專(zhuān)利名稱(chēng)：使用縫隙連接阻斷劑降低眼壓的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于降低眼壓的藥物組合與及一種用于降低眼壓的藥物的制備過(guò)程。
背景技術(shù)：
青光眼是全球性引致不可逆失明的主要成因。青光眼通常與高眼壓有關(guān)聯(lián)，高眼壓導(dǎo)致對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的傷害，其在欠缺治理的情況下，可導(dǎo)致失明。眼壓是前房液的分泌(即，流入)和排出(即，流出)之間的動(dòng)態(tài)平衡的測(cè)量，前房液為眼內(nèi)的睫狀體上皮不斷分泌的液體。前房液一經(jīng)分泌，便通過(guò)瞳孔從前眼房進(jìn)入眼睛，并通過(guò)小梁網(wǎng)，或在較小程度上，通過(guò)葡萄膜鞏膜引流途徑離開(kāi)眼睛。小梁網(wǎng)通過(guò)輸淋氏管把前房液引流途經(jīng)鞏膜叢，然后進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。前房液從眼睛的排出不足導(dǎo)致高眼壓，其是青光眼的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。 由于視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的死亡是不可逆轉(zhuǎn)的，現(xiàn)階段并沒(méi)有治愈青光眼的方法，也沒(méi)有挽救已受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞、和令受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞重生的治療方法。然而，降低眼壓以延遲青光眼的病發(fā)，及其所引致的失明的方法是存在的。一般用于降低眼壓的方法包括手術(shù)。日常用于降低眼壓的手術(shù)涉及于虹膜，鞏膜，或小梁網(wǎng)上引入切口，以加強(qiáng)前房液的流出。常見(jiàn)的用于延遲青光眼的惡化的手術(shù)包括激光小梁成形術(shù)，虹膜切開(kāi)術(shù)，輸淋氏管成形術(shù)，小梁切除術(shù)，前房水引流裝置植入術(shù)，和非穿透性深層鞏膜切除術(shù)。雖然上述的手術(shù)在某些情況下是有效的，它們通常被視為最后的對(duì)策。這是因?yàn)榍喙庋鄣氖中g(shù)一般都是具侵入性的，且涉及復(fù)雜的步驟，其只可由眼外科醫(yī)生(通常在醫(yī)院內(nèi))執(zhí)行，這為病患者帶來(lái)很多不適和不便。用于降低眼壓的另外一種方法是利用抗青光眼的活性成份。當(dāng)前存在著幾種抗青光眼的活性成份，每種抗青光眼的活性成份皆透過(guò)如下所描述的不同的機(jī)制以降低眼壓。前列腺素類(lèi)似物和縮瞳劑透過(guò)加強(qiáng)前房液的流出發(fā)揮功能；非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑、擬交感神經(jīng)藥物、和碳酸酐酶抑制劑透過(guò)減少前房液于睫狀體上皮的形成或分泌來(lái)產(chǎn)生作用；而α 2-腎上腺素能激動(dòng)劑透過(guò)減少前房液的形成，同時(shí)間加強(qiáng)前房液的流出的雙重機(jī)制來(lái)發(fā)揮功能。毒扁豆堿和大麻素也被證明了可降低眼壓，但是其所采用的機(jī)制未被理解?，F(xiàn)有的抗青光眼的活性成份的一種缺陷是，每種活性成份均有它們各自的副作用。有報(bào)告指出前列腺素類(lèi)似物會(huì)令眼睛發(fā)紅、刺痛、發(fā)癢、眼內(nèi)灼熱感及可能導(dǎo)致視力模糊；縮瞳劑會(huì)導(dǎo)致視力昏暗是已知的，特別于晚間和幽暗地方；而被處方了非選擇性β_腎上腺素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑和α 2-腎上腺素能激動(dòng)劑的病患者則報(bào)告了較嚴(yán)重的副作用，其中包括低血壓、疲勞、抑郁、脈搏減慢、以及胃部、腎臟、和記憶能力的各種問(wèn)題。毋庸贅言，由于大麻素會(huì)令服用者產(chǎn)生幻覺(jué)和可導(dǎo)致上癮，大麻素在治療青光眼的應(yīng)用極具爭(zhēng)議性。現(xiàn)有的抗青光眼的活性成份的另一種主要的缺陷是，每種活性成份的療效在不同的患者身上有顯著的差異。這跟每種活性成份的各自的精確機(jī)制不被完全理解有很大的關(guān)系，因此，某種在個(gè)別患者身上有顯著效用的活性成份，在另一患者身上可能無(wú)法產(chǎn)生同樣療效。這為醫(yī)療工作者構(gòu)成了困難的局面，因?yàn)椴](méi)有可處方給任何患者，以把眼壓控制于理想水平的通用藥物，而醫(yī)療工作者亦沒(méi)有方法可以預(yù)測(cè)哪一種活性成份在特定的患者身上會(huì)產(chǎn)生最顯著的療效。因此，一名患者通常被處方多種抗青光眼活性成份，以有效地延遲青光眼所導(dǎo)致的失明。由于每種活性成份會(huì)引起各自不同的副作用，這種方案大大減少了患者的依從性。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是為了提供一種用于降低眼壓的活性成份，其緩和了上述的缺陷，或至少為業(yè)界及大眾提供了有用的替代物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及縫隙連接阻斷劑在用于降低眼壓的藥物的制備中的應(yīng)用。 這里也提供了一種藥物組合物，其包括縫隙連接阻斷劑和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種藥物組合物，其包括縫隙連接阻斷劑，藥學(xué)上可接受的載體，防腐劑和緩沖劑。本發(fā)明的發(fā)明人花了極大的努力，以獲取用于調(diào)控前房水的形成的機(jī)制的關(guān)鍵見(jiàn)解，其為本發(fā)明的基礎(chǔ)。因此，在不欲被有關(guān)理論限制下，相信本發(fā)明可為用于降低眼壓的藥物的制備中的現(xiàn)有抗青光眼的活性成份提供有用的替代品。由于發(fā)明對(duì)于調(diào)控前房水的形成的機(jī)制具有關(guān)鍵見(jiàn)解，發(fā)明人對(duì)本發(fā)明所透過(guò)而產(chǎn)生作用的機(jī)制有著清楚而確定的理解。因此，本發(fā)明相對(duì)于多種對(duì)其作用機(jī)制未被獲得清楚理解，因而導(dǎo)致難以預(yù)測(cè)其療效的現(xiàn)有抗青光眼活性成份有著明顯的優(yōu)勢(shì)。而且，由于本發(fā)明的作用機(jī)制有別于現(xiàn)有抗青光眼活性成份的作用機(jī)制，當(dāng)其與現(xiàn)有抗青光眼活性成份配合使用時(shí)，將產(chǎn)生協(xié)同的效應(yīng)。


圖I.在家兔眼內(nèi)局部施加I. 0%庚醇后的眼壓的轉(zhuǎn)變。圖2.在水側(cè)施加3. 5mM庚醇對(duì)于液體液體流動(dòng)速率和電勢(shì)差的影響(測(cè)試樣本數(shù)目=6)。(A)在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中計(jì)算出的血液至水側(cè)方向的液體流動(dòng)速率。(B)與毛管水平的量度同時(shí)被記錄的電勢(shì)差。
具體實(shí)施例方式除非特別說(shuō)明，否則本文所描述的條件為25°C，50%相對(duì)濕度，和大氣氣壓。同樣地，除非特別說(shuō)明，否則所有測(cè)量單位為公制單位，而所有比值和百份比等，均按最終的組合物的總重量計(jì)算。此外，應(yīng)注意的是，這里描述的藥物可以是藥物組合物。同樣地，這里描述的藥物組合可被用作藥物。本發(fā)明的發(fā)明人意識(shí)到，現(xiàn)有的抗青光眼活性成份于不同的患者身上有不同的療效的成因在于，現(xiàn)有的抗青光眼活性成份的確實(shí)作用機(jī)制是不明的，其歸咎于前房液的形成的調(diào)控未被完全理解。有鑒于此，發(fā)明人對(duì)前房液的形成和其進(jìn)出眼球的運(yùn)輸進(jìn)行了廣泛的研究，并為本發(fā)明提供了重要的基礎(chǔ)。很久以前，Na+/HC03_運(yùn)輸被認(rèn)為是橫跨睫狀體上皮的主要離子運(yùn)輸機(jī)制，其導(dǎo)致前房液的分泌。然而，隨后的研究并未偵測(cè)到Na+橫跨睫狀體上皮的凈運(yùn)輸，這為當(dāng)時(shí)的理論投上疑問(wèn)。事實(shí)上，直至最近，使用放射性示蹤物，只偵測(cè)到Cl—的橫跨睫狀體上皮的凈運(yùn)輸。研究?jī)H僅顯示HC03_離子間接調(diào)制Cl—的橫跨睫狀體上皮的凈運(yùn)輸。因此，與很多其它的研究人員的研究方向相反，本發(fā)明的發(fā)明人假設(shè)Cl_，而不是Na+/HC03_的運(yùn)輸，才是為前房液橫跨睫狀體上皮的運(yùn)輸提供重要的推動(dòng)力，并把他們的研究專(zhuān)注于Cl—的橫跨睫狀體上皮的運(yùn)輸，從而對(duì)前房液進(jìn)出眼球的運(yùn)輸獲得關(guān)鍵的見(jiàn)解。根據(jù)電子顯微鏡顯示，睫狀體上皮有雙層的結(jié)構(gòu)，其包括睫狀體色素上皮和睫狀體無(wú)色素上皮。睫狀體色素上皮和睫狀體無(wú)色素上皮的質(zhì)膜上有無(wú)數(shù)的運(yùn)輸?shù)鞍缀偷鞍踪|(zhì)通道，以允許溶質(zhì)橫跨睫狀體上皮。包括Na+/H+和C1_/HC03_逆向運(yùn)輸?shù)鞍?，和Na+-K+-2C1_協(xié)同運(yùn)輸?shù)鞍自趦?nèi)的運(yùn)輸?shù)鞍妆徽J(rèn)為存在于睫狀體色素上皮，以允許睫狀體色素上皮細(xì)胞從血漿中攝取離子。而Cl—蛋白質(zhì)通道被發(fā)現(xiàn)存在于睫狀體無(wú)色素上皮，以便于睫狀體無(wú)色素上皮細(xì)胞把離子釋放到前房液。此外，稱(chēng)為縫隙連接蛋白的蛋白其后被發(fā)現(xiàn)存在于睫狀體色素上皮和睫狀體無(wú)色素上皮之間。在不欲被有關(guān)理論限制下，本發(fā)明的發(fā)明人相信縫隙連接蛋白為溶質(zhì)和液體于睫狀體色素上皮和睫狀體無(wú)色素上皮之間的運(yùn)輸提供了重要的管道，并進(jìn)一步假設(shè)可透過(guò)阻塞縫隙連接蛋白來(lái)防止溶質(zhì)于睫狀體色素上皮和睫狀體無(wú)色素上皮之間的運(yùn)輸，從而減少前房液進(jìn)入后房?！ぴ诮Y(jié)構(gòu)上，每個(gè)縫隙連接蛋白均由兩個(gè)連接小體(connexon,或半通道[hemichannel])所組成,其連接小體以端對(duì)端的形式連接，以形成橫跨兩個(gè)相鄰的細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)通道。連接小體可以是跨膜蛋白，連接蛋白(cormexin)，的同源或異源六聚物。結(jié)構(gòu)上相關(guān)的連接蛋白家庭在人體中存在的理論，是被廣泛接受的。在連接蛋白家庭中，每種連接蛋白在結(jié)構(gòu)和功能上也有輕微的不同，且在體內(nèi)不同的地方運(yùn)作。研究顯示，連接蛋白Cx43是存在于心肌細(xì)胞的縫隙連接蛋白的主要組件。雖然這是已知的，關(guān)于眼睛的縫隙連接蛋白的研究卻一直欠缺。然而，研究也開(kāi)始顯示Cx43為構(gòu)成睫狀體色素上皮和睫狀體無(wú)色素上皮之間的縫隙連接蛋白的主要組件。已知用于心臟病療法的縫隙連接阻斷劑包括甘珀酸、氟烷、林丹、辛醇、和庚醇。其中特別以庚醇最常用于心電生理學(xué)的實(shí)驗(yàn)，以阻塞存在于心肌細(xì)胞之間的縫隙連接蛋白。在不欲被有關(guān)理論限制下，基于存在于心肌細(xì)胞之間的縫隙連接蛋白與存在于睫狀體色素上皮和睫狀體無(wú)色素上皮之間的縫隙連接蛋白相近似的假設(shè)，本發(fā)明的發(fā)明人就庚醇對(duì)溶質(zhì)和液體橫跨睫狀體上皮的運(yùn)輸?shù)挠绊戇M(jìn)行了研究。發(fā)明人于家兔體內(nèi)對(duì)庚醇在降低眼壓的成效進(jìn)行測(cè)試時(shí)遇上很大的困難，而在家兔的眼部局部施加O. I %庚醇后所得到的結(jié)果并不具結(jié)論性(參見(jiàn)圖I)。發(fā)明人接著進(jìn)行體外測(cè)試，并顯示庚醇把通過(guò)家兔，牛，和豬的睫狀體上皮的短路電流降低了大約80%，并且上述的下降由Cl—的凈分泌所促成。盡管得到了上述的發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人過(guò)了很長(zhǎng)的時(shí)間也未能取得庚醇對(duì)進(jìn)出眼球的液體流動(dòng)的直接證據(jù)。發(fā)明人所面對(duì)的兩大挑戰(zhàn)是，第一，當(dāng)時(shí)并沒(méi)有教授制備包括完整的睫狀體上皮的細(xì)胞系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，而完整的睫狀體上皮對(duì)于液體流動(dòng)的量度是必要的；第二，即使用上完整的睫狀體上皮，當(dāng)時(shí)也沒(méi)有可用于量度橫跨睫狀體上皮的液體流動(dòng)的裝置。有見(jiàn)及此，發(fā)明人花了極大的努力來(lái)研發(fā)改良的尤斯灌流室(Modified Ussing-type chamber),其允許同時(shí)量度橫跨睫狀體上皮的液體流動(dòng)(FF)和電勢(shì)差。
改良的尤斯灌流室基本上包括兩個(gè)半灌流室(hemi-chamber)，被切除的睫狀體上皮被鑲嵌于兩個(gè)半灌流室中間。第一個(gè)半灌流室與冒泡的蓄水池相連接，該蓄水池包括生林格氏溶液和不斷的氧氣的提供，而第二個(gè)半灌流室與第一個(gè)半灌流室相對(duì)，和與量管相連接，且被保持為防水的密室。量管用于監(jiān)察于整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，第二個(gè)半灌流室內(nèi)的液體容量的改變，其后被計(jì)算成液體流動(dòng)速率(FF rate)。灌流室的腔被設(shè)計(jì)成可容納整個(gè)睫狀體上皮的環(huán)，以最大化睫狀體上皮分泌的液體的量。發(fā)明人還研發(fā)了多種制備完整的睫狀體上皮的技術(shù)。然而，研發(fā)了改良的尤斯灌流室和制備完整的睫狀體上皮的技術(shù)后，在牛和豬身上進(jìn)行的初步試驗(yàn)顯示液體流動(dòng)速率不穩(wěn)定，且隨著時(shí)間逐步下降，因此，發(fā)明人花上很長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件后，才在實(shí)驗(yàn)上取得成功。經(jīng)過(guò)很多試驗(yàn)后，發(fā)明人意識(shí)到問(wèn)題在于灌流室的溫度被控制于37°C，并最終發(fā)現(xiàn)只有把所述的溫度降低至大約25°C，才能保持穩(wěn) 定的睫狀體上皮數(shù)小時(shí)，以允許測(cè)量液體流動(dòng)速率。在稍后階段，發(fā)明人進(jìn)一步把電極安裝到改良的尤斯灌流室，以允許橫跨睫狀體上皮的液體流動(dòng)和電勢(shì)差同時(shí)被測(cè)量。運(yùn)用上述的改良的尤斯灌流室和優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件，發(fā)明人不但成功地顯示了橫跨睫狀體上皮的液體流動(dòng)和Cr的運(yùn)輸?shù)年P(guān)聯(lián)，還顯示了庚醇有效地抑制了橫跨豬的睫狀體上皮的液體流動(dòng)78% (參見(jiàn)圖2)。換句話說(shuō)，發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)成果第一次提供了庚醇可有效地降低細(xì)胞系統(tǒng)中的眼壓的直接證據(jù)，并憑此顯示了庚醇可應(yīng)用于藥物的制備過(guò)程，其用于醫(yī)治與高眼壓有關(guān)聯(lián)的疾病，例如青光眼和高眼壓癥。根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例，提供了一個(gè)藥物組合物，其包括縫隙連接阻斷劑和藥學(xué)上可接受的載體。在這里所用的術(shù)語(yǔ)“縫隙連接阻斷劑，，包括其藥學(xué)上可接受的衍生物，例如鹽，前體等，其均是技術(shù)領(lǐng)域上已知的。在其中一個(gè)實(shí)施例中，縫隙連接阻斷劑選自庚醇，辛醇，花生四烯酸乙醇胺(anadamide)，N-苯基鄰氨基苯甲酸，維A酸，油酸酰胺，精胺，氨基硫酸鹽，氟烷，安氟醚，異氟烷，丙泊酚，戊硫代巴比妥，甘草次酸，奎寧，2-氨乙氧基二苯酯硼酸，上述化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物及組合物；或庚醇，辛醇，花生四烯酸乙醇胺(anadamide)，N-苯基鄰氨基苯甲酸，維A酸，油酸酰胺，精胺，氨基硫酸鹽，氟烷，安氟醚，異氟烷，丙泊酚，戊硫代巴比妥，甘草次酸，奎寧，2-氨乙氧基二苯酯硼酸，及上述化合物的組合物；或庚醇，其藥學(xué)上可接受的衍生物，及上述的組合物；或庚醇。在其中一個(gè)實(shí)施例中，庚醇的藥學(xué)上可接受的衍生物選自I-庚醇，2-庚醇，3-庚醇，4-庚醇，及其組合物。N-苯基鄰氨基苯甲酸的藥學(xué)上可接受的衍生物選自甲氯芬那酸，氟尼酸，氟滅酸，及其組合物。甘草次酸的藥學(xué)上可接受的衍生物的例子為甘珀酸?？鼘幍乃帉W(xué)上可接受的衍生物選自奎尼丁，氟甲喹，及其組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，商業(yè)制備的庚醇可用于所述藥物化組合物的制備。不同形態(tài)和純度的庚醇在例如Sigma-Aldrich的化工公司(朝陽(yáng)區(qū)建國(guó)路118號(hào)招商局大廈 18 層 G-H 單兀，http://www. sigmaaldrich. com/china-mainland. html)廣泛地提供。在本發(fā)明的實(shí)施例中，庚醇的用量可為相對(duì)于所述藥物組合物的最終最終總重量的大約O. 005 % (重量)至大約20 % (重量)，或大約0.05% (重量)至大約10 % (重量)，或大約O. 1% (重量)至大約7% (重量)。該藥物組合物的藥學(xué)上可接受的載體包括無(wú)菌純凈水，氯化鈉溶液，纖維素懸浮液，纖維素溶液，或上述的組合物。如使用氯化鈉溶液，氯化鈉溶液的用量為相對(duì)于所述藥物組合物的最終總重量的大約O. 5% (重量)至大約O. 9% (重量)。由于普遍認(rèn)為丙基-β_環(huán)糊精有助庚醇在水中溶解，在本發(fā)明的其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物組合物進(jìn)一步包括例如羥丙基環(huán)糊精的增溶劑。其中羥丙基環(huán)糊精的增溶劑的用量為相對(duì)于所述藥物組合物的最終總重量的大約I % (重量)至大約20%(重量)，或大約5% (重量)至大約20% (重量)。本發(fā)明的發(fā)明人最先顯示出縫隙連接阻斷劑有效抑制橫跨睫狀體上皮的液體流動(dòng)。由于縫隙連接阻斷劑的作用機(jī)制有別于其它現(xiàn)有的抗青光眼活性成份的作用機(jī)制，可以想象得到，當(dāng)縫隙連接阻斷劑(特別是庚醇)和其它現(xiàn)有的抗青光眼活性成份配合使用時(shí)，在降低眼壓的功能上，會(huì)產(chǎn)生協(xié)同的作用。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物組合物可進(jìn)一步包括另外的抗青光眼活性成份，例如，前列腺素類(lèi)似物，非選擇性β -腎上腺素受體拮抗劑，α 2-腎上腺素能激動(dòng)劑，碳酸酐酶抑制劑，膽堿能劑，縮瞳劑，擬交感神經(jīng)藥物，毒扁豆堿，大麻素，或上述的組合物。前列腺素類(lèi)似物可以是例如大約O. 001% -O. 01%的曲沃前列素(travaprost),大約O. 01 % -O. 03 %的比馬前列素(bimatoprost),大約 0.001%-O. I %的拉坦前列腺素(IatanopiOst)，及上述的組合。非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑可以是例如，大約O. 1%-1%的馬來(lái)酸噻嗎洛爾(timolol maleate)，大約0. 25%-0. 5%的鹽酸倍他洛爾(betaxolol HCl)，大約0. 25 %-0. 5 %的鹽酸左布諾洛爾(levobunolol HCl)滴眼液，USP,大約 0. I % -I % 的美替洛爾(metipranolol),大約
0.25 % -0. 5 %的喔嗎洛爾半水合物(timolol hemihydrate),大約0. 25 % -0. 5 %的馬來(lái)酸噻嗎洛爾(timolol maleate)眼用膠體溶液，及上述的組合物。α 2_腎上腺素能激動(dòng)劑可以是例如大約0. 5%-I %的鹽酸安普樂(lè)定(apraclonidine HCl),大約0. I %-0. 15%的酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate),及上述的組合物。碳酸酐酶抑制劑可以是例如，大約0. 1% -5%的布爾佐胺(brinzolamide)眼科混懸液,大約1% -5%的鹽酸多佐胺(dorzolamide HCl),乙酰唑胺(acetazolamide),及上述的組合物?？s瞳劑可以是例如大約
I%-8%的鹽酸匹魯卡品(pilocarpine HCl),大約0. 75%-3%的卡巴膽堿(carbachol),大約1-10 %的膠狀鹽酸匹魯卡品(pilocarpine HCl),大約0. 5 %-6 %的鹽酸匹魯卡品(pilocarpine HCl)滴眼液USP,及上述的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，所述的藥物組合物被制定成滴眼液，其可進(jìn)一步包括防腐劑，例如氯化苯甲烷銨，硼酸鈉，硼酸，或上述的組合物。所述的藥物組合的pH值通常用鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)至大約7. 5，并利用緩沖劑保持所述的pH值。所述的緩沖劑可以是磷酸鈉，檸檬酸鈉，或上述的組合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的藥物組合物可用以下的步驟來(lái)制造混合縫隙連接阻斷劑，、丙基-環(huán)糊精和無(wú)菌純凈水，隨后把氯化鈉和氯化苯甲烷銨加到溶液中，然后使用緩沖劑和鹽酸和/或氫氧化鈉把PH值調(diào)節(jié)至大約7. 5。例子I庚醇I %(重量/溶積) 丙基-β-環(huán)糊精 _ 20%(重量/溶積) 磷酸二氫鈉0.3%(重量/溶積) 鱗酸氫二鈉0.15%(重量/溶積) 氯化鈉0.5%(重量/溶積) 氯化苯甲烷銨0.005%(重量/溶積) 鹽酸或氫氧化鈉適當(dāng)份量以把pH值調(diào)節(jié)至大約7.5 無(wú)菌純凈水適當(dāng)份量以把總?cè)芊e調(diào)節(jié)至100毫升根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)施加于受試者或細(xì)胞系統(tǒng)上來(lái)降低眼壓。在其中一個(gè)實(shí)施例中，受試者或細(xì)胞先被診斷有高眼壓，或與高眼壓相關(guān)的疾病，例如青光眼或高眼壓癥。所述的藥物組合物可通過(guò)運(yùn)用這里描述的任何一個(gè)方法，特別是以滴眼液的形式，施加給受試者或細(xì)胞系統(tǒng)，以防止某特定情況，例如眼壓引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡。 因此，這里描述的藥物組合物可以作為滴眼液使用，其可被單獨(dú)使用或與其它成分一起使用。所述的藥物組合物可被制定成溶液，凝膠，軟膏，懸浮液，粘彈性制劑，或上述的組合，以便于施加給受試者或細(xì)胞系統(tǒng)。當(dāng)把所述的藥物組合物制定成凝膠或粘彈性制劑時(shí)，藥物組合物可進(jìn)一步包括O. 5% -5%的羧甲基纖維素。施加所述的藥物組合物的頻率可因應(yīng)不同的細(xì)胞系統(tǒng)和其眼壓而調(diào)節(jié)，并可以是大約每分鐘一次，大約每五分鐘一次，大約每十五分鐘一次，大約每小時(shí)一次，大約每?jī)尚r(shí)一次,大約每天一次，大約每周一次,大約每?jī)芍芤淮?大約每月一次,大約每年一次,至大約每?jī)赡暌淮尾坏取４_實(shí)的施加頻率可因應(yīng)不同的細(xì)胞系統(tǒng)而有很大的差異。在這里描述的一個(gè)實(shí)施例中，所述的藥物組合被施加到細(xì)胞系統(tǒng)的頻率由大約每天一次至大約每周一次不等。這里描述的藥物組合可透過(guò)各種方法輸送到細(xì)胞系統(tǒng)。所述的藥物組合的輸送可以通過(guò)眼部途徑，例如通過(guò)角膜，、內(nèi)角膜、結(jié)膜、筋膜囊、外鞏膜、內(nèi)鞏膜，、及前房，輸送給細(xì)胞系統(tǒng)。另外，所述的藥物組合也可通過(guò)眼外或周邊的途徑，包括通過(guò)靜脈、皮下、和肌肉下的途徑輸送給細(xì)胞系統(tǒng)。所述的藥物組合物可通過(guò)例如玻璃體內(nèi)注射的注射式藥物輸送系統(tǒng)，或例如眼內(nèi)植入物、眶內(nèi)植入物、及眼球后植入物的植入式藥物輸送系統(tǒng)輸送。在一個(gè)實(shí)施例中，上述的藥物輸送系統(tǒng)可進(jìn)一步透過(guò)時(shí)間控制的藥物輸送系統(tǒng)，在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)輸送所述的藥物組合物，或至少縫隙連接阻斷劑，而不是把所述的藥物組合物或縫隙連接阻斷劑的所有劑量一次性地輸送。在一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物組合物可通過(guò)介質(zhì)輸送，所述介質(zhì)可以是隱形眼鏡、膠原膜、眼部插入制劑、或上述組合的介質(zhì)輸送，且所述介質(zhì)包括所述藥物。所述藥物組合物可以透過(guò)把介質(zhì)，例如隱形眼鏡，浸泡在其中大約一小時(shí)至大約三小時(shí)，以加載于介質(zhì)內(nèi)或介質(zhì)上。另外，隱形眼鏡可浸泡在所述藥物組合物中一整晚。所述藥物隨后透過(guò)所述包括所述藥物組合物的隱形眼鏡的佩戴輸送給受試者，或透過(guò)與隱形眼鏡的接觸輸送給細(xì)胞系統(tǒng)。應(yīng)該理解的是，上述僅僅描述和示出了本發(fā)明可以進(jìn)行的方式的一些例子。因此，可對(duì)上述的例子作出其它修改或變動(dòng)，而不脫離本發(fā)明的精神。另外，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的一些為簡(jiǎn)便起見(jiàn)而在不同的實(shí)施例描述的特征，可于同一實(shí)施例中結(jié)合地提供。相反地，一些同樣地為簡(jiǎn)便起見(jiàn)而在同一個(gè)實(shí)施例中描述的特征，可分別或以子組合的方式提供。所有本文引用的參考檔或文件的部分或全部，已被納入于本文內(nèi)。然而，這些參考檔或文件的引用，并不代表申請(qǐng)人承認(rèn)有關(guān)參考檔或文件應(yīng)被受理，更不代表申請(qǐng)人承認(rèn)有關(guān)參考檔或文件被引用為現(xiàn)有技術(shù)的可用性?！?br> 權(quán)利要求
1.縫隙連接阻斷劑在用于降低眼壓的藥物的制備中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中縫隙連接阻斷劑選自庚醇、辛醇、花生四烯酸乙醇胺、N-苯基鄰氨基苯甲酸、維A酸、油酸酰胺、精胺、氨基硫酸鹽、氟烷、安氟醚、異氟烷、丙泊酚、戊硫代巴比妥、甘草次酸、奎寧、2-氨乙氧基二苯酯硼酸、藥學(xué)上可接受的上述的衍生物、或上述的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中所述藥學(xué)上可接受的載體選自無(wú)菌純凈水，氯化鈉溶液，纖維素懸浮液，纖維素溶液，或上述的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物進(jìn)一步包括增溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物進(jìn)一步包括另外的抗青光眼的活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物進(jìn)一步包括防腐劑，其選自氯化苯甲烷銨、硼酸鈉、硼酸、或上述的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物進(jìn)一步包括緩沖劑，其選自磷酸鈉、檸檬酸鈉、或上述的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物通過(guò)注射式藥物輸送系統(tǒng)輸送。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物通過(guò)植入式藥物輸送系統(tǒng)輸送。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物通過(guò)時(shí)間控制的藥物輸送系統(tǒng)輸送。
12.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物通過(guò)選自隱形眼鏡、膠原膜、眼部插入制劑、或上述組合的介質(zhì)輸送,其中所述介質(zhì)包括所述藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的應(yīng)用，其中所述藥物為滴眼液。
14.一種藥物組合物，其包括 a)縫隙連接阻斷劑； b)藥學(xué)上可接受的載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中縫隙連接阻斷劑選自庚醇、辛醇、花生四烯酸乙醇胺、N-苯基鄰氨基苯甲酸、維A酸、油酸酰胺、精胺、氨基硫酸鹽、氟烷、安氟醚、異氟烷、丙泊酚、戊硫代巴比妥、甘草次酸、奎寧、2-氨乙氧基二苯酯硼酸、上述的衍生物、或上述的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述縫隙連接阻斷劑的用量為相對(duì)于所述藥物組合物的最終總重量的大約O. 005% (重量)至大約20% (重量)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述縫隙連接阻斷劑的用量為相對(duì)于所述藥物組合物的最終總重量的大約O. 05% (重量)至大約10% (重量)。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述縫隙連接阻斷劑的用量為相對(duì)于所述藥物組合物的最終總重量的大約O. 1% (重量)至大約7% (重量)。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體選自無(wú)菌純凈水、氯化鈉溶液、纖維素懸浮液、纖維素溶液、或上述的組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物進(jìn)一步包括增溶劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述增溶劑為2-羥丙基-β-環(huán)糊精。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述增溶劑的用量為相對(duì)于所述藥物組合物的最終總重量的大約I % (重量)至大約20% (重量)。
23.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述藥物進(jìn)一步包括另外的抗青光眼的活性成分。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述附加的抗青光眼的活性成分選自前列腺素類(lèi)似物、非選擇性腎上腺素受體拮抗劑、α 2-腎上腺素能激動(dòng)劑、碳酸酐酶抑制劑、膽堿能劑、縮瞳劑、擬交感神經(jīng)藥物、毒扁豆堿、大麻素、或上述的組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其實(shí)物形態(tài)選自溶液、凝膠、軟膏、懸浮液，粘彈性制劑、或上述的組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其實(shí)物形態(tài)為凝膠或粘彈性制劑，且所述藥物組合物進(jìn)一步包括羧甲基纖維素。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物組合物，其中所述羧甲基纖維素的用量為相對(duì)于所述藥物組合物的最終總重量的大約O. 5% (重量)至大約5% (重量)。
28.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合，其中所述藥物進(jìn)一步包括防腐劑，其選自氯化苯甲烷銨、硼酸鈉、硼酸、或上述的組合。
29.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合，其中所述藥物進(jìn)一步包括緩沖劑，其選自磷酸鈉，檸檬酸鈉，或上述的組合。
30.一種藥物組合物，其包括 a)縫隙連接阻斷劑； b)藥學(xué)上可接受的載體； c)防腐劑'及 d)緩沖劑。
全文摘要
縫隙連接阻斷劑在用于降低眼壓的藥物的制備中的應(yīng)用和一種藥物組合物，其包括縫隙連接阻斷劑和藥學(xué)上可接受的載體。以及一種藥物組合物，其包括縫隙連接阻斷劑、藥學(xué)上可接受的載體、防腐劑及緩沖劑。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102961748SQ20111025577
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月30日
發(fā)明者杜嗣河, 杜志偉, 羅暢星, 謝欣然 申請(qǐng)人:香港理工大學(xué)