較好效果，對由真菌引起的各種陰道炎具有較好療效。目前市場上應用的咪唑類陰道局部用藥制劑有陰道栓、陰道泡騰片、陰道軟膏、陰道凝膠、軟膠囊等劑型，這些制劑均存在如下技術問題在陰道內粘附不好，容易脫落，作用時間短，需要多次給藥。中國專利 200510031912. 6 一種硝酸咪康唑陰道泡騰片及其制備方法，公開了硝酸咪康唑陰道泡騰片的處方和制備方法。中國專利200910011806. χ治療甲癬一種藥物硝酸咪康唑乳膏，公開了硝酸咪康唑乳膏的制備方法。中國專利200510028077. 0復方硝酸益康唑成膜凝膠組合物及其制備方法，公開了可以在皮膚上成膜的凝膠組合物。中國專利200610109674. 0克霉唑凝膠劑及其制備方法，公開了克霉唑凝膠配方，主要用于皮膚給藥。目前有上市的硝酸咪康唑凝膠產品，其配方為纖維素成分，屬于普通凝膠。文獻檢索結果，硝酸益康唑溫度敏感型凝膠的制備及體外評價，中國新藥雜志，2008年18期；硝酸益康唑脂質體凝膠的釋放和經皮滲透性研究，中國新藥雜志，2001年07期；硝酸咪康唑凝膠劑的研制，中國醫(yī)院藥學雜志，2002年06期；該文獻采用卡波姆940做為基質制備普通凝膠，但未涉及緩釋內容。凝膠劑研制現(xiàn)狀，實用醫(yī)藥雜志，2003年08期，該文獻綜述了凝膠的各種類型研制情況，未涉及緩釋凝膠。以上專利、文獻及市場已經上市產品均未涉及到咪唑類陰道緩釋凝膠工藝內容。

發(fā)明內容
本發(fā)明是為了解決上述問題而開發(fā)的，本發(fā)明目的在于采用水包油型乳劑系統(tǒng)及仿生粘蛋白材料聚卡波菲，將含有主藥的乳劑系統(tǒng)定位于由聚卡波菲等組成的凝膠中，保持藥物逐漸從乳劑系統(tǒng)中持久釋放藥物，使主藥具有緩釋作用，同時保持陰道自然酸性環(huán)境，有利于對真菌或細菌引起的陰道炎的治療。為了解決上述技術問題，本發(fā)明是通過下述技術方案實現(xiàn)的
一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，咪唑類藥物0. 5 3份、聚卡波菲0. 5 2份、卡波姆0. 5 2份、脂質成分0. 2 1. 0份、乳化劑 1 2份、濕潤劑5 15份、水80 100份。
所述的抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，咪唑類藥物1 2份、聚卡波菲1 2份、卡波姆1 2份、脂質成分0. 5 1份、乳化劑1 2份、濕潤劑10 15份、水90 100份。所述的咪唑類藥物是硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸布康唑、酮康唑或克霉唑中的一種。所述的卡波姆一種聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，是卡波姆934 (carbopol 934)、卡波姆 934P (carbopol 934p)、卡波姆 940 (carbopol 940)、卡波姆 940P (carbopol 940)、卡波姆 974(carbopol 974)或卡波姆 974P(carbopol 974p)中一種。所述的聚卡波菲是一種聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，英文名稱為polycarbophil或 polycarbophil AA-1 或 Noveon AA-1。所述的脂質物質可以是液體石蠟或植物油，其中植物油為棕櫚油、大豆油或棉籽油。所述的乳化劑是熔點在30-60°C C8-C30長鏈脂肪酸甘油酯。所述的長鏈脂肪酸甘油酯是單甘脂、三硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、氫化椰子油甘油酯、氫化棕櫚油、混和酸甘油酯中的一種或他們的混合物。所述的濕潤劑是甘油或丙二醇。所述的抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，可以加入0. 1%的防腐劑山梨酸或其他防腐劑。一種所述抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠的制備方法，其工藝步驟如下a、按所述重量比取卡波姆樹脂和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常溫攪拌2-3小時，得水合凝膠， 加入所述重量比的咪唑類藥物，攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調 PH至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、按所述重量比取乳化劑、脂質成分、甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b得到的油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。由于采用上述技術方案，使得本發(fā)明具有如下優(yōu)點和效果本發(fā)明所用的聚卡波菲是美國諾譽公司生產的聚丙烯酸交聯(lián)樹脂。本發(fā)明中，大部分主藥懸浮在由聚卡波菲組成的吸水凝膠中，凝膠由水包油型乳劑和聚卡波菲、卡波姆等共同組成，包括油相層(親脂層)和水相層(親水層)，主藥在脂層(油相)和水層均有一部分的溶解，溶解在油相中主藥做為貯庫，可以向水層釋放，形成可長時間持久釋放的貯庫，即從乳劑系統(tǒng)逐漸釋放主藥，然后通過陰道粘膜吸收或直接發(fā)揮抗菌作用，最終再通過懸浮主藥至油相至水相補充釋放， 形成持久釋放系統(tǒng)。該凝膠系統(tǒng)借助聚卡波菲良好的生物粘附作用可粘附在陰道表面，膨脹鋪展，使藥物系統(tǒng)粘附在陰道粘膜上，不易脫落，使主藥通過乳劑系統(tǒng)向水相逐漸釋放藥物，并最終通過粘膜為人體吸收，保持藥物逐漸從乳劑系統(tǒng)中持久釋放藥物。因此與普通配方制備的凝膠相比，本發(fā)明凝膠可使主藥具有緩釋作用，減少用藥次數，生物粘附性強，不易脫落，同時可以保持陰道自然酸性環(huán)境，有利于對真菌或細菌引起的陰道炎的治療，本品刺激性較小，沒有污染衣褲問題。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這不能用于限定本發(fā)明的保護范圍，本領域技術人員根據本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內。實施例1
本發(fā)明的抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，硝酸咪康唑0. 5份、聚卡波菲0. 5份、卡波姆0. 5份、液體石蠟0. 2份、混合酸甘油酯1份、甘油 5份、水100份。抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠的制備方法如下a、按所述重量比取卡波姆和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常溫攪拌2. 5小時，得水合凝膠，加入所述重量比的硝酸咪康唑， 攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、 按所述重量比取混合酸甘油酯、液體石蠟、甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至 60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b得到的油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。成品PH值測定為3. 8。所述的卡波姆是卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆940P、卡波姆974 或卡波姆974P中一種。聚卡波菲是聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，英文名稱為polycarbophil或 polycarbophil AA-1 或 Noveon AA-1。實施例2
本發(fā)明的抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，硝酸咪康唑3份、聚卡波菲2份、卡波姆2份、液體石蠟1份、混合酸甘油酯2份、甘油15份、水 80份?？拐婢溥蝾愃幬锞忈屇z的制備方法如下a、按所述重量比取卡波姆和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常溫攪拌2小時，得水合凝膠，加入所述重量比的硝酸咪康唑， 攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、 按所述重量比取混合酸甘油酯、液體石蠟和甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至 60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b得到的油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。成品PH值測定為3. 5。所述的卡波姆是卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆940P、卡波姆974 或卡波姆974P中一種。聚卡波菲是聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，英文名稱為polycarbophil或 polycarbophil AA-1 或 Noveon AA-1。實施例3
本發(fā)明的抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，硝酸咪康唑2份、聚卡波菲1份、卡波姆934P 2份、液體石蠟0. 5、氫化椰子油甘油酯1份、甘油 12份、水90份?？拐婢溥蝾愃幬锞忈屇z的制備方法如下a、按所述重量比取卡波姆934P和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常溫攪拌3小時，得水合凝膠，加入所述重量比的硝酸咪康唑，攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、按所述重量比取氫化椰子油甘油酯、液體石蠟、甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b得油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。成品PH值測定為3. 3。實施例4本發(fā)明的抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，硝酸益康唑1份、聚卡波菲1份、卡波姆974為2份、液體石蠟1份、山梨酸0. 1份、氫化棕櫚油 1份、甘油10份、水95份?？拐婢溥蝾愃幬锞忈屇z的制備方法如下a、按所述重量比取卡波姆974和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的已經溶解山梨酸的水，常溫攪拌2. 5小時，得水合凝膠，加入所述重量比的硝酸益康唑，攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH 至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、按所述重量比取氫化棕櫚油、液體石蠟、甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b 得油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。成品PH值測定為3. 5。上述聚卡波菲是聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，英文名稱為polycarbophil或 polycarbophil AA-1 或 Noveon AA-1。實施例5
本發(fā)明的抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，硝酸布康唑1份、聚卡波菲1份、卡波姆974P 2份、大豆油1份、單甘脂1份、甘油15份、水100 份。抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠的制備方法如下a、按所述重量比取卡波姆974P和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常溫攪拌2. 5小時，得水合凝膠，加入所述重量比的硝酸布康唑，攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、按所述重量比取單甘脂、大豆油、甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至 60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b得油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。成品PH值測定為3. 8。上述聚卡波菲是聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，英文名稱為polycarbophil或 polycarbophil AA-1 或 Noveon AA-1。實施例6
本發(fā)明的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，由下述原料按重量比組成 酮康唑0. 5份、聚卡波菲2份、卡波姆940為2份、棕櫚油0. 5份、三硬脂酸甘油酯1. 5 份、甘油8份、水85份。抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠的制備方法如下a、按所述重量比取卡波姆940和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常溫攪拌3小時，得水合凝膠，加入所述重量比的酮康唑，攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH至3. 0-3. 5，得凝膠備用； b、按所述重量比取三硬脂酸甘油酯、棕櫚油、甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至 600C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b得油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。成品PH值測定為3. 7。上述聚卡波菲是聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，英文名稱為polycarbophil或 polycarbophil AA-1 或 Noveon AA-1。實施例7
本發(fā)明的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，由下述原料按重量比組成硝酸咪康唑 1. 5份、聚卡波菲1. 5份、卡波姆934為1. 5份、液體石蠟0. 6份、山崳酸甘油酯1. 5份、丙二醇15份、水98份。
抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠的制備方法如下a、按所述重量比取卡波姆934和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常溫攪拌2小時，得水合凝膠，加入所述重量比的硝酸咪康唑，攪拌均勻用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、按所述重量比取山崳酸甘油酯、液體石蠟、丙二醇，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b得油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。成品PH值測定為3. 8。實施例8
本發(fā)明的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，由下述原料按重量比組成 硝酸益康唑2. 5份、聚卡波菲0. 6份、卡波姆940P為0. 8份、棉籽油1. 8份、氫化椰子油甘油酯0. 5份、氫化棕櫚油的混合物1. 2份、丙二醇7份、水88份。制備方法同實施例1。 成品PH值測定為3.5。實施例9
本發(fā)明的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，由下述原料按重量比組成克霉唑1份、聚卡波菲ι份、卡波姆934為2份、液體石蠟1份、三硬脂酸甘油酯0. 7份、山崳酸甘油酯0. 5 份、甘油12份、水90份。其制備方法同實施例1。成品PH值測定為3. 7。實施例10
實施例1-9的生物粘附性測定試驗
采用灌流沖洗法測定凝膠粘附性，測定裝置為帶有沖洗的硅膠管，以及接收器，將內壁均勻涂布有凝膠的軟質硅膠管裝入37°C水浴玻璃管內，同時將恒速灌流沖洗液分流并不斷改變方向沿硅膠管內壁滴入，流出液收集于密封的已知重量的干燥收集瓶內。分別于10、30 min、l、6、12、24、幼h稱定收集瓶的重量，灌流沖洗液為生理鹽水配制的pH值4. 2陰道模擬液。方法，分別取實施例1-9制得的凝膠1. 5g用玻璃棒將其均勻涂布于硅膠管內壁上，以灌流介質按照0. 5 ml/min流速進行沖洗并接收流出液，于不同時間稱定收集瓶重量，減去同體積空白沖洗介質及收集瓶本身的重量，計算得沖洗量，得相應的藥物沖洗量與時間曲線。測定樣品為實施例1-9的實施例樣品，以及按照背景技術中文獻中國醫(yī)院藥學雜志(2002年06期，硝酸咪康唑凝膠劑的研制)列載的方法制備的硝酸咪康唑普通凝膠對照組。灌流沖洗液中藥物凝膠沖洗量(％ )隨時間的變化結果見表1 :
表1 藥物凝膠沖洗量(％ )隨時間的變化表
實施例IOmin30m inIh6h12h24h48h實施例123. 03%28. 92%35. 47%52.22%67. 03%85. 25%98. 11%實施例219. 21%24. 66%28. 73%45. 18%59.64%79. 92%83. 87%實施例320. 59%26.82%31.43%46.22%63. 03%76.36%84. 57%實施例421. 33%25. 39%32. 03%45. 17%62.75%81.31%90. 04%實施例522.66%24.57%33. 05%46.22%64.28%82. 39%94. 56%實施例625. 03%28.09%35. 22%47. 62%66.01%84. 26%92. 58%實施例724. 37%31. 22%36. 33%49. 54%%67. 8183. 65%92.21%實施例821. 54%25. 65%33. 93%46.29%61. 08%81. 94%93.86%實施例923. 31%26. 47%34. 84%47. 88%61. 67%84.33%92.84%對照組22.84%29. 84%44. 68%87.92%99.18%
對照組在12小時內基本被沖洗完，實施例組在48小時內未沖洗完，實施例組粘附性較好。
實施例11
實施例1-9的體外釋放度試驗
釋放度測定方法以0. 5%十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH 4. 0)溶液900mL為溶劑，槳法，轉速為每分鐘50轉。將釋放介質加入溶出杯內，預溫至37°C 士0.5°C，取本品適量約相當于單劑量的重量1. Og置于樣品池中，精密稱定，在樣品表面覆蓋微孔濾膜，再依次放置硅橡膠墊圈和聚四氟乙烯墊圈，并用螺栓固定，放入燒杯下部，使釋放面與槳底旋轉面平行，兩者相距25mm士0. 5mm，開始攪拌。定時取溶液5mL，用0. 45//m微孔濾膜濾過，并及時往容出杯內補充等體積的空白釋放介質，取續(xù)濾液作為供試品溶液。采用高效液相法液相進行含量測定。計算出不同時間的釋放量，藥物累積釋放量數據分別用零級、一級和 Higuchi方程進行擬合，根據相關系數判斷藥物釋放的動力學過程。樣品為以上實施例1-9方法制得的凝膠，對照組同實施例10。樣品釋放度測定結果見表2。表2硝酸咪康唑緩釋凝膠釋放度(%)
權利要求
1.一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于它是由下述原料按重量份數比制備而成，咪唑類藥物0. 5 3份、聚卡波菲0. 5 2份、卡波姆0. 5 2份、脂質成分0. 2 1. 0 份、乳化劑1 2份、濕潤劑5 15份、水80 100份。
2.根據權利要求1所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的陰道用抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，咪唑類藥物1 2份、聚卡波菲1 2份、卡波姆1 2份、脂質成分0. 5 1份、乳化劑1 2份、濕潤劑 10 15份、水90 100份。
3.根據權利要求1或2所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的咪唑類藥物是硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸布康唑、酮康唑或克霉唑中的一種。
4.根據權利要求1或2所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆940P、卡波姆974或卡波姆974P中一種。
5.根據權利要求1或2所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的聚卡波菲是聚丙烯酸交聯(lián)樹脂，英文名稱為polycarbophil或polycarbophil AA-I或Noveon AA-I。
6.根據權利要求1或2所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的脂質物質可以是液體石蠟或植物油，其中植物油為棕櫚油、大豆油或棉籽油。
7.根據權利要求1或2所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的乳化劑是熔點在30-60°C C8-C30長鏈脂肪酸甘油酯。
8.根據權利要求7所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的長鏈脂肪酸甘油酯是單甘脂、三硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、氫化椰子油甘油酯、氫化棕櫚油、混和酸甘油酯中的一種或他們的混合物。
9.根據權利要求1或2所述的一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，其特征在于所述的濕潤劑是甘油或丙二醇。
10.一種所述抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠的制備方法，其特征在于工藝步驟如下 a、按所述重量比取卡波姆和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常溫攪拌2-3小時，得水合凝膠，加入所述重量比的咪唑類藥物，攪拌均勻，用質量百分比濃度為20%的氫氧化鈉水溶液調pH至3. 0-3. 5，得凝膠備用；b、按所述重量比取乳化劑、脂質成分、甘油，在80°C條件下混合熔融，混勻，溫度降至60°C，得油相備用；C、將a得到的凝膠加熱至60°C，邊攪拌邊加入b 得到的油相，攪拌均勻后，常溫下繼續(xù)攪拌40分鐘，得成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗真菌咪唑類藥物凝膠的制備方法，該制劑主要用于陰道給藥，用于治療真菌性陰道炎等疾病，屬于藥品技術領域。一種抗真菌咪唑類藥物緩釋凝膠，它是由下述原料按重量份數比制備而成，咪唑類藥物0.5～3份、聚卡波菲0.5～2份、卡波姆0.5～2份、脂質成分0.2～1.0份、乳化劑1～2份、濕潤劑5～15份、水80～100份。本發(fā)明的優(yōu)點是使藥物緩慢釋放，保持局部持久藥物濃度，提高殺菌效果，減少了用藥次數，減少藥物刺激性。
文檔編號A61P31/10GK102293735SQ20111023971
公開日2011年12月28日 申請日期2011年8月19日 優(yōu)先權日2011年8月19日
發(fā)明者劉茁, 張乃先, 王會芳, 艾莉, 董英杰, 鄒曉峰, 韓亞男 申請人:遼寧萬嘉醫(yī)藥科技有限公司