專(zhuān)利名稱(chēng)：一種達(dá)比加群酯化合物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的達(dá)比加群酯化合物，具體講是涉及己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)_苯基氨基]-甲基}-1_甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯即達(dá)比加群酯的甲磺酸鹽水合物、及其制備方法和含其藥物組合物，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心房纖顫，簡(jiǎn)稱(chēng)房顫，是臨床上最常見(jiàn)的心律失常。調(diào)查顯示，我國(guó)房顫的總患病率約0. 6%，且呈現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)而上升的趨勢(shì)，80歲以上年齡組達(dá)7. 5%，顯著高于其他年齡組。所有房顫病人中瓣膜型、非瓣膜型及孤立性房顫所占比例分別為12.9%，65.2%和21.9%，非瓣膜型顯著高于其他兩種類(lèi)型。心源性卒中是房顫的主要并發(fā)癥之一，約20%的患者會(huì)由于房顫引發(fā)腦卒中，而且房顫導(dǎo)致的卒中往往更為嚴(yán)重，伴有增高的死亡風(fēng)險(xiǎn)(20%)和致殘風(fēng)險(xiǎn)(60%)。房顫病人腦卒中(主要是缺血性腦卒沖)發(fā)病率明顯高于非房顫人群。由于社會(huì)人口老齡化的原因以及目前心血管疾病人群生存率的提高，使得近年來(lái)房顫發(fā)生率急劇上升，目前僅我國(guó)房顫患者已達(dá)1000萬(wàn)人，所以房顫現(xiàn)已引起社會(huì)廣泛關(guān)注。目前房顫的治療方法中，導(dǎo)管消融術(shù)雖然已獲成功，但存在費(fèi)用昂貴、僅少數(shù)醫(yī)院能夠開(kāi)展的問(wèn)題，外科手術(shù)成功率較高，但創(chuàng)傷也相對(duì)較大，因此人們?cè)噲D尋找藥物和損傷性小的非手術(shù)方法治療房顫。因?yàn)樾脑葱阅X卒中是房顫患者最主要的并發(fā)癥之一，而血栓栓塞并發(fā)癥是其致死致殘的主要原因，所以房顫的抗凝藥物治療是非常必要的。目前華法林是唯一獲得FDA批準(zhǔn)，用來(lái)預(yù)防手術(shù)后VTE及心房顫動(dòng)的口服抗血栓藥物，但其存在治療窗較窄、劑量個(gè)體差異大、干擾因素多、需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)(INR)等缺陷，因此安全、有效的口服抗凝劑成為此領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。達(dá)比加群(dabigatran)最早公開(kāi)于WO 98/37075中，后由德國(guó)Boehringerhgelheim(勃林格殷格翰)公司開(kāi)發(fā)，是一種新型口服抗凝血藥，屬于非肽類(lèi)凝血酶抑制劑。該藥于2008年4月首先在德國(guó)和英國(guó)上市，2010年10月又被FDA批準(zhǔn)用于減少非瓣膜性房顫患者發(fā)生中風(fēng)及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。
權(quán)利要求
1. 一種達(dá)比加群酯化合物，其特征在于，所述達(dá)比加群酯化合物為己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)_苯基氨基]-甲基}-1_甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，所述化合物具有式(1)結(jié)構(gòu)
2.一種制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它按如下步驟進(jìn)行a.制備達(dá)比加群酯甲磺酸鹽稱(chēng)取達(dá)比加群酯，溶解于有機(jī)溶劑中，邊攪拌便加入含甲磺酸的同種有機(jī)溶劑溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)使充分反應(yīng)，冷卻，再攪拌40分鐘，然后過(guò)濾分離，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌，在循環(huán)空氣干燥器中55°C下干燥池，得達(dá)比加群酯甲磺酸鹽；b.制備目標(biāo)化合物取步驟a所得達(dá)比加群酯甲磺酸鹽，溶于60°C熱水中，逐步冷卻并攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾分離出該結(jié)晶，再在一定條件下干燥，得本發(fā)明所述達(dá)比加群酯化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟a中有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、丙酮或異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟b中的逐步冷卻并攪拌是指首先冷卻至15 20°C攪拌1小時(shí)，再冷卻至5 10°C攪拌1小時(shí)，最后冷卻至-5-0°C，攪拌10小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟b中干燥的條件為溫度20-40°C、相對(duì)濕度50-70%、干燥4-10小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備化合物的方法，其特征在于，所述溫度為30-35°C，相對(duì)濕度為60-65%，干燥時(shí)間為6-8小時(shí)。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它以權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯化合物作為活性成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物最小單元中含有達(dá)比加群酯化合物的量以達(dá)比加群酯計(jì)為10 200mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述劑型為口服固體制劑。
全文摘要
一種達(dá)比加群酯化合物、制備方法及其藥物組合物，所述達(dá)比加群酯化合物為3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸鹽一水合物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法以及以該化合物為活性物質(zhì)的藥物組合物。本發(fā)明化合物與達(dá)比加群酯甲磺酸鹽相比，具有更好的穩(wěn)定性，更適于制備各種形式的藥物制劑及貯存、使用。
文檔編號(hào)A61P9/06GK102391250SQ201110249228
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月29日
發(fā)明者劉聰敏, 孔?；? 張文靜, 張 育, 李瑞建, 鄭雪清, 齊新英 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司