專利名稱：頭孢西丁鈉制劑生產(chǎn)工藝及檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及頭孢西丁鈉粉針劑劑的生產(chǎn)工藝和檢測。
背景技術(shù)：
頭孢西丁鈉是頭霉素類抗生素，由鏈霉菌Sti^ptomyceslactamdurans產(chǎn)生的甲氧頭孢菌素C (GphamycinC)，經(jīng)半合成制得的一類新型抗生素，其母核與頭孢菌素相似，且抗菌性能也類似，習(xí)慣上也被列入第二代頭孢菌素類中。特點(diǎn)為對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，具有高度抗β內(nèi)酰胺酶性質(zhì)。抗菌譜包括大腸桿菌、肺炎桿菌、吲哚陽性的變形桿菌和沙雷氏菌、克雷白桿菌、流感桿菌、沙門菌、志賀菌等。對葡萄球菌和多種鏈球菌也有較好作用。臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、腎盂腎炎、尿路感染、 敗血癥以及骨、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等感染。由于頭孢西丁鈉口服很不穩(wěn)定，生物利用度極低，且對濕熱也很不穩(wěn)定，故其在劑型的選擇上只能采用無菌工藝加工成粉針劑(無菌粉末)用于臨床。注射用頭孢西丁鈉為 β -內(nèi)酰胺類抗生素，是臨床上必須的抗感染藥物，安全有效，現(xiàn)已被列為國家基本藥物目錄。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種生產(chǎn)工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定可靠的注射用頭孢西丁鈉粉針劑生產(chǎn)工藝，以及使用高效液相色譜法測定頭孢西丁鈉中的有關(guān)物質(zhì)。一、注射用頭孢西丁鈉粉針劑的生產(chǎn)工藝
具體生產(chǎn)工藝如下西林瓶經(jīng)整理分拆后，分別使用純化水和注射用水在清洗機(jī)中清洗后，放入隧道烘箱內(nèi)以350°C滅菌5分鐘，冷卻備用；丁基膠塞分別使用純化水和注射用水清洗后，首先使用壓縮空氣攪拌，真空滅菌90分鐘，然后使用121°C蒸汽滅菌30分鐘，再于烘箱中以120°C干熱滅菌2小時(shí)，冷卻備用；鋁塑蓋在烘箱中以120°C滅菌2小時(shí)，冷卻備用。無菌頭孢西丁鈉粉在10000級潔凈區(qū)、局部100級潔凈區(qū)，溫度20-22°C，相對濕度 45-50%,以管制抗生素玻璃瓶，進(jìn)行無菌分裝，壓塞，裝量士3%，將分裝并壓塞完好的樣品進(jìn)行軋蓋。將軋蓋完好的半成品進(jìn)行燈檢，燈檢合格后，進(jìn)行貼簽、裝盒與裝箱，制得待檢產(chǎn)品，檢驗(yàn)合格后入庫。二、高效液相色譜法測定頭孢西丁鈉中的有關(guān)物質(zhì)
頭孢西丁為半合成第二代頭孢菌素，特點(diǎn)為對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，具有高度抗β內(nèi)酰胺酶性質(zhì)，其極性較弱且主要雜質(zhì)與主峰極難分離。本發(fā)明采用苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，流動相A為水(用甲酸調(diào)節(jié)pH2 . 7)，流動相B為乙腈；線性梯度洗脫，高效液相色譜法測定頭孢西丁鈉中的有關(guān)物質(zhì)。本法專屬性良好，有關(guān)物質(zhì)基本完全檢出。1、進(jìn)樣濃度的確定
按進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20010299《頭孢西丁鈉》中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，進(jìn)樣濃度為5mg/mL，進(jìn)樣體積為50 μ L，但實(shí)驗(yàn)圖譜顯示，該濃度嚴(yán)重過載，峰面積與1%對照的峰面積相關(guān)性太差。當(dāng)進(jìn)樣濃度為1 mg/mL，進(jìn)樣體積為50 μ L，或濃度為5 mg/mL，進(jìn)樣體積為10yL，時(shí)，峰形均有所改善。因此本法采用的進(jìn)樣濃度為5 mg/mL，進(jìn)樣體積為10yL， 0. 5%的對照濃度。2、有關(guān)物質(zhì)檢測波長的確認(rèn)
本品有關(guān)物質(zhì)專屬性試驗(yàn)顯示，各雜質(zhì)峰在235nm處均有最大或較大吸收。因此確定本品有關(guān)物質(zhì)檢查的檢測波長為235nm。3、檢出限
取頭孢西丁對照品適量，準(zhǔn)確稱定，按逐步稀釋法配制溶液，進(jìn)樣10 μ L，最后測得頭孢西丁的檢出限為1. 01 μ g/mL (信噪比約為2. 4)。4、色譜柱及分離方法的選擇
一般的色譜柱無法將頭孢西丁及其雜質(zhì)完全分離，選用苯基鍵合硅膠柱，利用線性梯度洗脫才能將雜質(zhì)完全檢出，檢出的有關(guān)物質(zhì)量一般為0.04%。本法檢出的結(jié)果均在0 . 67%以上，同時(shí)對意大利ACS Dobfar S . P. A公司的頭孢西丁鈉的有關(guān)物質(zhì)也進(jìn)行了檢測，結(jié)果0.76%，與對方提供的檢驗(yàn)報(bào)告基本一致。5、進(jìn)樣量的選擇
按進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20010299《頭孢西丁鈉》濃度為5 mg/mL，50 μ L，進(jìn)樣量為 250 μ g,結(jié)果峰型嚴(yán)重過載，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證當(dāng)進(jìn)樣體積改為10 μ L，進(jìn)樣量為50 μ g時(shí)， 也能得到很好的實(shí)驗(yàn)效果，這樣既達(dá)到了檢測效果，又延長了色譜柱的使用壽命。
具體實(shí)施例下面以實(shí)施例的方式對本發(fā)明作進(jìn)一步說明 實(shí)施例1
處方頭孢西丁鈉(以C16H17N3OA2計(jì))500g
分裝1000瓶
制備方法西林瓶經(jīng)整理分拆后，分別使用純化水和注射用水在清洗機(jī)中清洗后，放入隧道烘箱內(nèi)以350°C滅菌5分鐘，冷卻備用；丁基膠塞分別使用純化水和注射用水清洗后， 首先使用壓縮空氣攪拌，真空滅菌90分鐘，然后使用121°C蒸汽滅菌30分鐘，再于烘箱中以120°C干熱滅菌2小時(shí)，冷卻備用；鋁塑蓋在烘箱中以120°C滅菌2小時(shí)，冷卻備用。取無菌頭孢西丁鈉粉(以C16H17N3Of2計(jì))500g在10000級潔凈區(qū)、局部100級潔凈區(qū)，溫度20°C， 相對濕度45%，以管制抗生素玻璃瓶，進(jìn)行無菌分裝1000瓶，壓塞，裝量士3%，將分裝并壓塞完好的樣品進(jìn)行軋蓋。將軋蓋完好的半成品進(jìn)行燈檢，燈檢合格后，進(jìn)行貼簽、裝盒與裝箱， 制得待檢產(chǎn)品，檢驗(yàn)合格后入庫。實(shí)施例2
處方頭孢西丁鈉(以C16H17N3OA2計(jì))2000g
分裝1000瓶
制備方法西林瓶經(jīng)整理分拆后，分別使用純化水和注射用水在清洗機(jī)中清洗后，放入隧道烘箱內(nèi)以350°C滅菌5分鐘，冷卻備用；丁基膠塞分別使用純化水和注射用水清洗后， 首先使用壓縮空氣攪拌，真空滅菌90分鐘，然后使用121°C蒸汽滅菌30分鐘，再于烘箱中以120°C干熱滅菌2小時(shí)，冷卻備用；鋁塑蓋在烘箱中以120°C滅菌2小時(shí)，冷卻備用。取無菌頭孢西丁鈉粉(以C16H17N3Of2計(jì))2000g在10000級潔凈區(qū)、局部100級潔凈區(qū)，溫度22°C， 相對濕度50%，以管制抗生素玻璃瓶，進(jìn)行無菌分裝1000瓶，壓塞，裝量士3%，將分裝并壓塞完好的樣品進(jìn)行軋蓋。將軋蓋完好的半成品進(jìn)行燈檢，燈檢合格后，進(jìn)行貼簽、裝盒與裝箱， 制得待檢產(chǎn)品，檢驗(yàn)合格后入庫。 對制得的樣品采用本發(fā)明所述的高效液相色譜法測定頭孢西丁鈉中的有關(guān)物質(zhì)， 具體實(shí)施例如下
取頭孢西丁對照品適量，用磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸氫二鉀34.836g，加水IOOOmL 溶解，用磷酸調(diào)節(jié)PH值至6. 8，取該溶液20mL，用水稀釋至IOOOmL )溶解并制成濃度為lmg/mL的溶液，于70°C水浴中放置lh，室溫冷卻，取該溶液IOyL注入液相色譜儀中，采用5%苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，記錄波長235nm處的色譜圖。頭孢西丁的保留時(shí)間約為3%iin，相對保留時(shí)間為1，相對保留時(shí)間約為0 . 8的色譜峰與頭孢西丁色譜峰間的分離度應(yīng)不低于5 . 0，理論塔板數(shù)按頭孢西丁峰計(jì)算應(yīng)不少于 2500。
權(quán)利要求
1.一種注射用頭孢西丁鈉的生產(chǎn)工藝，具體步驟如下西林瓶經(jīng)整理分拆后，分別使用純化水和注射用水在清洗機(jī)中清洗后，放入隧道烘箱內(nèi)以350°C滅菌5分鐘，冷卻備用； 丁基膠塞分別使用純化水和注射用水清洗后，首先使用壓縮空氣攪拌，真空滅菌90分鐘， 然后使用121°C蒸汽滅菌30分鐘，再于烘箱中以120°C干熱滅菌2小時(shí)，冷卻備用；鋁塑蓋在烘箱中以120°C滅菌2小時(shí)，冷卻備用。
2.無菌頭孢西丁鈉粉在10000級潔凈區(qū)、局部100級潔凈區(qū)，溫度20-22°C，相對濕度 45-50%,以管制抗生素玻璃瓶，進(jìn)行無菌分裝，壓塞，裝量士3%，將分裝并壓塞完好的樣品進(jìn)行軋蓋。
3.將軋蓋完好的半成品進(jìn)行燈檢，燈檢合格后，進(jìn)行貼簽、裝盒與裝箱，制得待檢產(chǎn)品， 檢驗(yàn)合格后入庫。
4.一種頭孢西丁鈉中有關(guān)物質(zhì)的測定方法，其特征在于采用苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，流動相A為水(用甲酸調(diào)節(jié)pH2 . 7)，流動相B為乙腈；線性梯度洗脫，高效液相色譜法測定頭孢西丁鈉中的有關(guān)物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的測定方法，進(jìn)樣濃度為5 mg/mL,進(jìn)樣體積為10 μ L，0. 5% 的對照濃度。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的測定方法，有關(guān)物質(zhì)檢查的檢測波長為235nm。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生產(chǎn)工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定可靠的注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝，以及使用高效液相色譜法測定頭孢西丁鈉中有關(guān)物質(zhì)的方法。該方法采用苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，流動相A為水(用甲酸調(diào)節(jié)pH2.7)，流動相B為乙腈；線性梯度洗脫，高效液相色譜法測定頭孢西丁鈉中的有關(guān)物質(zhì)。本法專屬性良好，有關(guān)物質(zhì)基本完全檢出。
文檔編號A61K9/14GK102283811SQ20111023983
公開日2011年12月21日 申請日期2011年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月21日
發(fā)明者徐立伽, 陳洋洋, 隋巍峰, 顏彥 申請人:蘇州二葉制藥有限公司