專利名稱：2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制備方法和抗腫瘤用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)涉及2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，及其藥用組合物和它們?cè)诳鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
喹唑啉是一種重要的含氮雜環(huán)化合物母體，其各種衍生物在抗腫瘤、抗炎、抗高血壓和抗菌等方面都顯示出優(yōu)良的活性[Connolly，D.J. ；Cusack, D. ；0，Sullivan, Τ. P. ；Guiry, P.J.Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahedron 2005，61，10153-10202]。其中，2，4-二氨基喹唑啉的衍生物通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR)的活性，在癌癥治療中發(fā)揮了重要的作用[Kompis, I. M. ；Islam, K. ；Then, R. L. DNA and RNA synthesis :antifolates. Chem. Rev. 2005,105, 593-620]。例如，非經(jīng)典抗葉酸劑三甲曲沙(Trimetrexate，TMQ)對(duì)非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等有明顯療效[Itoh，F(xiàn). ；Yoshioka, Y. ；Yukishige, K. et al. Chem. Pharm. Bull. , 1995,43, 230-235]。另一方面，從十字花科植物(crucifers)中分離出的一些植物抗毒素，例如 Brassinin，其中含有氨基二硫代甲酸酯的結(jié)構(gòu)[Pedras，Μ. S. C. ； Okanga, F.I. ； Zahar ia, I.L. ；Khan, A. Q. Phytoalexins from crucifers :synthesis, biosynthesis, and biotransformation. Phytochemistry 2000, 53,161-176]。石if究表明，Brassinin 對(duì)癌癥有化學(xué)予頁(yè)防作用[Metha, R. G. ；Liu, J. ；Constantinou,A. ；Thomas, C. F. ；Hawthorne,Μ. ；You, Μ. ； Gerhauser, C. ；Pezutto, J. Μ. ；Moon, R. C. ；Moriarty, Μ. R. Cancer chemopreventive activity of brassinin, a phytoalexin from cabbage. Carcinogenesis 1995,16, 399-404]；對(duì)小鼠白血病L1210和黑色素瘤B16細(xì)胞具有抑制作用[Sabol, M. ；Kutschy, P. ；Siegfried, L. ；Mirossay, A. ；Suchy,M. ；Hrbkova, H. ；Dzurilla, M. ；Maruskova, R.； Starkova, J. ；Paulikova, E. Cytotoxic effect of cruciferous phytoalexins against murine L1210 leukemia and B16 melanoma. Biologia 2000,55,701-707]；而且對(duì)人白血病 T-Jurkat 細(xì)胞的增殖具有抑制作用[Pil(5tOV(5，M. ； Sarissky, M. ；Kutschy, P.； Mirossay, A. ；Mezencev, R. ；Curillova, ζ. ；Suchy, Μ. ；Monde, K. ；Mirossay, L. ；Mojzis, J.Cruciferous phytoalexins !antiproliferative effects in T-Jurkat leukemic cells. Leuk. Res. 2005，29，415-421]。氨基二硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)與喹唑啉酮的拼合，在抗腫瘤藥物研究中已顯示出了重要的應(yīng)用價(jià)值。例如，曹勝利在中國(guó)專利(專利號(hào)ZL200510053618. 5,4-喹唑啉酮衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用)公開了將氨基二硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)片段作為親脂性側(cè)鏈，引入到 4-喹唑啉酮的6位，所得到的4-喹唑啉酮衍生物對(duì)人慢性髓性白血病K562細(xì)胞體外生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用。此外，曹勝利等在中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)朇N201010034364. 3，
公開日為2010年6月30日)公開了 4-喹唑啉酮-6-甲氨基二硫代甲酸酯類化合物，該類化合物具有抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一類新型的2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，該類化合物具有抗腫瘤作用。與中國(guó)專利(專利號(hào)ZL 200510053618. 5，4-喹唑啉酮衍生物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用)和中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)朇N201010034364. 3，
公開日為2010年 6月30日)中將4-喹唑啉酮與氨基二硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)拼合不同，本發(fā)明化合物的母體結(jié)構(gòu)為2，4_ 二氨基喹唑啉，與上述專利有著明顯的區(qū)別。本發(fā)明的目的是提供一種2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含上述2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物在制備抗癌藥物中的用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種2，4_ 二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，如
通式⑴所示
權(quán)利要求
1.2，4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，如通式(I)所示(I)其中
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，R為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。
3.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，R為被苯基或3，4-亞甲基二氧苯基所取代的C^6 直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選地選自苯或3，4-亞甲基二氧苯基取代的CV4直鏈或支鏈烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，R為環(huán)丙基或環(huán)己基。
5.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，R為苯基或取代的苯基，其中，所述取代的苯基是指它被一個(gè)或兩個(gè)以上的Cy烷基或取代的Ci_4烷基、Ci_4烷氧基或取代的Ci_4烷氧基、CV4 烷?；?、羥基、商素、硝基或氰基所取代，而且在苯環(huán)上取代的位置沒(méi)有限定。
6.如權(quán)利要求5所述的衍生物，其中，R為苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、4-甲氧苯基、 2，4_ 二甲苯基、4-氯代苯基、2-氯代苯基、3，4_ 二氯代苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、2， 4- 二氟代苯基、4-乙酰苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、或4-三氟甲基苯基。
7.如權(quán)利要求1所述的衍生物，選自下列化合物4-甲基哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-環(huán)己基哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-芐基哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-胡椒基哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-苯基哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-羥基苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-氯苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2-氯苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-乙?；交?哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯；4- (4-硝基苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4- (2-硝基苯基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-二硫代甲酸(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 4-(吡啶-2-基)哌嗪-1- 二硫代甲酸0，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯； 或4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1- 二硫代甲酸(2，4- 二氨基喹唑啉-6-基)甲酯。
8.權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述衍生物的制備方法，包括如下步驟 式(II)化合物與式(III)化合物、C&反應(yīng)，得到式(I)化合物
9.一種包含權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述衍生物的藥用組合物。
10.權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)所示的2，4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物，其中，R是C1-6直鏈或支鏈烷基或者取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、或者C3-6環(huán)烷基、或者芳基或取代的芳基、或者雜芳基。此外，還公開了上述化合物的制備方法、其藥用組合物。該通式(I)所示的化合物對(duì)人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)、人結(jié)腸癌(HT29、HCT-116)和人宮頸癌(HeLa)細(xì)胞的增殖具有抑制作用，可用作抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102391191SQ201110257528
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月1日
發(fā)明者廖薊, 曹勝利, 王瑤, 許興智, 趙保麗, 韓瑩 申請(qǐng)人:首都師范大學(xué)