專利名稱：一種大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種中藥藥物活性成分的提取制備方法，特別是涉及大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法。
背景技術(shù)：
大黃硝石湯源自漢代張仲景《金匱要略》，由大黃、芒硝、黃柏、桅子組成，是治療熱重于濕型黃疸表熱里實者的代表方劑。方中大黃與芒硝配伍加強泄熱通腑祛瘀之力，桅子與黃柏配伍加強清熱燥濕之力，大便一通則“里實”隨之消除，小便亦自然爽利，全方蕩滌里實，逐三焦?jié)駸釓亩愣觯沧嘈瓜峦ǜ它S之功。我國歷代醫(yī)家在辨證論治的基礎(chǔ)上對該方進行化裁，治療黃疸兼有里熱便秘腹?jié)M癥候，有力地指導(dǎo)著臨床實踐?，F(xiàn)代此方多用于治療急、慢性病毒性肝炎，膽結(jié)石，急性胃炎，急性胰腺炎，膽囊炎等疾病。然而后世醫(yī)家對該方的研究多集中在臨床應(yīng)用方面，對其藥理研究、藥效物質(zhì)等的基礎(chǔ)研究尚停留在單味藥層面。大黃味苦，性寒，歸脾、胃、肝、大腸、心包經(jīng)，其苦寒沉降，瀉實熱，走而不守，斬關(guān)奪門，有將軍之號。大黃治療黃疸主要與以下藥理作用有關(guān)①瀉下作用大黃瀉下有效成分為結(jié)合型蒽醌苷，其中番瀉苷A和大黃酸苷類是主要活性成分，番瀉苷A活性最強，大黃酸苷類含量最高?，F(xiàn)代研究證實，大黃經(jīng)口服后，通過小腸時，結(jié)合型的蒽苷大部分未經(jīng)吸收直接抵達大腸，被腸道細菌的β -糖苷酶分解，通過進一步水解、還原、裂解為大黃真正的瀉下成分大黃酸蒽酮或大黃酸蒽酮-8-葡糖糖苷，刺激大腸粘膜下及腸壁肌層內(nèi)神經(jīng)叢，顯著促進橫結(jié)腸和降結(jié)腸蠕動(沈海葆.礦物藥在溫病治療中的作用[J].江蘇中醫(yī)，1990，(11):518)；此外，大黃還可以通過抑制腸壁Na+-K+-ATP酶，抑制鈉離子通過腸壁轉(zhuǎn)運到細胞，使鈉離子和水滯留于腸腔，腸腔容積擴大，機械刺激腸壁使蠕動增加，促進胃腸功能以及膽汁分泌和膽囊收縮(駱和生，等.中藥方劑的藥理與臨床研究進展[M]. 廣州華南理工大學(xué)出版社，1991，163、劉興祥.大黃的藥理作用及其臨床應(yīng)用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1992，12 (9): 571)。②抗病原微生物作用大黃具有廣譜抗菌、抗病毒作用。大黃素、蘆薈大黃素對金葡菌、大腸桿菌、福氏痢疾桿菌在體外有抑菌作用(中藥藥理學(xué)[M].北京人民衛(wèi)生出版社，2000，330;198;219)。王文風(fēng)等報道(大黃醇提片抗痢疾桿菌和腸炎病原菌的實驗研究[J].中成藥，1991，13(3) :27)大黃蒽醌衍生物大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素對臨床常見的100株厭氧菌有很強的抑制作用，其作用可能與干擾細菌細胞壁的形成和細胞膜的通透性有關(guān)。也有人認為其抑菌機理是與DNA相結(jié)合，抑制DNA、 RNA和蛋白質(zhì)的生物合成從而抑制細菌生長(西R五夫著.楊純正摘譯.大黃的生物活性及其有效成份[J].國外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊，1986，8(3):27)，且大黃提取液稀釋100 倍有促使人體產(chǎn)生干擾素的作用(駱永珍摘譯.中藥與免疫[J].國外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊，1984，6(1) :47)，可幫助機體清除肝炎病毒，而起抗病毒作用。北京高元元等應(yīng)用大黃提取物原液對乙型肝炎表面抗原體滅活作用進行了研究，結(jié)果表明，HBsAg陽性血液與大黃提取液1 :1混合，作用10分鐘以上即可使HBsAg滅活(高元元，等.大黃提取物對乙型肝炎表面抗原體外滅活作用的研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1993，(增刊)146)。③抗炎作用大黃對多種實驗性炎癥模型表現(xiàn)出顯著的抗炎作用。大黃沒有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用， 說明大黃的抗炎作用與垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)無關(guān)(張連春.冰片芒硝治療一般外科感染 230例[J],中西醫(yī)結(jié)合雜志，1984，4 (5): 272)。④調(diào)節(jié)免疫作用大黃能抑制體液免疫，增強細胞免疫，可消除免疫變態(tài)反應(yīng)，具有免疫調(diào)控作用，可穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境。大黃不僅能使四氧化碳所致大白鼠急性肝損傷程度減輕，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶下降，而且能提高小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能(程經(jīng)華，等.大黃注射液治療急性黃疸型肝炎作用機理的初步探討 [J].中國中藥雜志，1989，14(10):46)。⑤活血作用對大黃針劑、精制大黃片、生大黃片和生黃粉的體外血凝實驗，均有明顯的抗凝作用(吳才賢，等.大劑量單味大黃治療急性黃疸型肝炎的初步觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志，1984，4(2) :89，50)。一些研究者提出大黃活血化瘀的機理可能為提高血漿滲透壓，促進細胞外液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，使血液稀釋，血液粘度下降，增強其活動性有利于活血作用(張志圣.大黃的藥理及其在急腹癥中的應(yīng)用[J].福建中醫(yī)雜志，1985，(1))，調(diào)節(jié)機體血液循環(huán)的正常運行，使紅細胞壓積減少，解除微循環(huán)障礙，恢復(fù)組織細胞的正常代謝和血液供應(yīng)，從而改善肝臟的營養(yǎng)，促進損傷的修復(fù)。
桅子性苦寒，無毒，入心、肝、肺、胃經(jīng)，具有清熱瀉火利尿的作用，從而能夠治療黃疸，與其抗菌、抗炎、保肝利膽及胰腺保護等作用有關(guān)。①桅子具有保肝作用桅子提取物對結(jié)扎總膽管的GOT升高有明顯的降低作用，但是桅子抗膽紅素血癥作用與Y、Z蛋白關(guān)系不大(陰健，等.中藥現(xiàn)代研究及臨床應(yīng)用[M]北京北京學(xué)苑出版社，1993，471)。桅子生品及各種炮制品的95%乙醇提取物，灌胃給予小鼠進行其護肝作用比較，發(fā)現(xiàn)生品對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的保護作用最強，炒品、炒焦品、姜炙品也有較好的作用，炒炭品則無此作用。加熱炮制可使桅子的護肝作用降低，且隨溫度升高，作用逐漸降低，炮制溫度達200°C時，護肝作用消失，主要是由于有效成分桅子苷受熱破壞分解所致(張學(xué)蘭， 等.桅子不同炮制品護肝作用比較研究[J].中成藥，1996，18 O): 18)。桅子正丁醇提取物對ANIT引起的肝組織灶性壞死、膽管周圍炎和片狀壞死等病理變化有明顯保護作用(沈映君.中藥藥理學(xué)[M].北京人民衛(wèi)生出版社，2000，330; 198; 219)。②桅子的利膽作用 膽結(jié)石患者口服桅子水煎液后，經(jīng)膽囊X光片顯示，用藥后患者的膽囊都有明顯收縮，容積變小，長徑和寬徑縮小，說明桅子水煎液能促進膽囊收縮，加速其排空(李月璽，等.25種中藥對膽囊運動功能影響的B超觀察[J].中國中藥雜志，1995，20 (12):7 )。進一步研究，桅子所含環(huán)烯醚萜苷類成分均有利膽作用，藏紅花苷、藏紅花酸及格尼泊素均可使膽汁分泌量增加。桅子主要成分京尼平苷于大鼠十二指腸給藥，對膽汁分泌呈顯著的持續(xù)性的促進作用。京尼平苷苷元、京尼平靜脈內(nèi)及十二指腸內(nèi)給予，均與去氫膽酸鈉作用同等或有勝之，呈利膽作用，說明京尼平苷是通過水解生成京尼平而發(fā)揮利膽作用的(陰健，等.中藥現(xiàn)代研究及臨床應(yīng)用[M].北京北京學(xué)苑出版社，1993，471)。③桅子對胰腺的作用對于實驗性急性出血壞死性胰腺炎大鼠，桅子能明顯地改善胰、肝、胃、小腸血流，尤其能使胰腺的血流基本保持正常供給，能減輕胰腺炎的胰腺病損，降低早期死亡率，有效地改善急性胰腺炎的預(yù)后(李月璽，等.25種中藥對膽囊運動功能影響的B超觀察[J].中國中藥雜志，1995，20(12) :7 )。桅子水煎液灌胃可使胰腺炎時升高了的胰腺細胞的線粒體、溶酶體膜脂的熒光偏振度降低，表明桅子水煎液對胰腺細胞膜、線粒體膜、溶酶體膜均有穩(wěn)定作用 (賈玉杰，等.桅子對急性胰腺炎大鼠胰腺細胞亞細胞器的保護作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1996，16(6) 355、賈玉杰，等.急性胰腺炎時SOD和GSH變化及桅子的影響[J].大連醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1993，15 303、滕佳琳.桅子[J].山東中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1993，17 (3) :64)。 ④桅子具有抗菌抗炎的藥理作用，可以對抗多種病原體，桅子對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、卡他球菌、白喉桿菌、人型結(jié)核桿菌等具有中等強度抗菌作用。水浸液在體外能抑制各種皮膚真菌。水煎液在體外能殺死鉤端螺旋體及血吸蟲，并且有抗?？刹《镜淖饔?郭霖，等.茜草科藥用植物藥理作用研究概述[J].中醫(yī)藥信息，1994，11(1) :37、周幫靖.常用中藥的抗菌作用及其測定方法[M].重慶科學(xué)技術(shù)出版社重慶分社，1987，188)。桅子對多種炎癥模型均有抑制作用。黃柏味苦、性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，能清熱燥濕，瀉火解毒，退虛熱，消腫祛腐。其瀉火解毒功效主要與其抗病原微生物作用、抗炎作用有關(guān)。黃柏水煎劑或醇浸劑在體外對多種致病菌有不同程度的抑制作用，對各種痢疾桿菌的抑制作用強。此外，黃柏對結(jié)核桿菌、鉤端螺旋體等也有較強的抑制或殺滅作用，所含的多種季胺生物堿是黃柏抗菌有效成分，如小檗堿、巴馬亭、藥根堿等均有較強的抗菌活性。有報道稱黃柏水提液能促進饑餓家兔膽汁及胰液分泌。實驗證明黃柏確有利膽作用，能促進膽汁分泌，并促進膽紅素的排出(沈映君.中藥藥理學(xué)[M].北京人民衛(wèi)生出版社，2000，330; 198; 219)。硝石又名消石，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂消石“御覽引云一名芒硝，大觀本作黑字”，芒硝首載于《名醫(yī)別錄》，經(jīng)本草研究考證，仲景《金匱要略》中大黃硝石湯所用硝石即今日之芒硝，其主要成分為十水合硫酸鈉(Na2SO4 · IOH2O,分子量322. 19)，味咸、苦，性寒， 歸胃、大腸經(jīng)。硝石在方中主要配合大黃起到祛瘀瀉熱的目的，藥理基礎(chǔ)為其瀉下及抗炎的作用。①瀉下作用芒硝可使腸腔滲透壓增高，腸液積留腸腔，腸段膨脹，腸內(nèi)容物體積增大，促進腸蠕動而排出稀便，產(chǎn)生較劇烈的瀉下作用，說明芒硝含硫酸鈉，內(nèi)服后產(chǎn)生鈉離子和硫酸根離子，不易被腸壁吸收，形成高滲狀態(tài)，引起機械刺激而產(chǎn)生瀉下作用(沈海葆.礦物藥在溫病治療中的作用[J].江蘇中醫(yī)，1990，(11) :518)。②抗炎作用芒硝性味苦寒，有消腫清熱的作用，可以加快淋巴循環(huán)，增強網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的吞噬功能(駱和生， 等.中藥方劑的藥理與臨床研究進展[J].廣州華南理工大學(xué)出版社，1991，163)。
前期研究發(fā)現(xiàn)，方中大黃與黃柏在合煎時，大黃中蒽醌類成分與黃柏中的生物堿類成分會發(fā)生反應(yīng)，形成難溶于水的大分子復(fù)鹽，導(dǎo)致有效成分提取量減損(裴妙榮，等.中醫(yī)方劑中酸堿對藥的配伍化學(xué)研究[J].中國中藥雜志，2009，34(15) 1989-1993)，并采用量子化學(xué)方法確定了大黃酸與小檗堿合煎生成的大分子復(fù)鹽結(jié)構(gòu)。同時，研究發(fā)現(xiàn)此復(fù)鹽在人工胃液、腸液中的溶解度很低，藥理學(xué)實驗驗證了大分子復(fù)鹽的生物有效利用度很低(裴妙榮，等.中醫(yī)方劑中酸堿對藥的配伍化學(xué)研究[J].中國中藥雜志，2009，34 (1 : 1989-1993、裴妙榮，等.酸堿對藥所含酸堿性成分共煎形成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究[J] ·中國中醫(yī)藥，2009，34 (23) 3054-3059)。因此，現(xiàn)有大黃硝石湯的全方煎煮制備方法存在著黃柏所含堿性成分與大黃所含酸性成分在煎煮過程中發(fā)生締合反應(yīng)而生成不溶性沉淀(此沉淀不被機體吸收利用)，使有效成分減少、藥效作用降低的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法，以避免出現(xiàn)藥物有效成分減失、藥效作用降低的問題。本發(fā)明大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法是按照下述步驟進行的
1)將大黃以6 8倍量水煎煮30 40min，煎液趁熱過濾，濃縮至每ml含生藥量0.5 0. 6g，上D-101型大孔樹脂柱，水洗至澄清后，以75%乙醇洗脫至無色，收集75%乙醇洗脫液，回收溶劑后低溫烘干，粉碎成細粉，即得大黃提取組分；
2)以6 8倍量50%乙醇回流提取黃柏1 1.證，提取液回收溶劑后，低溫烘干，粉碎成細粉，即得黃柏提取組分；
3)將桅子分別以6 8倍量水煎煮二次，每次30 40min，煎液趁熱過濾，濃縮至每ml 含生藥量0. 6 0. 7g，上D-101型大孔樹脂，水洗至澄清后，采用95%乙醇洗脫至無色，收集 95%乙醇洗脫液，回收溶劑后低溫烘干，粉碎成細粉，即得桅子提取組分；
4)按大黃提取組分18 20重量份，黃柏提取組分6 8重量份，桅子提取組分30 32重量份，芒硝68 70重量份，將上述4種組分混合均勻，制成大黃硝石湯藥物活性成分。其中，大黃提取液的大孔樹脂柱上樣量為每Iml樹脂上樣大黃生藥量0. 7 0. Sg。 桅子提取液的大孔樹脂柱上樣量為每Iml樹脂上樣桅子生藥量1. 2 1. 3g。進一步地，可以在本發(fā)明制備得到的大黃硝石湯藥物活性成分中加入制備不同劑型所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等，以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用的口服劑型，如丸劑、散劑、片劑、膠囊劑等。由于大黃硝石湯在煎煮過程中發(fā)生成分間的相互作用，出現(xiàn)了部分藥味有效成分減失的現(xiàn)象，本發(fā)明采用將各個單味組分分別提取，精制后再進行組合的方法，解決了全方煎煮時引發(fā)的黃柏所含堿性成分與大黃所含酸性成分發(fā)生締合反應(yīng)而生成不溶性沉淀的問題。同時，本發(fā)明在藥物提取過程中盡量避免提取溶劑、提取工藝對各藥味的影響，降低了毒性有機溶劑的使用，避免有效成分發(fā)生化學(xué)變化。通過上述方式，本發(fā)明有效解決了大黃硝石湯全方煎煮有效成分減少、藥效作用降低的問題。
具體實施例方式取大黃約lOOOg，加入7L水煎煮40min，煎液趁熱過濾，濃縮至每ml含生藥量
0.53g，按照每Iml樹脂上樣大黃生藥量0. 73g的上樣量上D-101型大孔樹脂柱，水洗至澄清后，再以75%乙醇洗脫至無色，收集75%乙醇洗脫液，回收溶劑后低溫烘干，粉碎成細粉得到大黃提取組分。取黃柏約lOOOg，加入50%乙醇7L，回流提取lh，提取液回收溶劑后，低溫烘干，粉碎成細粉得到黃柏提取組分。取桅子約lOOOg，加入7L水煎煮40min，再加入同樣體積的水煎煮30min，每次煎液趁熱過濾，合并兩次煎液，濃縮至每ml含生藥量0. 65g，按照每Iml樹脂上樣桅子生藥量
1.24g的上樣量上D-101型大孔樹脂，先水洗至澄清，再采用95%乙醇洗脫至無色，收集95% 乙醇洗脫液，回收溶劑后低溫烘干，粉碎成細粉得到桅子提取組分。將大黃提取組分18g，黃柏提取組分6g，桅子提取組分30g，芒硝68g混合均勻，制成大黃硝石湯藥物活性成分。采用濕熱黃疸造模大鼠，以谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及血清總膽紅素為指標，對本實施例的藥效進行動物試驗考察。
模型組血清酶及總膽紅素含量較空白組明顯升高(* P < 0. 01)，說明造模大鼠符合黃疸模型要求。各治療組AST、ALT與TBiL含量較模型組顯著降低(Δ P < 0. 01)，說明各組對濕熱黃疸模型均具有顯著治療作用。大黃硝石湯藥物活性成分組的AST、ALT與TBiL含量明顯低于聯(lián)苯雙酯陽性對照組(▼ P<0. 05)，且與大黃硝石湯組比較ALT與TbiL也有顯著下降趨勢(☆ P < 0. 05)。綜合分析，依據(jù)血清酶指標以及總膽紅素指標在黃疸判定方面的作用，對各組進實驗動物健康Wistar大鼠50只，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所提供，雌雄各半，體重200士 10g，周齡5 7周。實驗試劑谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及血清總膽紅素(TBiL)測定試劑盒均購自南京建成生物工程研究所第一分所，批號20100104。葡萄糖粉，石家莊市葡萄糖廠，批號090801，臨用前用蒸餾水配成50%溶液。普通食用色拉油，經(jīng)高溫滅菌處理。α-萘異硫氰酸酯(ΑΝΙΤ，別稱異硫氰酸-1-萘酯)，北京通縣育才精細化工廠產(chǎn)品，批號911209， 臨用前用色拉油配成12mg/ml的混懸液。實驗藥液聯(lián)苯雙酯，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，1.5mgX250丸，批號081002，研碎，加蒸餾水配成每ml含聯(lián)苯雙酯0. 2025mg的混懸液。大黃硝石湯水煎液， 按處方稱取藥材，按原方煎煮方法制備提取液，提取液濃縮至每ml含生藥0. 405g。大黃硝石湯藥物活性成分，按實施例方法得到大黃硝石湯藥物活性成分后，用蒸餾水配置成濃度為0. 061g/ml的混懸液。將大鼠按體重隨機分為5組空白對照組、模型對照組、聯(lián)苯雙酯陽性對照組、大黃硝石湯組，大黃硝石湯藥物活性成分組，每組10只，雌雄各半。實驗動物分組后單籠飼養(yǎng)，自由食水，同等條件下飼養(yǎng)3天，各組動物稱重，之后施加處理因素，濕熱證造模7天，治療組預(yù)防性給藥7天，黃疸造模2天，取材1天，共17 天，具體方法如下空白組每天予0.9%生理鹽水2mL/100g灌胃。其他組放于濕熱造模箱內(nèi)(造模箱內(nèi)溫度28 32°C，相對濕度RH>95%)，每日上午予1 1的50%葡萄糖和豬油脂混合液2mL/100g灌胃。濕熱證造模7天后，各組每日上午灌胃同前，下午治療組予已配好的藥液2mL/200g，模型組予等劑量生理鹽水。預(yù)防性給藥7天后，除空白組，其他各組予 ANIT2mL/200g灌胃。繼續(xù)給藥2天。腹主動脈取血，收集血液標本，室溫靜止后3000 r/min離心20min，分離血清，按照血清酶、總膽紅素試劑盒操作，檢測血清ALT、AST及TBiL含量，各組大鼠血清酶及總膽紅素含量結(jié)果見表1。
權(quán)利要求
1.一種大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法，按照下述步驟進行1)將大黃以6 8倍量水煎煮30 40min，煎液趁熱過濾，濃縮至每ml含生藥量0.5 0. 6g，上D-101型大孔樹脂柱，水洗至澄清后，以75%乙醇洗脫至無色，收集75%乙醇洗脫液，回收溶劑后低溫烘干，粉碎成細粉，即得大黃提取組分；2)以6 8倍量50%乙醇回流提取黃柏1 1.證，提取液回收溶劑后，低溫烘干，粉碎成細粉，即得黃柏提取組分；3)將桅子分別以6 8倍量水煎煮二次，每次30 40min，煎液趁熱過濾，濃縮至每ml 含生藥量0. 6 0. 7g，上D-101型大孔樹脂，水洗至澄清后，采用95%乙醇洗脫至無色，收集 95%乙醇洗脫液，回收溶劑后低溫烘干，粉碎成細粉，即得桅子提取組分；4)按大黃提取組分18 20重量份，黃柏提取組分6 8重量份，桅子提取組分30 32重量份，芒硝68 70重量份，將上述4種組分混合均勻，制成大黃硝石湯藥物活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法，其特征是所述大黃提取液的大孔樹脂柱上樣量為每Iml樹脂上樣大黃生藥量0. 7 0. Sg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法，其特征是所述桅子提取液的大孔樹脂柱上樣量為每Iml樹脂上樣桅子生藥量1. 2 1. 3g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法，其特征是將制備不同劑型所需的常規(guī)輔料加入所述大黃硝石湯藥物活性成分中，制成任何一種口服劑型。
全文摘要
一種大黃硝石湯藥物活性成分的提取制備方法，是將大黃煎煮得到的水煎液濃縮后，上大孔樹脂柱精制得到大黃提取組分，將黃柏以乙醇提取得到黃柏提取組分，將梔子煎煮得到的水煎液濃縮后，以大孔樹脂精制得到梔子提取組分，最后將大黃提取組分、黃柏提取組分、梔子提取組分與芒硝混合制成大黃硝石湯藥物活性成分。本發(fā)明有效解決了大黃硝石湯全方煎煮有效成分減少、藥效作用降低的問題。
文檔編號A61K33/04GK102293852SQ201110255178
公開日2011年12月28日 申請日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月1日
發(fā)明者李慧峰, 李翠紅, 裴妙榮, 高寶益 申請人:山西中醫(yī)學(xué)院