專(zhuān)利名稱(chēng)：鼻內(nèi)用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于鼻內(nèi)給用化合物格拉司瓊及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
格拉司瓊(分子量312. 4)是1-甲基-N_(9-甲基_9_氮雜雙環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基)-IH-吲唑-3-羧酰胺，并具有以下結(jié)構(gòu)， 格拉司瓊是5-羥色胺類(lèi)型的5-HT3受體拮抗劑，并具有抗嘔吐作用。人們認(rèn)為格拉司瓊通過(guò)與化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和可能的上胃腸道內(nèi)的受體結(jié)合而起作用(參見(jiàn)G86-G90
頁(yè)，Therapeutic Drugs，Dollery (ed)，2nd edition，Churchill Livingstone，Edinburgh，格拉司瓊通常以鹽酸鹽的形式(MW 348.9)進(jìn)行治療學(xué)給用，但是劑量通常以堿形式表示(1毫克堿相當(dāng)于1. 12毫克的鹽酸鹽)。為了治療由細(xì)胞毒性化療或者放療引起的惡心和嘔吐，成人口服劑量通常為治療前至多一種小時(shí)給用1到2毫克，然后每日以1或2次分劑量給用2毫克。通過(guò)靜脈內(nèi)注射，在USA對(duì)成人和兒童的劑量都是10微克/千克。為了預(yù)防或者治療成人術(shù)后惡心和嘔吐，通過(guò)靜脈內(nèi)輸注給予1毫克劑量(一日最大劑量為2毫克)(MartindaleJhe Complete DrugReference,33rd Edition, Pharmaceutical Press 2002，1227—1228 頁(yè))。惡心和嘔吐都削弱口服藥物的吸收。借助于避免與口服給藥有關(guān)問(wèn)題的途徑給用格拉司瓊將是有利的。本發(fā)明試圖解決上述問(wèn)題。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥途徑對(duì)格拉司瓊是有利的，并且與經(jīng)由口服途徑給藥相比，鼻內(nèi)給藥途徑可提供顯著的益處。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥途徑在治療或者預(yù)防惡心和/或嘔吐方面可以是有利的。本發(fā)明提供用于經(jīng)鼻遞送的包括格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物。格拉司瓊可以游離堿或其藥學(xué)可接受的鹽的形式使用。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、琥
1999)
發(fā)明內(nèi)容
珀酸鹽、富馬酸鹽、和葡糖酸鹽。優(yōu)選使用鹽酸格拉司瓊。當(dāng)生產(chǎn)含有格拉司瓊的鹽的組合物時(shí)，可使用適當(dāng)?shù)柠}或可將格拉司瓊堿原位地溶于適當(dāng)?shù)乃嶂?。組合物可為適于經(jīng)鼻遞送的任何形式。適當(dāng)?shù)男问桨ㄋ芤汉头撬芤阂约胺勰?。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包括格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的水溶液，其適于經(jīng)
鼻遞送。本發(fā)明的水溶液優(yōu)選包括格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽，其濃度為0. 2到150毫克/毫升(以游離堿表示)(例如1到150毫克/毫升)，更優(yōu)選0. 5到125毫克/毫升(例如2到125毫克/毫升)，最優(yōu)選1到100毫克/毫升(例如5到100毫克/毫升)。因此， 當(dāng)格拉司瓊以鹽酸鹽形式使用時(shí)，鹽酸格拉司瓊的濃度優(yōu)選為0. 22到168毫克/毫升(例如1. 1到168毫克/毫升)，更優(yōu)選0. 56到140毫克/毫升(例如2到140毫克/毫升)， 最優(yōu)選1. 12到112毫克/毫升(例如6到112毫克/毫升)。本發(fā)明水溶液的粘性優(yōu)選小于250厘泊(cp)，更優(yōu)選小于200cp，最優(yōu)選小于 150cpo本發(fā)明的水溶液優(yōu)選為等滲的或者接近等滲的。溶液的重量克分子滲透濃度優(yōu)選 0. 15到0. 45滲透壓克分子/千克，更優(yōu)選0. 20到0. 40滲透壓克分子/千克，最優(yōu)選0. 25 到0. 35滲透壓克分子/千克，例如約0. 29滲透壓克分子/千克。水溶液的重量克分子滲透濃度可通過(guò)加入本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)闹亓靠朔肿訚B透濃度調(diào)節(jié)劑被調(diào)節(jié)到期望值?？捎脕?lái)調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑包括但不限于多元醇類(lèi)如甘露醇或者山梨醇，糖類(lèi)如葡萄糖，或鹽類(lèi)如氯化鈉。用于調(diào)節(jié)水溶液重量克分子滲透濃度的優(yōu)選試劑是氯化鈉和甘露醇。這些試劑可單獨(dú)或組合使用。本發(fā)明的水溶液優(yōu)選的pH為3到8，更優(yōu)選3. 5到7. 5，最優(yōu)選4. 0到7. 0。溶液的PH可使用任何適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或無(wú)機(jī)酸、或者有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)到期望值。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、谷氨酸、和甲磺酸。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸和硫酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿包括但不限于葡甲胺、賴(lài)氨酸和氨丁三醇(TRIQ。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)堿包括但不限于氫氧化鈉和氫氧化鉀。或者，或另外地，可在組合物中引入緩沖系統(tǒng)以調(diào)節(jié)并維持 pH。適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)的例子包括但不限于磷酸二氫鈉/磷酸氫鉀、檸檬酸鈉/檸檬酸、和檸檬酸/磷酸鈉。本發(fā)明的水溶液可另外包括脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或衍生物、或者脫乙酰殼多糖的衍生物的鹽。脫乙酰殼多糖是包括氨基葡糖和N-乙?；被咸堑年?yáng)離子型生物聚合物，其具有生物附著性并且已經(jīng)表明改善某些藥物化合物穿過(guò)粘膜表面如鼻腔的系統(tǒng)生物利用度(參見(jiàn) Illum，Drug Discovery Today，7，1184-1189，2002)。本文的術(shù)語(yǔ)“脫乙酰殼多糖”包括殼多糖或聚N-乙?；?D-氨基葡糖的所有衍生物，包括所有的聚葡糖胺以及不同分子量的葡糖胺物質(zhì)的低聚物，其中已經(jīng)通過(guò)水解(脫乙?；?除去更大比例的N-乙?；鶊F(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)已由脫乙?；サ腘-乙?；谋壤硎镜拿撘阴；潭葍?yōu)選為40-97 %，更優(yōu)選60-96 %，最優(yōu)選70-95 %。本發(fā)明使用的脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖衍生物或者鹽優(yōu)選的分子量為10，000到 1，000，OOODa,更優(yōu)選 15，000 到 750，OOODa,最優(yōu)選 20，000 到 500，OOODa0脫乙酰殼多糖的鹽適用于本發(fā)明。與各種有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽是適合的。這些適當(dāng)?shù)柠}包括但是不限于硝酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和乙酸鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和谷氨酸鹽。脫乙酰殼多糖衍生物及它們的鹽也適用于本發(fā)明。適當(dāng)?shù)拿撘阴ざ嗵茄苌锇ǖ幌抻谕ㄟ^(guò)用羥基結(jié)合脫乙酰殼多糖的?；?或烷基而并非氨基而形成的酯、醚或其他衍生物，例子包括脫乙酰殼多糖的0-烷基醚和脫乙酰殼多糖的0-?；?。改性脫乙酰殼多糖如與聚乙二醇共軛的脫乙酰殼多糖，可用于本發(fā)明。脫乙酰殼多糖和聚乙二醇的共軛物在W099/01498中描述。適合于本發(fā)明的脫乙酰殼多糖可從各種來(lái)源獲得，包括I^rimex，Haugesund, Norway ；NovaMatrix, Drammen, Norway ；Seigagaku Americalnc. , MD, USA ；Meron (India) Pvt,Ltd. , India ；Vanson Ltd，VA，USA ；和 AMS Biotechnology Ltd.，UK。適當(dāng)?shù)难苌锇ㄔ?Roberts，ChitinChemistry，MacMillan Press Ltd.，London(1992)中公開(kāi)的那些。特別優(yōu)選的脫乙酰殼多糖化合物可包括谷氨酸脫乙酰殼多糖(ftOtasan UPG213， 購(gòu)自 NovaMatrix, Drammen, Norway)。水溶液中脫乙酰殼多糖的濃度優(yōu)選0. 5到50毫克/毫升，更優(yōu)選0. 75到35毫克
/毫升，最優(yōu)選1到20毫克/毫升。本發(fā)明優(yōu)選的含脫乙酰殼多糖的水溶液包括約1到112毫克/毫升(例如6到60 毫克/毫升)的鹽酸格拉司瓊和2到10毫克/毫升的谷氨酸脫乙酰殼多糖。含脫乙酰殼多糖的水溶液優(yōu)選具有處在上述范圍內(nèi)的重量克分子滲透濃度。上述用于調(diào)節(jié)水溶液的重量克分子滲透濃度的試劑可用于調(diào)節(jié)含脫乙酰殼多糖的溶液的重量克分子滲透濃度。含脫乙酰殼多糖、其鹽或者衍生物、或脫乙酰殼多糖衍生物的鹽的水溶液的pH優(yōu)選為3到6，更優(yōu)選3. 5到5. 8，最優(yōu)選4. 0到5. 6。含脫乙酰殼多糖的溶液的pH可根據(jù)前述進(jìn)行調(diào)節(jié)，盡管優(yōu)選不使用檸檬酸鹽，因?yàn)闄幟仕猁}的使用可導(dǎo)致在脫乙酰殼多糖的存在下形成沉淀物。令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用脫乙酰殼多糖、其鹽或者衍生物、或脫乙酰殼多糖衍生物的鹽，增加格拉司瓊的鼻內(nèi)吸收速率。術(shù)語(yǔ)“增加的吸收速率”是指給藥后達(dá)到最大血漿濃度(Tmax)的時(shí)間比不含脫乙酰殼多糖的組合物所需的時(shí)間短。較短的Tmax相當(dāng)于起效更快速。用于制備本發(fā)明溶液的水可經(jīng)過(guò)沸騰并冷卻和/或用氣體如氦吹掃，以使溶解氧的含量最小化并由此使藥物的穩(wěn)定性最大化。本發(fā)明的組合物中可使用凈化水如注射用水。本發(fā)明的組合物可為非水溶液或粉末組合物形式?？捎糜谥苽浔景l(fā)明的非水溶液的溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、苯甲酸芐酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如 Cremophor (BASF，Germany)。本發(fā)明的非水溶液中格拉司瓊或其鹽的濃度通常如上面對(duì)水溶液所述的濃度。本發(fā)明非水溶液的粘性通常如上面對(duì)水溶液所述的粘性。本發(fā)明的溶液也可含有增稠劑、粘合劑或者膠凝劑，諸如但不限于纖維素(如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和微晶纖維素)、卡波姆、聚環(huán)氧乙烷、泊洛沙姆或者聚乙二醇。本發(fā)明的溶液也可含有本領(lǐng)域公知的其他藥學(xué)可接受的成分。上述成分包括但不限于抗氧化劑(例如焦亞硫酸鈉)、螯合劑(如依地酸、或其鹽)、防腐劑(如山梨酸鉀、對(duì)羥苯甲酸、苯乙醇或苯扎氯銨)、調(diào)味劑和甜味劑。本發(fā)明的溶液優(yōu)選含有防腐劑和/或是無(wú)菌的。如果組合物不使用防腐劑，則可使用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒ǔノ⑸铮缤ㄟ^(guò)對(duì)組合物進(jìn)行無(wú)菌消毒或最終滅菌。本發(fā)明的組合物優(yōu)選是非致熱的(non-pyrogenic)。配制用于以粉末形式給藥的藥物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如，本發(fā)明的粉末制劑可為藥物粉末與其他成分的摻混物的形式，或者是粒子或微球體形式。本發(fā)明的粉末摻混物可通過(guò)將格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽與本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)惰性成分混合制備。所述惰性成分包括但不限于稀釋劑如磷酸鈣、乳糖、糖如蔗糖和葡萄糖、 多元醇如甘露醇和山梨醇、和微晶纖維素，助流劑如膠態(tài)二氧化硅，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和氫化植物油，以及表面活性劑如聚山梨酸酯；和聚乙二醇。粉末摻混物可任選含有脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或者衍生物、或者脫乙酰殼多糖衍生物的鹽。為了小規(guī)模地制備均一的粉末摻混物，乳缽和研缽和/或篩子可為適當(dāng)?shù)?，而較大規(guī)模的生產(chǎn)需要機(jī)械混合器。有各種類(lèi)型的可用混合器并且這些在例如Chapter 37， Remington :The Science and Practice of Pharmacy,20thEdition, Lipincott, Williams and Wilkins，Baltimore，2000的文獻(xiàn)中被廣泛描述。用于制備本發(fā)明的制劑的替代性方法包括噴霧干燥、造粒和超臨界流體加工。如果本發(fā)明的粉末組合物包括粒子，則這些粒子可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)如濕法造粒、干法造粒(騰涌)、擠出/成小球、流化床造粒和噴霧冷凝制備。有關(guān)造粒法更詳細(xì)的描述在例如Chapter 6，Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms， J. T. Carstensen，Technomic，Lancaster，PA, 1993 的文獻(xiàn)中有述。除了格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽之外，可在粒子中結(jié)合其他成分。所述的其他成分包括但不限于淀粉，稀釋劑如磷酸鈣、乳糖、葡萄糖、甘露醇，以及纖維素如微晶纖維素，粘合劑如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纖維素、聚乙二醇、明膠和阿拉伯膠，崩解劑如淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素和交聚維酮，助流劑如膠態(tài)二氧化硅，和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和氫化植物油。粒子可任選含有脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或者衍生物、或者脫乙酰殼多糖衍生物的鹽。用于制備微球體的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，包括但不限于噴霧干燥、 界面聚合、凝聚(coarcervation)/相分離和溶劑蒸發(fā)。用于生產(chǎn)微球體的方法在例如 Physicochemical Principles of Pharmacy,3rd Edition,357-360 頁(yè)，A T Florence and D Attwood, Macmillan, London, 1998 禾口 Physical Pharmacy, 4th Edition, 516—519 頁(yè)，A Martin, Wilkins and Wilkins,Baltimore, 1993 中描述?；蛘撸⑶蝮w可使用在W098/30207 及其所引文獻(xiàn)中所述的方法制備。除了格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽之外，本發(fā)明使用的微球體還可包括本領(lǐng)域已知的適于加入到微球體中的各種成分，如但不限于淀粉，右旋糖苷，明膠，白蛋白，膠原蛋白，透明質(zhì)酸，脫乙酰殼多糖，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，甲基丙烯酸酯共聚物如 Eudragit 聚合物(Degussa，Germany)，纖維素如甲基纖維素，聚酯，如聚(丙交酯-共聚-乙交酯)。本發(fā)明粉末制劑的格拉司瓊含量(以游離堿計(jì)算)優(yōu)選為制劑的2到90重量％， 更優(yōu)選5到70重量％，最優(yōu)選10到50重量％。如果本發(fā)明的粉末制劑包括脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或者衍生物、或者脫乙酰殼多糖衍生物的鹽，則它們的脫乙酰殼多糖含量(以游離堿計(jì)算)優(yōu)選為制劑的2 到95重量％，更優(yōu)選5到90重量％，最優(yōu)選10到80重量％。本發(fā)明粉末制劑的粒徑優(yōu)選為10到900 μ m,更優(yōu)選10到600 μ m,最優(yōu)選10到 300 μ m0更具體地說(shuō)，以體積平均直徑(D5CI%)表示的并通過(guò)諸如光學(xué)顯微術(shù)結(jié)合圖像分析技術(shù)測(cè)量的平均粒度處在這些范圍內(nèi)。D5(1%優(yōu)選為25到700 μ m,更優(yōu)選25到450 μ m,最優(yōu)選25到200 μ m。另外，不超過(guò)10體積％的粒子的直徑(D1C1%)小于10 μ m,至少90體積％ 的粒子的直徑(D9CI%)不超過(guò)上述粒徑范圍的上限。希望本發(fā)明的制劑基本上不含有粒徑低于10 μ m的粒子，從而使遞送進(jìn)入肺的可能性最小化。本發(fā)明的組合物可以包括除了格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽之外的另外的藥物。 可使用任一種適當(dāng)?shù)暮拖嗳莸牧硗獾乃幬?。?yōu)選的另外的藥物包括止吐藥皮質(zhì)留類(lèi)，如地塞米松或其藥用的鹽或酯。本發(fā)明的組合物可以任何適當(dāng)?shù)男问浇o用到鼻腔。例如，本發(fā)明的溶液可以滴劑或噴霧劑的形式給用到鼻腔，并且本發(fā)明的粉末可以氣霧化形式給用。本發(fā)明溶液的優(yōu)選給用方法是使用噴霧裝置。噴霧裝置可以是單一(“單位”)劑量或者多劑量體系，例如包括瓶、泵和致動(dòng)器，并且可得自各種商業(yè)來(lái)源，包括 Pfeiffer(Germany)、Valois(France)、Calmar(Germany)、Ursatech(Germany)、Bespak(UK) 和Becton-Dickinson(USA)。諸如在US5，655，517中所述的靜電噴涂裝置也適用于本發(fā)明溶液的鼻內(nèi)給用。對(duì)于噴霧裝置，單次噴霧動(dòng)作所分配的液體的體積通常為0. 01到0. 14毫升，例如0. 05到0. 14毫升，諸如0. 1毫升。實(shí)踐中提出對(duì)每個(gè)鼻孔共給藥最多約0. 2毫升(即 2X0.1毫升噴霧)以提供治療劑量的藥物，盡管最可接受的劑量給藥方案將是對(duì)一個(gè)或兩個(gè)鼻孔噴霧?；诮o用2毫克(以游離堿表示的)劑量的格拉司瓊，以總的一次噴霧或兩次0. 1毫升噴霧給用，藥物濃度優(yōu)選為約11到22毫克/毫升的鹽酸格拉司瓊。顯然，如果藥物濃度增加，則可以給用較小的噴霧量(或者更大的藥物劑量)，即，可以單一的0. 05毫升噴霧或45毫克/毫升的格拉司瓊鹽酸溶液給用2毫克劑量。本發(fā)明的粉末制劑優(yōu)選以氣霧化形式給用給患者，從而使用來(lái)自患者吸入(以鼻吸氣)的能量使粉末氣霧化進(jìn)入鼻腔內(nèi)，或者裝置自身提供氣霧化能量諸如通過(guò)壓縮空氣。前者裝置的例子由Pfeiffer生產(chǎn)，后者的例子為由Valois生產(chǎn)的“Monopowder”。本發(fā)明還提供裝載了上述組合物的經(jīng)鼻給藥裝置或者供經(jīng)鼻給藥裝置用的劑量筒(dose cartridge)0本發(fā)明還提供制備本發(fā)明組合物的方法，制備本發(fā)明的溶液的方法包括在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢谢旌细鹘M分。粉末組合物可使用本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明的組合物具有止吐性質(zhì)并可用于治療和/或預(yù)防惡心和/或嘔吐，特別是在癌癥化療、放療和術(shù)后中惡心和/或嘔吐增加時(shí)。因此，本發(fā)明提供對(duì)需要的患者給用格拉司瓊的方法，例如，用于預(yù)防或者治療上述各種病況，該方法包括對(duì)患者鼻內(nèi)給用上述的組合物。本發(fā)明還提供格拉司瓊或其鹽在制備用于對(duì)需要的患者經(jīng)鼻給用的藥物中的應(yīng)用。所述藥物具有止吐性質(zhì)并且可用于治療和/或預(yù)防惡心和/或嘔吐。


圖1表示對(duì)羊靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)給用格拉司瓊制劑后的血漿濃度曲線(五只羊的平均值)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。實(shí)施例1含有20毫克/毫升格拉司瓊的鼻內(nèi)用溶液將4. 468克的鹽酸格拉司瓊(ZMC，Hangzhou，China)稱(chēng)重到100毫升容量瓶中，并加入90毫升注射用水(Baxter，Thetford, UK) 0攪拌容量瓶?jī)?nèi)容物直到藥物溶解，然后加水定容，制備含有40毫克/毫升格拉司瓊(堿)的儲(chǔ)備溶液。將40毫克氫氧化鈉(Fisher. Loughborough, UK)稱(chēng)重到100毫升容量瓶中并加入 90毫升注射用水。攪拌容量瓶?jī)?nèi)容物直到氫氧化鈉溶解，然后加水定容，生產(chǎn)0. OlM的氫氧化鈉溶液。將300 毫克的 50%苯扎氯銨溶液(Albright&Wilson，Whitehaven, UK)稱(chēng)重到 10 毫升容量瓶中并加入8毫升注射用水。攪拌容量瓶的內(nèi)容物以分散苯扎氯銨，然后加水定容，生產(chǎn)含有15毫克/毫升苯扎氯銨的儲(chǔ)備溶液。使用移液管，將12. 5毫升的40毫克/毫升格拉司瓊儲(chǔ)備溶液分配到25毫升容量瓶中，向容量瓶中加入8毫升注射用水和0. 25毫升的15毫克/毫升苯扎氯銨溶液。向容量瓶中加入170毫克氯化鈉(Sigma，Poole，UK)并攪拌直到溶解。溶液的pH通過(guò)加入0. OlM 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到5. 0，加水定容。最終pH為5. 25，重量克分子滲透濃度為0. 304滲透壓克分子/千克。通過(guò)HPLC分析溶液的格拉司瓊含量。測(cè)量的含量為20. 2毫克/毫升。實(shí)施例2含有20毫克/毫升格拉司瓊和5毫克/毫升谷氨酸脫乙酰殼多糖的鼻內(nèi)用溶液將250 毫克谷氨酸脫乙酰殼多糖(Protasan UPG213, NovaMatrix, Drammen, Norway)稱(chēng)重到50毫升容量瓶中，向容量瓶中加入25毫升的40毫克/毫升格拉司瓊儲(chǔ)備溶液(在實(shí)施例1中制備)和15毫升注射用水，攪拌容量瓶?jī)?nèi)容物直到脫乙酰殼多糖溶解。 向含有脫乙酰殼多糖和格拉司瓊的容量瓶中加入0. 5毫升的15毫克/毫升苯扎氯銨儲(chǔ)備溶液(實(shí)施例1)和0. 327克的氯化鈉，并攪拌直到內(nèi)容物溶解。加水定容，測(cè)量pH、重量克分子滲透濃度和格拉司瓊含量(HPLC)。pH為4. 85，重量克分子滲透濃度為0. 303滲透壓克分子/千克，格拉司瓊含量為20. 0毫克/毫升。實(shí)施例3
在羊體內(nèi)的鼻內(nèi)格拉司瓊制劑的藥代動(dòng)力學(xué)性能在羊體內(nèi)評(píng)價(jià)了實(shí)施例1和2中所述的格拉司瓊鼻內(nèi)用溶液的藥代動(dòng)力學(xué)性能。 為了測(cè)定鼻內(nèi)劑量的絕對(duì)生物利用度，給用了靜脈內(nèi)注射格拉司瓊。注射劑產(chǎn)品含有1毫克/毫升格拉司瓊(Kytril 注射劑，Roche, WeIwyn, UK)。使用有五只雌性羊的試驗(yàn)組，各只羊稱(chēng)重為約35千克。以隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)方式給用制劑。每個(gè)鼻內(nèi)用制劑以8毫克的格拉司瓊劑量給用。該劑量通過(guò)噴霧裝置給用0. 4毫升的每個(gè)制劑被提供，劑量的量在兩個(gè)鼻孔之間被平均分配。制劑被羊良好耐受，這通過(guò)測(cè)量劑量給藥后的打響鼻和打噴嚏的頻率確定。對(duì)于靜脈內(nèi)劑量給藥，以彈丸注射形式給用2 毫升的kytril 注射劑(即2毫克的格拉司瓊)。在劑量給藥后360分鐘內(nèi)收集血樣并分離血漿。通過(guò)固相提取從血漿樣品分離格拉司瓊并通過(guò)HPLC方法(熒光檢測(cè)法)進(jìn)行定量分析。從血漿數(shù)據(jù)計(jì)算各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的概要如表1所示。血漿濃度-時(shí)間曲線如圖1所示。表1.對(duì)羊(平均值，η = 5 [SD])經(jīng)由鼻內(nèi)和IV注射劑量給藥格拉司瓊后的藥代
動(dòng)力學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種用于經(jīng)鼻遞送的組合物，包含格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽及脫乙酰殼多糖、 脫乙酰殼多糖的鹽、脫乙酰殼多糖的衍生物或脫乙酰殼多糖的衍生物的鹽。
2.一種用于經(jīng)鼻遞送格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物，包含格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽及脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽、脫乙酰殼多糖的衍生物或脫乙酰殼多糖的衍生物的鹽，其中，該組合物給藥后達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間Tmax比不含有脫乙酰殼多糖的組合物所需的時(shí)間短。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其為溶液或者粉末形式。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其為水溶液形式。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，包含選自以下的格拉司瓊的鹽鹽酸鹽、 甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽和葡糖酸鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述鹽為鹽酸鹽。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其為溶液形式并且包含0.2至150毫克/ 毫升的格拉司瓊(以游離堿表示)。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，包含1至100毫克/毫升的格拉司瓊(以游離堿表示)°
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其重量克分子滲透濃度為0.15至0. 45滲透壓克分子/千克。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其PH值為4.0至7. 0。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，包含0.5至50毫克/毫升的脫乙酰殼多糖。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其為水溶液形式并且包含1至112毫克/毫升的鹽酸格拉司瓊和2至10毫克/毫升的谷氨酸脫乙酰殼多糖。
13.如權(quán)利要求1至3和5至11中任一項(xiàng)所述的組合物，其為非水溶液形式。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，包含乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、 苯甲酸芐酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的至少一種。
15.如權(quán)利要求1至3和5至11中任一項(xiàng)所述的組合物，其為粉末形式。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述粉末含有粒子或者微球體。
17.如權(quán)利要求15或16所述的組合物，包含30至70重量％的格拉司瓊(以游離堿表示)°
18.格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽及脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽、脫乙酰殼多糖的衍生物或脫乙酰殼多糖的衍生物的鹽在制備用于對(duì)需要格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的患者經(jīng)鼻給藥的藥物中的應(yīng)用。
19.格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽及脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽、脫乙酰殼多糖的衍生物或脫乙酰殼多糖的衍生物的鹽在制備用于對(duì)需要格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的患者經(jīng)鼻給藥的藥物中的應(yīng)用，其中，給藥后達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間Tmax比不含有脫乙酰殼多糖的藥物所需的時(shí)間短。
20.如權(quán)利要求18或19所述的應(yīng)用，制備用于治療或者預(yù)防惡心和/或嘔吐的藥物。
21.經(jīng)鼻給藥裝置或供經(jīng)鼻給藥裝置用的劑量筒，包括權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了鼻內(nèi)用組合物，具體為用于鼻內(nèi)給用格拉司瓊或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物。本發(fā)明的優(yōu)選組合物為水溶液形式。本發(fā)明的組合物還包含脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖的鹽或衍生物、或脫乙酰殼多糖衍生物的鹽。該組合物可用于治療或者預(yù)防惡心和/或嘔吐。
文檔編號(hào)A61K31/435GK102389422SQ20111024272
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者喬納森·卡斯蒂勒, 彼得·詹姆斯·沃茨, 愛(ài)倫·斯米特 申請(qǐng)人:阿基米德開(kāi)發(fā)有限公司