專利名稱：一種治療糖尿病腎病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備糖尿病腎病治療藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病腎病也稱為糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病引起的一種慢性并發(fā)癥，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一，臨床特征為蛋白尿，漸進(jìn)性腎功能損害，高血壓，水腫等， 晚期會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。腎小球硬化是大多數(shù)糖尿病腎病的共同病理特征。糖尿病腎病早期的主要病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性積聚；后期為腎小球、腎小管間質(zhì)的纖維化，腎小球硬化，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎功能衰竭。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為，其發(fā)生可能與腎組織糖代謝紊亂、血液動(dòng)力學(xué)異常、血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子與化學(xué)趨化因子以及遺傳等多種因素有關(guān)， 但尚未找到糖尿病腎病確切的發(fā)病機(jī)制。隨著人口老化、各國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，糖尿病(DM)的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)迅速增長(zhǎng)，而糖尿病腎病的發(fā)生率也已高達(dá)47%。糖尿病腎病治療藥物的研發(fā)已經(jīng)引起醫(yī)藥領(lǐng)域的重視，但是目前尚缺乏針對(duì)糖尿病腎病的、療效理想的藥物。四氫嘧啶，化學(xué)名為1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸或2-Methyl-l，4，5，6_ tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l, 4, 5,
6-tetra-hydropyrimi-
dine-4-carboxylic acid5 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid,
CAS號(hào)為96702-03-3，是1985年從海洋生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，具有保濕作用，近年來(lái)，已被用于化妝品。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供四氫嘧啶及其衍生物的一種新的用途， 具體的說(shuō)是四氫嘧啶及其衍生物在制備糖尿病腎病治療藥物中的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
四氫嘧啶及其衍生物在制備糖尿病腎病治療藥物中的應(yīng)用。所述四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸。所述藥物的制劑為口服制劑。所述四氫嘧啶及其衍生物的有效治療劑量為為(0. 01 100)mg/kg。本發(fā)明的技術(shù)方案中所述的四氫嘧啶，化學(xué)名為2-Methyl-l，4，5，6-tetra hydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l, 4, 5, 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid。1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸俗稱羥基四氫嘧啶，CAS號(hào)為96702-03-3，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。其藥物劑型可有多種。由于四氫嘧啶理想的理化性質(zhì)，其制劑范圍極廣，可被制成口服制劑如片劑、膠囊等；外用制劑如乳膏、軟膏等；注射制劑如注射液、凍干粉等。這在本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，而各種制劑的制備技術(shù)也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，四氫嘧啶及其衍生物，如羥基四氫嘧啶，對(duì)糖尿病腎病具有出乎意料的治療作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 四氫嘧啶和1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的急性毒性實(shí)驗(yàn)
SPF級(jí)KM小鼠40只，雌雄各半，體重18g-22g，給藥前禁食8小時(shí)，稱重，單次經(jīng)口灌胃給藥，給藥劑量為120mg/kg，給藥后連續(xù)觀察14天。觀察項(xiàng)目包括毒性反應(yīng)、體重和組織病理學(xué)。結(jié)果表明，小鼠單次灌胃給藥10g/kg后，未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)，給藥前后及實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)體重?zé)o明顯差異，組織病理學(xué)觀察，未發(fā)現(xiàn)顯著異常。說(shuō)明四氫嘧啶和1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸單次大劑量給藥(150g/kg)無(wú)顯著的毒性反應(yīng)。實(shí)施例2 四氫嘧啶和1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)
食蟹猴觀只，雌雄各半，2 kg -4kg,隨機(jī)分為5組，分別飼喂動(dòng)物飲用水(對(duì)照組)；高中低三個(gè)劑量的四氫嘧啶和高中低三個(gè)劑量的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸，其中高劑量組均為80mg/kg，中劑量組為40mg/kg，低劑量組為10mg/kg。每日給藥1 次，連續(xù)給藥30天，觀察給藥前及給藥后進(jìn)行大體觀察，記錄猴的一般癥狀、記錄給藥前及給藥后猴的體重，并定期進(jìn)行血液學(xué)、尿液學(xué)和血生化檢查，記錄給藥前及給藥后猴的心電圖。結(jié)果顯示，各劑量組動(dòng)物體重與對(duì)照組無(wú)顯著差異，大體觀察未發(fā)現(xiàn)異常。實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的血液學(xué)、尿液學(xué)和血生化數(shù)據(jù)與對(duì)照組無(wú)顯著差異。說(shuō)明四氫嘧啶和1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸長(zhǎng)期給藥的安全性良好，耐受性符合要求。實(shí)施例3 四氫嘧啶和1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸對(duì)糖尿病腎病的治療作用研究
SD大鼠，雌雄不拘，200 g_220g，腹腔內(nèi)一次性注射鏈脲佐菌素56mg/kg，三日后測(cè)定大鼠血糖，糖尿病造模成功后，第四周測(cè)M小時(shí)尿蛋白定量，如M小時(shí)尿蛋白大于30mg 即認(rèn)為糖尿病腎病造模成功。取造模成功大鼠30只，隨機(jī)分為4組，第1組灌胃給予四氫嘧啶80mg/kg，簡(jiǎn)寫(xiě)為E組；第2組灌胃給予1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸10mg/kg，簡(jiǎn)寫(xiě)為EO組；第3組灌胃給予組阿托伐他汀5mg/kg，簡(jiǎn)寫(xiě)為A組；第4組灌胃給予生理鹽水，簡(jiǎn)寫(xiě)為S組。各組動(dòng)物每日給藥1次，連續(xù)給藥21天。給藥結(jié)束后第2天，將大鼠置于代謝籠內(nèi)收集大鼠M小時(shí)尿蛋白定量。各組動(dòng)物尿蛋白定量數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
權(quán)利要求
1.四氫嘧啶及其衍生物在制備糖尿病腎病治療藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物的制劑為口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶及其衍生物的有效治療劑量為為(0.01 100)mg/kg。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了四氫嘧啶及其衍生物的一種新用途，即四氫嘧啶及其衍生物在制備糖尿病腎病治療藥物中的應(yīng)用，其中四氫嘧啶衍生物包括1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。其口服給藥效果較好，劑量為0.01～100mg/kg范圍內(nèi)，均具有良好的安全性和有效性，1～50mg/kg的給藥劑量即可發(fā)揮良好的預(yù)防作用。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102309489SQ201110240738
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子, 高繼友 申請(qǐng)人:濟(jì)南環(huán)肽醫(yī)藥科技有限公司