專利名稱：一種雙唑泰陰道泡騰片的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，主要涉及一種雙唑泰陰道泡騰片，由片芯、隔離層和薄膜衣層組成，這種泡騰片采用了雙層包衣技術，提高了藥物的穩(wěn)定性，保證了療效。
背景技術：
雙唑泰陰道泡騰片為復方制劑，其主要有效成分為甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定， 含甲硝唑200mg，克霉唑160mg，醋酸氯己定8mg。雙唑泰陰道泡騰片中甲硝唑有抑殺厭氧菌、滴蟲、阿米巴的作用，克霉唑有抑殺真菌的作用，醋酸氯己定有抑殺需氧菌的作用。臨床上用于細菌性陰道炎、霉菌性陰道炎、原蟲性陰道炎及細菌霉菌原蟲混合感染性陰道炎的治療。關于雙唑泰陰道泡騰片制劑研究的文獻和專利已有報道，集中在制備專利及質量控制方面。具體如下申請?zhí)枮?008100494 . 9的發(fā)明設計了雙唑泰泡騰片的制備及質量控制方法，在組方中采用了乳酸、乳酸鈣和生物聚合物聚乙二醇包裹酸性組分制備了雙唑泰泡騰片，并制定了質量標準。專利200710014870. 4闡述了一種雙唑泰泡騰片及制備工藝，采用了一定量的富馬酸、酒石酸、碳酸氫鈉等輔料酸堿分開制粒的方法。制備成穩(wěn)定的雙唑泰陰道泡騰片。申請?zhí)枮?4113652. 3的專利涉及了一種泡騰片，采用枸櫞酸、硼酸、淀粉、吐溫等輔料分開制粒來壓片的方法制備。這些方法均是成功的制備了泡騰片，但是泡騰片特別是陰道泡騰片在儲存過程中會吸收空氣中的水分，降低發(fā)泡量，從而影響到藥品質量和臨床藥效。本發(fā)明制備的雙唑泰陰道泡騰片由片芯、隔離層和薄膜衣層組成，采用了乙基纖維素包隔離層，再對其進行薄膜包衣，阻止了空氣中的水分進入和泡騰酸堿成分發(fā)生作用，又不影響其發(fā)泡量，提高了儲存和使用時的穩(wěn)定性，保證了藥效。

發(fā)明內容
泡騰片是一種藥物劑型，是指含碳酸氫鈉，遇水可產生氣體而呈泡騰狀的片劑。泡騰片中的有機酸組分中加入酸性成分如蘋果酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、丁二酸等單一成分或混合物有機酸和藥學中稀釋劑、助流劑通過一定的方法制備成顆粒，在另一部分的堿成分如碳酸氫鈉、碳酸鈉等碳酸鹽的單一成分或混合物，必要時加入適當的藥物成分、稀釋劑、助流劑、潤滑劑或其他成分等，將兩種顆?；旌?，壓制成泡騰片，放置水中能夠形成泡騰的液體或混懸液。陰道泡騰片是泡騰片的一種，使用時置于患病部位，水分能進入其中產生氣泡，釋放藥物，產生的氣泡會攜帶藥物，最大面積的接觸患病部位而達到最佳的治療效果，因此， 發(fā)泡量的大小直接影響藥效的發(fā)揮。泡騰片由于含有酸和堿，對其直接包衣難度較大，包衣過程中包衣液或空氣中的水分進入會使包衣膜撐開，脹破失去保護作用。本發(fā)明的雙唑泰陰道泡騰片由片芯，隔離層和薄膜衣層組成，對雙唑泰陰道泡騰片片芯包乙基纖維素隔離層，控制隔離層的用量，使包薄膜衣層變得容易，起到了保護作用。通常泡騰片的包裝是包裝在封閉嚴密的鋁管或硬質塑料中，再采用特制的蓋子密
3封，從而保證其質量；陰道泡騰片由于其使用的特殊性，以鋁塑包裝或雙鋁包裝為宜，其密封性相對較差，對片劑要求相對要高，才能保證質量穩(wěn)定。盡管通過包衣技術能夠提高片劑的防潮能力，但是由于泡騰片遇水不穩(wěn)定，常規(guī)的水性的包衣技術和方法很難直接進行包衣，本發(fā)明采用的包衣方法對陰道泡騰片包衣，減少了水分的進入，提高了穩(wěn)定性，從而保證了藥效的發(fā)揮。本發(fā)明中雙唑泰陰道泡騰片片芯的制備采用本領域熟知的濕法制粒方法，具體如下將醋酸氯己定、枸櫞酸、糊精、淀粉和微晶纖維素分別粉碎過篩80目，并按處方量混勻，加適量粘合劑制軟材，18目制粒，60°C烘干，16目篩網整粒，作為酸組分顆粒備用。將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉分別粉碎過篩，糊精和微晶纖維素并按處方量混勻， 加適量粘合劑制軟材，18目制粒，40°C烘干，16目篩網整粒，作為堿組分顆粒備用。將上述的酸組分顆粒、堿組和硬酯酸鎂分顆?；旌希瑝浩?，制成雙唑泰陰道泡騰片
I I -H--片心。壓制的雙唑泰陰道泡騰片片芯時均選用的各種輔料均為藥學中所為人熟知的輔料，其功能和用量也在各種公開資料中均有具體描述。本發(fā)明區(qū)別其他雙唑泰陰道泡騰片的特點就是采用了疏水性聚合物乙基纖維素對雙唑泰陰道泡騰片包隔離衣，然后再對其包薄膜衣，具體來說本發(fā)明的雙唑泰陰道泡騰片的包衣膜組成分為二層，內層為隔離層，外層為薄膜衣層。乙基纖維素是纖維素的乙基醚，是通過乙縮醛連接的以β-脫水葡萄糖為單元的長鏈聚合物，在藥學中經常用于包衣劑來調節(jié)藥物的釋放。在本發(fā)明中，應用乙基纖維素作為隔離層，隔離所包第二層薄膜包衣的水分和泡騰片成分接觸，在包有一定量的乙基纖維素作為隔離層后，即不影響到雙唑泰陰道泡騰片的發(fā)泡量，又能利于第二層薄膜包衣過程， 使雙唑泰陰道泡騰片利于隔絕水分，第二層薄膜衣的包衣采用乙醇作為溶劑包衣的效果會更好。由于泡騰片中含有酸、堿組分，因此對水分非常敏感，在包衣過程中尤其要注意， 單純采用包薄膜衣的方法，會造成雙唑泰陰道泡騰片吸收包衣液中的水分提前發(fā)泡，即使采用無水溶劑的配方包薄膜衣，所包薄膜衣防潮性能不好，穩(wěn)定性差。在本發(fā)明中，隔離層選用無水乙醇為溶劑，乙基纖維素為高分子材料。因其不溶于水，在藥學中常用來作為，緩釋膜包衣材料。在本發(fā)明中，將其作為隔離層，發(fā)現對水分起到了良好的隔絕作用，同時又在一定量的范圍不影響雙唑泰陰道泡騰片的發(fā)泡量，由于同時這樣有利于第二層薄膜衣的包衣，包衣后的衣膜光滑，表面平整。本發(fā)明中隔離層包衣液的配制取一定量的乙基纖維素，以適量無水乙醇配制成 2% 5% (重量體積比，w/v)的溶液，加入適量增塑劑后攪拌均勻后進行包衣，稱取包衣的雙唑泰陰道泡騰片片芯，進行包衣，過程結束后稱取包衣后的片子，隔離層重量增加量控制在0.2% 1%，優(yōu)選的控制在0.3 0.5%。隔離層的包衣增重量若大于2%，隔離層衣膜太厚，水分難以進入，這樣雙唑泰陰道泡騰片的發(fā)泡量會明顯降低。隔離層中的增塑劑選用聚乙二醇，在本發(fā)明中選用了分子量合適的聚乙二醇，聚乙二醇分子量大，溶解性差，分子量較小成膜性差，本發(fā)明采用聚乙二醇800和聚乙二醇2000，其用量為乙基纖維素的5 15% (重量比)，優(yōu)選的量為乙基纖維素的8 12% (重量比)。薄膜衣層的高分子材料可采用低粘度的羥丙甲纖維素，粘度為5 20CP(CP為粘度單位)，優(yōu)選的為5CP，采用PEG6000為增塑劑加入適量80 %無水乙醇，配制成5 %的溶液，進行包衣，稱取包衣后的雙唑泰陰道泡騰片，進行包衣，過程結束后稱取包衣后的片子， 隔離層重量增加量(相對于包過隔離層的片芯)控制在2% 5%，優(yōu)選的控制在2. 5 3. 5%。薄膜衣層的也可采用商品化的薄膜包衣預混粉，如歐巴代，采用一定量的乙醇溶液溶解或者混懸，濃度控制在3 10%，采用合適的設備進行包衣，過程結束后稱取包衣后的片子，薄膜衣層重量增加量控制在2% 5 %，優(yōu)選的控制在2. 5 3. 5%。在本發(fā)明中，隔離層和薄膜衣層包衣過程中，片子溫度控制在40 45°C為最適宜，低于40°C也可進行包衣，進風的溫度根據所包衣片芯的量和風量而定，一般設置在 70 80°C為宜。
具體實施例方式應充分說明的是，以下實施例僅用于進一步說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的權利范圍。將醋酸氯己定、枸櫞酸、糊精、淀粉和微晶纖維素分別粉碎過篩80目，并按處方量混勻，加適量粘合劑制軟材，18目制粒，60°C烘干，16目篩網整粒，作為酸組分顆粒備用。將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉分別粉碎過篩，糊精和微晶纖維素并按處方量混勻， 加適量粘合劑制軟材，18目制粒，40°C烘干，16目篩網整粒，作為堿組分顆粒備用。將上述的酸組分顆粒、堿組和硬酯酸鎂分顆?；旌?，壓制雙唑泰陰道泡騰片片芯。將上述的雙唑泰陰道泡騰片片芯，進行包衣，具體如下實施例1將雙唑泰陰道泡騰片片芯，放置到包衣鍋中，采用含2. 5%乙基纖維素和0. 25% 聚乙二醇800無水乙醇溶液包衣，包隔離層，增重0. 22 %，再以含2. 5 %羥丙甲纖維素(5CP) 和0. 25%三乙酸甘油酯的85%乙醇溶液。增重2. 8%。實施例2將雙唑泰陰道泡騰片片芯放置到包衣鍋中，采用含3. 5%乙基纖維素和0. 2%聚乙二醇2000的無水乙醇溶液包衣，包隔離層，增重0. 38%，再以含5.0%羥丙甲纖維素 (5CP)和0. 25%的枸櫞酸三乙酯的75%乙醇溶液。增重4. 0%。實施例3將雙唑泰陰道泡騰片片芯放置到包衣鍋中，采用2. 5%乙基纖維素和0. 3%聚乙二醇2000的無水乙醇溶液包衣，包隔離層，增重0. 60%，再以含2. 5%歐巴代乙醇溶液。增重 2. 5%。實施例4將雙唑泰陰道泡騰片片芯放置到包衣鍋中，采用含4%乙基纖維素和0.4%聚乙二醇800的無水乙醇溶液包衣，包隔離層，增重1. 0 %，再以含2. 5 %歐巴代水分散體增重 3. 0%。
試驗例1鑒于雙唑泰陰道泡騰片的水分變化量難以測定，因為水分進入會產生水分和二氧化碳，二氧化碳會逸失，很難估計雙唑泰陰道泡騰片的水分吸收量，因此我們間接的以發(fā)泡量來進行對比。將片芯及各實施例的片子分別置兩種環(huán)境下，25°C相對濕度為75%的環(huán)境下敞口放置1天，鋁塑包裝在25°C，RH60%環(huán)境下，放置6個月，分別取10片，觀察外觀，測
定發(fā)泡量。表1發(fā)泡量對比試驗
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權利要求
1.一種治療陰道炎和陰道感染的雙唑泰陰道泡騰片，由片芯、隔離層和薄膜衣層組成。
2.權利要求1所述的雙唑泰陰道泡騰片，隔離層是由乙基纖維素和聚乙二醇組成。
3.權利要求2所述的乙基纖維素，以無水乙醇溶解，乙基纖維素的濃度在2% 5%之間(重量體積比)。
4.權利要求2所述的乙基纖維素和聚乙二醇組成的隔離層，相對片芯的增重為 0.2% 1%，優(yōu)選的增重比在0.3 0.5%。
5.權利要求4所述的聚乙二醇為聚乙二醇800和聚乙二醇2000，其用量為乙基纖維素的5 15% (重量比)，優(yōu)選的用量為乙基纖維素的8 12% (重量比)。
6.權利要求1所述的薄膜衣層，薄膜衣層增重(相比與包完隔離層的片芯)的范圍在 2% 5%，優(yōu)選的增重控制在2. 5 3. 5%。
7.權利要求1所述的雙唑泰陰道泡騰片，其有效成分含甲硝唑為200mg，克霉唑為 160mg，醋酸氯己定為8mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙唑泰陰道泡騰片，由片芯、隔離層和薄膜衣層組成，先制備雙唑泰陰道泡騰片的片芯，然后再以乙基纖維素和聚乙二醇包隔離層，再對其包薄膜衣。這種陰道泡騰片外觀、發(fā)泡量等指標在儲存過程中穩(wěn)定，對儲存條件要求低，保證了藥物的使用和療效。
文檔編號A61P15/02GK102379870SQ20111024171
公開日2012年3月21日 申請日期2011年8月23日 優(yōu)先權日2011年8月23日
發(fā)明者葉靖, 時文祥, 相文杰, 謝曉燕 申請人:南京瑞爾醫(yī)藥有限公司