專利名稱：一種布舍瑞林制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含多肽類藥物的組合物及其制備方法，尤其涉及含布舍瑞林的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
布舍瑞林屬于促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物。LHRH是由下丘腦分泌的十肽激素，能促進(jìn)垂體合成并釋放黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激發(fā)青春期發(fā)育和調(diào)節(jié)生殖、生育及性激素產(chǎn)生。當(dāng)外源性LHRH或其類似物以生理脈沖頻率(每90分鐘一次)短期、小劑量給藥時(shí)，對(duì)垂體性腺系統(tǒng)起促進(jìn)作用，用于治療性功能低下、不排卵、青春期延緩；而以非生理脈沖頻率長期、大劑量給藥時(shí)，可抑制垂體分泌LH和FSH，導(dǎo)致性腺分泌激素能力下降，性器官萎縮，用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥及青春期性早熟。目前，國內(nèi)尚無布舍瑞林制劑上市，因此我們提供一種布舍瑞林的穩(wěn)定的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的布舍瑞林的液體藥物組合物，該組合物不但能在2_8°C長期貯存穩(wěn)定，還能在25°C長期貯存M月，最大程度地方便了患者自行給藥。本發(fā)明提供一種含有布舍瑞林的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含布舍瑞林、緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑及藥學(xué)上可接受的輔料。該組合物用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥及青春期性早熟。本發(fā)明涉及一種含布舍瑞林的穩(wěn)定的藥物組合物及制備方法。該藥物組合物主要以液體形式存在，通過非腸道給藥，主要有注射液、鼻噴劑的形式?！N含有布舍瑞林的穩(wěn)定的藥物組合物，其包含布舍瑞林、pH緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑及藥學(xué)上可接受的輔料。該組合物用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、 子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥及青春期性早熟。上述藥物組合物中，本發(fā)明所含布舍瑞林的濃度為0. l-10mg/ml。上述藥物組合物中，本發(fā)明的緩沖劑為了是保持溶液的pH為恒定的值。申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)，PH值恒定對(duì)布舍瑞林制劑的穩(wěn)定性而言非常重要，即使不同配方的布舍瑞林制劑初始PH相同或接近，但隨著時(shí)間推移，有穩(wěn)定pH存在的情況下，能夠使制劑獲得意外的穩(wěn)定效果。為此，申請(qǐng)人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PH在4-6. 5之間能優(yōu)越的滿足藥用需求，優(yōu)選pH在 5.0-6. 5之間。pH低于4時(shí)，給藥時(shí)人體耐受性差；pH高于6. 5時(shí)，藥物穩(wěn)定性差。pH在 5. 0-6. 5之間，藥物穩(wěn)定性提高，且給藥時(shí)人體耐受性好。緩沖劑包括下述物質(zhì)枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液，可以是其中任意一種或其任意兩種或兩種以上的組合。磷酸鹽緩沖液優(yōu)選磷酸二氫鈉-氫氧化鈉緩沖液、磷酸二氫鈉-磷酸鈉緩沖液。緩沖液的濃度可以在約2mM到約500mM范圍內(nèi)，其有明顯的緩沖能力；優(yōu)選2mM到IOOmM,不但有較強(qiáng)的緩沖能力，還能節(jié)省緩沖劑的用量?？刂芇H在4-6. 5之間，優(yōu)選5. 0-6. 5之間。其中mM是濃度單位，ImM=O. 001mol/Lo上述藥物組合物中的等滲調(diào)節(jié)劑可以是多羥基化合物，如糖或糖醇，例如葡萄糖， 海藻糖，殼聚糖或蔗糖，甘露醇，山梨醇或肌醇，優(yōu)選甘露醇。多羥基化合物的濃度可以在 1-20%范圍內(nèi)，優(yōu)選3-10%。用于控制滲透壓符合生理范圍值之內(nèi)。上述藥物組合物中，本發(fā)明的等滲調(diào)節(jié)劑也包括氯化鈉，枸櫞酸鹽；醋酸鹽；酒石酸鹽一種或幾種的混合物。優(yōu)選氯化鈉。鹽的濃度可以是0. 1-10%，優(yōu)選0. 1-0.9%。也可以用于控制滲透壓符合生理范圍值之內(nèi)。上述藥物組合物中，本發(fā)明的防腐劑包括苯甲醇、三氯叔丁醇、苯酚、間甲酚、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯，防腐劑的濃度是0. 1%-5%，優(yōu)選苯甲醇或間甲酚。上述藥物組合物中，本發(fā)明的藥學(xué)可接受的輔料為甲硫氨酸、甘氨酸，濃度為 0. 001%-0. 1%，可以避免布舍瑞林被氧化。本發(fā)明提供了制備布舍瑞林制劑的制備方法，采用超濾去除熱源，可以有效降低布舍瑞林在生產(chǎn)過程的損失率，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，避免布舍瑞林被氧化，本發(fā)明提供制備方法， 包括以下步驟
(1)取處方量的緩沖劑物質(zhì)，以用于配制PH為4-6.5的溶液；
(2)將等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑溶解；
(3)將步驟(2)的溶液進(jìn)行超濾除熱源；
(4)將布舍瑞林溶解，緩沖劑和步驟(3)超濾液進(jìn)行定容； (5 )無菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。優(yōu)選的方案，包括以下步驟
(1)取處方量的緩沖劑，配制PH為4-6.5的緩沖溶液；
(2)將等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑溶解，將其進(jìn)行超濾除熱源；
(3)將緩沖溶液加入步驟(2)超濾液中混勻，配成輔料液；
(4)用注射用水將布舍瑞林溶解，加入輔料液進(jìn)行定容；
(5)無菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。本發(fā)明中的制劑還可以含有抗氧化劑等輔料。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是用于對(duì)其進(jìn)行限制。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種含有布舍瑞林的藥物組合物，包括 布舍瑞林；維持PH穩(wěn)定的緩沖劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于pH范圍在4.0-6. 5之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于pH范圍在5.0-6. 5之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于pH緩沖劑為枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液或磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液中的任意一種或其任意兩種或兩種以上的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于pH緩沖劑為枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液或磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液中的任意一種或其任意兩種或兩種以上的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于pH緩沖劑為枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液或磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液中的任意一種或其任意兩種或兩種以上的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于含有等滲調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽的任意一種或任意幾種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于含有甲硫氨酸或甘氨酸。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟 取處方量的緩沖劑物質(zhì)，以用于配制PH為4-6. 5的溶液；將等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑溶解；將步驟(2)的溶液進(jìn)行超濾除熱源；將布舍瑞林溶解，緩沖劑和步驟(3)超濾液進(jìn)行定容；無菌過濾，分裝，并充惰性氣體保護(hù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟(1)配制溶液的 pH 為 5. 0-6. 5。
全文摘要
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的布舍瑞林藥物制劑及其制備方法。藥物制劑包含布舍瑞林和緩沖劑,制劑的pH為4.0--6.5，所述的緩沖劑為枸櫞酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液或磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液中的任意一種或其任意兩種或兩種以上的組合。本發(fā)明的制劑穩(wěn)定性明顯提高。
文檔編號(hào)A61K47/20GK102319418SQ20111024869
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者袁建成, 鄭春蓮, 陶安進(jìn), 馬亞平 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司