專利名稱：作為藥物的氮雜*并吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供用于調節(jié)受體活性和用于治療、預防或緩解與受體活性有關的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
背景技術：
核受體核受體是調控蛋白的一個超級家族，其再結構上和功能上與例如留族、視黃酸類、 維生素D和競爭性激素有關并且是它們的受體(參見，例如，Evans (1988) Science 240 889-8%)。這些蛋白質結合其靶向基因的啟動子中的cis-作用元件并調節(jié)配體對該受體的反應中的基因表達。核受體可以基于其DNA結合性質進行分類(參見，例如，Evans,如上和 Glass (1994) Endocr. Rev. 15 :391-407)。例如，一類核受體包括糖皮質激素，雌激素，雄激素，孕激素和鹽皮質激素受體，它們與激素反應元件(HREs)結合為同型二聚體構成反向重復(參見，例如，Glass，如上)。第二類受體，包括那些由活化受體(PPAR))和蛻皮素激活， 與HREs結合并與普通配偶體形成異型二聚體，視黃酸X受體(即，RxRs,也稱作9-順式視黃酸受體；參見，例如，Levin 等(1992)Nature 355 :359-361 和 Heyman 等(1992)Cell 68 397-406)。RxRs在核受體中非常獨特，其中它們與DNA結合產物同型二聚體并且是許多附加受體結合DNA時需要的異型二聚配偶體(參見，例如，Mangelsdorf等(1995)Cell 83 841-850)。后者受體，稱作第II類核受體亞族，包括許多建立或參與基因表達的重要調控的受體。它們是三種R5iR基因(參見，例如，Mangelsdorf等(1992)基因Dev. 6 :3四_344)，編碼RxRa，-β和-Y，它們全部能夠與任一 II類受體異型二聚合，盡管在體內似乎配偶受體優(yōu)先區(qū)分 RxR 亞型(參見，例如，Chiba 等(1997)Mol. Cell. Biol. 17 :3013-3020)。在成年人肝臟內，RxRa是三種RxR中最豐富的(參見，例如，Mangelsdorf等(1992)Genes Dev. 6 329-344)，這表示可能在涉及調節(jié)II類核受體的肝臟功能中具有重要作用。還參見，Wan等 (2000)Mol. Cell. Biol 20 :4436_4444。孤獨核受體在調節(jié)蛋白的核受體超級家族中存在配體已知的核受體和缺少已知配體的核受體。屬于后一種的核受體稱作孤獨核受體。對孤獨受體的活化劑的尋找導致先前未知信號途徑的發(fā)現(xiàn)(參見，例如，Levin等，(1992)，如上和Heyman等，(1992)，如上)。例如，已有報導參見生理過程如膽固醇分解代謝的膽酸是法尼堿(farnesoicOX受體(如下)的配體。由于已知中間代謝的產物在細菌和酵母中發(fā)揮轉錄調節(jié)劑的作用，這種分離可能在高級生物中發(fā)揮類似功能(參見，例如，Tomkins (1975) Science 189 :760-763和0' Malley (1989)Endocrinologyl25 :1119-1120)。例如，在高級真核生物中一種生物合成途徑是甲羥戊酸途徑，它導致膽固醇、膽酸、P卜啉、多萜醇、泛醌、類胡蘿卜素、視黃酸類、維生素D、留族激素和法呢基蛋白質。法尼堿(Farnesoid)X警體法尼堿X受體(最終分離為RIP14(視黃酸類X受體-相互作用蛋白質-14)，參見， 例如，Seol等(1995)Mol. Endocrinol. 9 :72-85)是核激素受體超家族的一員并且主要表達在肝臟、腎臟和腸道內(參見，例如，Seol等，如上和R)rman等(1995)Cell 81:687-693)。 它作為與視黃酸類X受體(RxR)的異型二聚體起作用并且結合靶向基因啟動中的反應元件以調節(jié)基因轉錄。法尼堿X受體-RxR異型二聚體以最高的親和力結合反向重復-1 (IR-I) 反應元件，其中同感受體結合六聚體是由一個核苷酸分開的。法尼堿X受體是相關過程的組成部分，其中該受體在膽酸(膽固醇代謝的終產物)作用下活化(參見，例如，Makishima 等(1999)Science 284 :1362-1365, Parks 等(1999)Science 284 1365-1368，Wang 等 (1999)Mol. Cell. 3 :543-553)，起抑制膽固醇分解代謝。還參見，Urizar 等(2000) J. Biol. Chem. 275 :39313_39317。核警體和疾病核受體活性，包括法尼堿X受體和/或孤獨核受體活性，已經(jīng)涉及多種疾病和障礙，包括，但不限于，高血脂癥和高膽固醇血癥，和其并發(fā)癥，包括但不限于冠狀動脈疾病，心絞痛，頸動脈疾病，中風，腦動脈硬化癥和黃瘤，(參見，例如，國際專利申請公報 WO 00/57915)，骨質疏松癥和維生素缺乏(參見，例如，美國專利6，316，5103)，高脂蛋白血癥(參見，例如，國際專利申請公報WO 01/60818)，高甘油三酯血癥，脂肪代謝障礙，外周閉塞性疾病，局部缺血性中風，高血糖癥和糖尿病(參見，例如，國際專利申請公報WO 01/擬917)，與胰島素抗性有關的疾病包括疾病狀態(tài)、病癥或障礙的集合，這構成"綜合征X"例如葡萄糖不耐性，血漿甘油三酯的升高和高嘧啶脂蛋白膽固醇濃度的降低，高血壓，高尿酸血癥，小稠密子(denser)低密度脂蛋白顆粒，和較高循環(huán)水平的顯溶酶原激活劑抑制劑-1，動脈粥樣硬化和膽結石(參見，例如，國際專利申請公報WO 00/37077)，皮膚和粘膜的疾病(參見，例如，美國專利6，184，215和6，187，814，和國際專利申請公報 W098/3M44)，肥胖，痤瘡(參見，例如，國際專利申請公報WO 00/49992)，和癌癥，膽汁郁積，帕金森氏病和阿爾茨海默氏病(參見，例如，國際專利申請公報WO 00/17334)。核受體，包括法尼堿X受體和/或孤獨核受體的活性，已經(jīng)參與生理過程，包括但不限于，甘油三酯的新陳代謝、分解代謝、轉運或吸收，膽酸的新陳代謝、分解代謝、轉運、吸收、再吸收或膽汁組成，膽固醇的新陳代謝、分解代謝、轉運、吸收或再稀釋。對膽固醇 17 α-羥化酶基因(CYP7A1)轉錄(參見，例如，Chiang 等.Q000) J. Biol. Chem. 275 10918-10924)、HDL 代謝(參見，例如，Urizar 等.Q000) J. Biol. Chem. 275 :39313-39317)、 高血脂癥、膽汁郁積和升高的膽固醇流出和ATP結合盒式轉運蛋白的升高表達(ABCl)(參見，例如，國際專利申請公報WO 00/78972)的調節(jié)也通過法尼堿X受體調控或作用。所以， 需要調節(jié)核受體的活性的化合物、組合物和方法，包括法尼堿X受體和/或孤獨核受體。此類化合物適用于涉及核受體活性的疾病或病癥的一種或多種癥狀的治療、預防或緩解。共屬于Martin等的美國專利申請60/383，574，標題為"核受體的氮雜蕈并吲哚和吡啶并吲哚調節(jié)劑，“提交于2002年5月24日，和美國專利申請10/447，302，提交于2003年5月27日，標題為"核受體的氮雜萆并吲哚和吡啶并吲哚調節(jié)劑"，它們在此全文引入作為參考，公開了結合法尼堿X受體的新化合物。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定出新類型的對法尼堿X受體具有非常高的親和力和體內高效的化合物。意外地，此類化合物有能量再正常和高脂血癥動物模型中同時降低血漿甘油三酯和膽固醇水平。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于藥物組合物和方法中的調節(jié)核受體活性的化合物。特別是，提供適用于調節(jié)法尼堿X受體和/或孤獨核受體的組合物和方法的化合物。在一實施方式中， 本文的化合物是法尼堿X受體的激動劑。在另一實施方式中，本文提供的化合物是法尼堿 X受體的拮抗劑。在另一實施方式中，本文提供的化合物是法尼堿X受體的反向激動劑、部分激動劑和部分拮抗劑。在某些實施方式中，具有低效價的激動劑是拮抗劑。在一實施方式中，所提供組合物和方法中使用的化合物具有式(I)
權利要求
1.式(I)的化合物
2.權利要求1的化合物，其中 R2是氫;R6和R7各自是甲基; R8a和R8d各自獨立地選自鹵素或氫； R14是任選取代的C2-C3烷基；和 R15和R16各自獨立地是氫或異丙基。
3.權利要求1的化合物，其中 R2是氫;R3 是-C (O)R9 ； R4和R5各自是氫;R6和R7各自是甲基，或R6和R7，與其所連的碳原子一起，構成任選取代的環(huán)烷基；R8a、R8b、R8c和R8d各自獨立地選自鹵素或氫；R9是任選取代的芳基或任選取代的環(huán)烷基；R14是任選取代的C"烷基；和R15和R16各自獨立地是氫或任選取代的烷基。
4.權利要求1的化合物，其中R9是任選取代的環(huán)烷基。
5.權利要求4的化合物，其是9-氟-3-環(huán)己烷羰基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并W，5_b]吲哚-5-羧酸乙酯。
6.權利要求1的化合物，其中R9是任選取代的芳基。
7.權利要求6的化合物，其中R9是鹵素取代的芳基。
8.權利要求7的化合物，其中R9是氟取代的苯基。
9.權利要求1的化合物，其中該化合物選自3-(3，4-二氟-苯甲?；?-1-甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4，5_b]吲哚_5_羧酸異丙酯；1-乙基-3-(4-氟苯甲?；?-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4,5-b]吲哚_5_羧酸乙酯。
10.權利要求6的化合物，其中儼是鹵素，R8a是氫或鹵素，R6是氫和R7是任選取代的焼基。
11.權利要求1的化合物，其中R6和R7分別獨立地是甲基或乙基。
12.權利要求11的化合物，其選自1，1- 二甲基-3- (4-氟苯甲?；?-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4，5_b]叼丨哚-5-羧酸乙酯；和3-(3，4-二氟苯甲?；?-1，1_ 二甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4,5-b]吲哚-5-酰胺異丙酯。
13.權利要求1的化合物，其中R8b是鹵素。
14.權利要求13的化合物，其選自9-氟-3- (4-氟-苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4，5_b]吲哚-5-羧酸異丙酯；9-氟-3-(3，4- 二氟-苯甲?；?-1，1- 二甲基-1，2，3,6-四氫-六氫氮雜卓并[4， 5-b]吲哚-5-羧酸異丙酯；9-氟-3-(3，4- 二氟-苯甲?；?-1，1- 二甲基-1，2，3,6-四氫-六氫氮雜卓并[4， 5-b]吲哚-5-羧酸異丙基酰胺；9-氟-3-(3，4- 二氟-苯甲?；?-1，1- 二甲基-1，2，3,6-四氫-六氫氮雜卓并[4， 5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和9-氟-3- (4-氟-苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸異丙基酰胺。
15.權利要求1的化合物，其中儼是鹵素。
16.權利要求6的化合物，其中R4和R5是氫并且R6和R7，與其所連的碳原子一起，構成任選取代的環(huán)烷基。
17.權利要求16的化合物，其選自3- (3,4- 二氟-苯甲?；?-1，1-三亞甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；3- (3,4- 二氟-苯甲?；?-1，1- 二亞甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和3- (3,4- 二氟-苯甲酰基)-1，1- 二亞甲基-1，2，3，6-四氫-六氫氮雜卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸異丙酯。
18.權利要求4的化合物，其中所述任選的取代基是鹵素。
19.權利要求18的化合物，其中所述任選的取代基是氟。
20.一種藥物組合物，其含有藥學可接受載體或賦形劑和權利要求1-19中任一項的化合物。
21.權利要求20的藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步含有至少一種選自下列的附加活性劑抗高脂血藥物，升血漿HDL藥物，抗高膽固醇血癥藥物，膽固醇生物合成抑制劑，HMG CoA還原酶抑制劑，?；o酶A膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制劑，丙丁酚，雷洛昔芬，煙酸，煙酰胺，膽固醇吸收抑制劑，膽酸螯合劑，低密度脂蛋白受體誘導劑，氯貝特，非諾貝特，苯佐貝特(benzofibrate)，西伯貝特(cipofibrate)，吉非貝齊，維生素B6,維生素B12，維生素C，維生素Ε，β -阻滯劑，抗糖尿病藥物，磺酰脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類， PPAR α，PPARii和PPAR γ的活化劑，脫氣表雄酮，抗糖皮質激素劑，TNFa抑制劑，α-糖苷酶抑制劑，pramlintide, amylin，胰島素，血管緊張素II拮抗劑，血管緊張素轉化酶抑制劑，血小板凝集抑制劑，血纖蛋白原受體拮抗劑，LXRa激動劑、拮抗劑或部分激動劑， LXR^激動劑、拮抗劑或部分激動劑，苯丙醇胺，苯丁胺，安非拉酮，馬吲哚；芬氟拉明，右旋芬氟拉明，酚妥拉明，β 3腎上腺素能受體激動劑，西布茶明，胃腸脂肪酶抑制劑，神經(jīng)肽Y， enterostatin, cholecytokinin,鈴蟾肽，糊精，組胺H3受體激動劑或拮抗劑，多巴胺仏受體激動劑或拮抗劑，黑素細胞刺激激素，促腎上腺皮質素釋放因子，1印tins，良姜素或、氨基丁酸(GABA)，阿司匹林或fibric acid衍生物。
22.權利要求1-19中任一項的化合物在制備用于治療、預防或改善由核受體活性介導的疾病或病癥的一種或多種癥狀的藥物中的用途。
23.權利要求22的用途，其中該核受體是法尼堿X受體。
24.權利要求23的用途，其中該方法進一步包括在所述化合物給藥的同時、之前或之后施用至少一種選自下列的附加活性劑抗高脂血藥物，升血漿HDL藥物，抗高膽固醇血癥藥物，膽固醇生物合成抑制劑，HMG CoA還原酶抑制劑，?；o酶A膽固醇?；D移酶 (ACAT)抑制劑，丙丁酚，雷洛昔芬，煙酸，煙酰胺，膽固醇吸收抑制劑，膽酸螯合劑，低密度脂蛋白受體誘導劑，氯貝特，非諾貝特，苯佐貝特(benzofibrate)，西伯貝特(cipofibrate)， 吉非貝齊，維生素 ，維生素B12，維生素C，維生素Ε，β -阻滯劑，抗糖尿病藥物，磺酰脲類， 雙胍類，噻唑烷酮類，PPARa，PPARii和PPAR γ的活化劑，脫氫表雄酮，抗糖皮質激素劑， TNFa抑制劑，α-糖苷酶抑制劑，pramlintide，amylin，胰島素，血管緊張素II拮抗劑，血管緊張素轉化酶抑制劑，血小板凝集抑制劑，血纖蛋白原受體拮抗劑，LXRα激動劑、部分激動劑或拮抗劑，LXR^激動劑、部分激動劑或拮抗劑，苯丙醇胺，苯丁胺，安非拉酮，馬吲哚; 芬氟拉明，右旋芬氟拉明，酚妥拉明，β 3腎上腺素能受體激動劑，西布茶明，胃腸脂肪酶抑制劑，神經(jīng)肽Y，enterostatin, cholecytokinin,鈴蟾肽，糊精，組胺H3受體激動劑或拮抗劑，多巴胺A受體激動劑或拮抗劑，黑素細胞刺激激素，促腎上腺皮質素釋放因子，leptin, 良姜素或Y氨基丁酸(GABA)，阿司匹林或fibric acid衍生物。
25.權利要求23的用途，其中該疾病或障礙選自高血脂癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，異常脂血癥，脂肪代謝障礙，動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化病，動脈粥樣硬化病事件， 動脈粥樣硬化性心血管疾病，綜合征X，糖尿病，II型糖尿病，胰島素不敏性，高血糖癥，膽汁郁積和肥胖。
26.權利要求25的用途，其中在所述化合物給藥的同時、之前或之后聯(lián)合給藥至少一種選自下列的附加活性劑苯丙醇胺，苯丁胺，安非拉酮，馬吲哚；芬氟拉明，右旋芬氟拉明，酚妥拉明，03腎上腺素能受體激動劑，西布茶明，胃腸脂肪酶抑制劑，LXRa激動劑、部分激動劑或拮抗劑，LXR^激動劑、部分激動劑或拮抗劑，神經(jīng)肽Y，enterostatin, cholecytokinin，鈴蟾肽，糊精，組胺H3受體激動劑或拮抗劑，多巴胺仏受體激動劑或拮抗劑，黑素細胞刺激激素，促腎上腺皮質素釋放因子，leptins，良姜素或γ氨基丁酸(GABA)。
27.權利要求22的用途，其中該疾病或障礙選自高血脂癥，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥和異常脂血癥。
28.權利要求27的用途，其中在權利要求1-16中任一項所述的化合物給藥的同時、 之前或之后聯(lián)合給藥至少一種選自下列的附加活性劑抗高脂血藥物，升高血漿HDL藥物， 抗高膽固醇血癥藥物，膽固醇生物合成抑制劑，HMG CoA還原酶抑制劑，?；o酶A 膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制劑，丙丁酚，雷洛昔芬，煙酸，煙酰胺，膽固醇吸收抑制劑，膽酸螯合劑，低密度脂蛋白受體誘導物，氯貝特，非諾貝特，苯佐貝特，西伯貝特，吉非貝齊，維生素 B6,維生素B12，抗氧劑維生素類，β -阻滯劑，抗-糖尿病藥物，血管緊張素II拮抗劑，血管緊張素轉化酶抑制劑，血小板凝集抑制劑，血纖蛋白原受體拮抗劑，阿司匹林，LXR α的激動劑、部分激動劑或拮抗劑，LXRii激動劑、部分激動劑或拮抗劑，或fibric acid衍生物。
29.權利要求22的用途，其中該疾病或障礙選自動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化病，動脈粥樣硬化病事件和動脈粥樣硬化性心血管疾病。
30.權利要求22的用途，其中該疾病或障礙選自綜合征X，糖尿病，II型糖尿病，胰島素不敏性和高血糖癥。
31.權利要求30的用途，其中在權利要求1-16中任一項所述的化合物給藥的同時、 之前或之后聯(lián)合給藥至少一種選自下列的附加活性劑磺酰脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類， PPAR α，PPAR β和PPAR γ的活化劑，激動劑，LXR α激動劑、部分激動劑或拮抗劑，LXR β激動劑、部分激動劑或拮抗劑，脫氫表雄酮，抗糖皮質激素劑，TNFa抑制劑，α-糖苷酶抑制齊[J, pramlintide, amylin,胰島素或胰島素。
32.權利要求1-19中任一項的化合物在制備用于降低血漿膽固醇水平的藥物中的用途。
33.權利要求1-19中任一項的化合物在制備用于降低血漿甘油三酯水平的藥物中的用途。
34.權利要求1-19中任一項的化合物在制備用于治療、預防或改善受異常膽固醇、甘油三酯或膽酸水平影響的疾病或障礙的一種或多種癥狀的藥物中的用途。
35.權利要求1-19中任一項的化合物在制備用于調節(jié)哺乳動物中膽固醇的新陳代謝、 分解代謝、合成、吸收、再吸收、分泌或排泄的藥物中的用途。
36.一種調節(jié)法尼堿X受體活性的方法，包括使細胞在體外與權利要求1-19中任一項的化合物或其藥學可接受衍生物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為藥物的氮雜并吲哚衍生物。本發(fā)明提供用于調受體活性的化合物、組合物和方法。特別是，提供的化合物和組合物用于調節(jié)受體的活性并且用于治療、預防或改善直接或間接與受體活性有關的疾病或障礙的一種或多種癥狀。
文檔編號A61K31/435GK102358741SQ20111024398
公開日2012年2月22日 申請日期2004年12月1日 優(yōu)先權日2003年12月2日
發(fā)明者B·T·弗拉特, B·布希, J·H·吳, R·莫漢, R·馬丁, T·-L·王, X·-H·古 申請人:埃克塞里艾克西斯公司