專利名稱：一種制備賁門支架表面纖維膜的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備支架上藥物涂層的的方法，尤其涉及一種制備賁門支架表面纖維膜的方法。
背景技術：
特發(fā)性責門失她緩癥簡稱責門失她緩癥(Achalasia of Cardia),是臨床最常見的良性食管運動障礙性疾病。目前治療該病的常規(guī)手段包括經(jīng)胸/腹腹腔鏡手術、介入球囊擴張術和永久/暫時性支架植入術等。暫時性賁門支架植入術由于創(chuàng)傷小、具有較好的臨床效果并且可以重復性治療而易被患者接受。
中國專利CN201227338Y披露了一種防滑賁門支架，防滑賁門支架包括鼓形定位口、喇機形定位口、支撐網(wǎng)管、防返流瓣。鼓形定位口位在賁門支架上端，由三個連續(xù)的鼓形構成，喇機形定位口位在賁門支架下端，上端鼓形定位口與下端喇機形定位口通過支撐網(wǎng)管相連接，防返流瓣位于下端喇叭形定位口與支撐網(wǎng)管的連接部，或者上端鼓形定位口與支撐網(wǎng)管的連接部，或者支撐網(wǎng)管的內(nèi)部。在長期治療過程中發(fā)現(xiàn)支架植入后，存在口徑偏小、擴張不足、穩(wěn)定性欠佳、易于返流、復發(fā)率較高等問題。暫時性賁門支架在直徑大小一致的條件下，療效與植入時間的長短成正相關。支架支撐時間越長，臨床療效越好。然而如支架植入時間如過長，由于食管內(nèi)膜和肌層撕裂損傷后所導致的瘢痕組織增生，將會使得賁門支架取出變得困難。同時增生的瘢痕組織也使得賁門口直徑減小，賁門擴張和食物通過能力減低，最終導致賁門失弛緩癥的復發(fā)。因此，如何解決暫時性賁門支架植入后所引起的瘢痕組織增生是急需解決的問題。解決瘢痕組織增生的問題，將降低賁門失弛緩癥的復發(fā)概率而達到提高臨床療效的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的一種制備賁門支架表面纖維膜的方法，通過本方法在賁門支架上形成含有藥物的纖維膜，纖維膜中含有的藥物成分對改善瘢痕組織增生有很好的改善作用同時有助于減少支架網(wǎng)眼內(nèi)炎性組織增生，便于賁門支架的取出，有效降低賁門弛緩癥的復發(fā)。為了實現(xiàn)上述的目的提供一種制備賁門支架表面纖維膜的方法，包括以下順序步驟；
先配置含有藥物的溶液，將含有藥物的溶液裝入注射器中放入靜電紡絲設備內(nèi)；使用靜電紡絲設備將含有藥物的溶液噴射到賁門支架上；賁門支架持續(xù)收集噴射出含有藥物溶液的纖維并在支架外表面形成纖維膜；將賁門支架上形成的纖維膜進行固化處理。賁門支架上覆蓋的含藥物纖維膜能夠有效抑制食管修復反應引起的成纖維細胞的增生，減少后續(xù)的瘢痕組織增生和肥厚，從而延長支架植入治療的時間窗，同時還必須具備良好的生物安全性，不會對機體帶來嚴重的副反應和毒副作用。制備纖維膜的溶液包括藥物、藥物溶劑、載體和載體溶劑，其中藥物、藥物溶劑、載體和載體溶劑各組分之間的份數(shù)比為0 0· 5份:5 20份0. 3 10份:2 10份。本發(fā)明提供的賁門支架上覆蓋含藥物纖維膜中的藥物包括西羅莫司、和/或紫杉醇，這兩種藥可以實現(xiàn)在抑制成纖維細胞增生的同時也抑制瘢痕組織增生和肥厚。用于溶解西羅莫司、和/或紫杉醇的藥物溶劑包括甲醇、和/或二甲基亞砜、和/或三氟乙酸。在含藥物纖維膜中還包括藥物基材，藥物基材包括聚乙醇酸、和/或聚乳酸、和/或聚已交脂。用于溶解藥物基材的溶劑包括二氯甲烷、和/或三氯甲烷、和/或丙酮、和/或四氫呋喃。賁門支架上的含藥物纖維膜是通過靜電紡絲技術將藥物覆蓋在賁門支架上，噴出的含藥物的溶液經(jīng)延展后而變?yōu)榧{米級纖維。
上述提供的制備方法中，其中配置含有藥物的溶液包括以下步驟
用磁力攪拌器把載體充分溶解于載體溶劑中并形成均勻分散的載體溶液；在載體溶液中加入由藥物溶解和藥物溶劑形成的藥物溶液，并在磁力攪拌下作用下形成分布均勻混合溶液。上述提供的制備方法中，其中所述靜電紡絲設備噴射纖維的速度為O 15ml/h，其中噴射出口到賁門支架之間的距離控制在5 50cm之間；賁門支架旋轉的速度為(Γ2500轉
/分鐘。上述提供的制備方法中，其中賁門支架固定在旋轉攪拌器上收集靜電紡絲纖維，旋轉攪拌器旋轉的速率控制在(T2000rpm，收集靜電紡絲纖維的時間在(TlO小時之間。上述提供的制備方法中，其中所述纖維膜固化處理的溫度為5(noo°c之間。本發(fā)明提供的制備賁門支架表面纖維膜的方法，將含有可以治療賁門失弛緩癥藥物的溶液轉化成覆蓋在賁門支架上的纖維膜，在賁門支架植入人體之后，抑制細胞增生和抑制炎癥反應的藥物將直接應用在患處，可以直接、有效的達到減少再狹窄發(fā)生的目的，解決瘢痕組織增生的問題，將降低賁門失弛緩癥的復發(fā)概率，提高了臨床的療效。


圖I是本發(fā)明中提及靜電紡絲技術的設備示意圖。圖2是本發(fā)明實施例中覆蓋纖維膜的賁門支架主視圖。圖3是本發(fā)明實施例中覆蓋纖維膜的賁門支架右視圖。圖4是本發(fā)明實施例中含有賁門支架的雙套管支架運輸器。圖5是本發(fā)明提供的賁門支架通過雙套管支架運輸系統(tǒng)進入胃中的示意圖。圖6是本發(fā)明提供的賁門支架通過雙套管支架運輸系統(tǒng)在胃中伸展的示意圖。圖7是本發(fā)明提供賁門支架工作狀態(tài)圖。
具體實施例方式本發(fā)明提供的一種制備賁門支架表面纖維膜的方法，賁門支架上纖維膜采用靜電紡絲技術將含有藥物的高分子溶液轉換成納米級的纖維，用賁門支架持續(xù)收集生成的纖維并在賁門支架上形成纖維膜。將覆蓋有一層纖維膜的賁門支架直接植入病患的病灶處，可以直接、有效的達到減少在狹窄發(fā)生的目的，解決瘢痕組織增生的問題，將降低賁門失弛緩癥的復發(fā)概率，提聞了臨床的療效。
靜電紡絲技術
靜電紡絲技術(electrostatic spinning)是一種可制備出直徑為納米級絲的新技術，采用該技術能夠紡出直徑最小可至I納米的超細纖維。與傳統(tǒng)的紡絲技術不同，靜電紡絲技術是通過靜電力作為牽引力來制備超細纖維。在靜電紡絲工藝過程中，將聚合物熔體或溶液加上幾千至幾萬伏的高壓靜電，從而在毛細管和接地的接收裝置間產(chǎn)生一個強大的電場力。在電場力施加于液體表面時，在液體表面將會產(chǎn)生電流。由于相同電荷相斥導致電場力與液體表面張力的方向相反。使得當電場力施加于液體表面時，將會產(chǎn)生一個向外的力。對于一個半球形狀的液滴，該向外的力就與表面張力的方向相反。如果電場力的大小等于高分子溶液或熔體的表面張力，帶電的液滴就懸掛在毛細管的末端并處于平衡狀態(tài)。隨著電場力的增大，在毛細管末端呈半球狀得液滴在電場力的作用下被拉伸成圓錐狀，這就是Taylor錐。當電場力超過一個臨界值后，排斥的電場力將克服液滴的表面張力形成射流。在靜電紡絲過程中，液滴通常具有一定的靜電壓并處于一個電場中。因此，當射流從毛細管末端向收集裝置運動的時候，都會出現(xiàn)加速現(xiàn)象，這也導致射流在電場中的拉伸，在噴射過程中溶劑揮發(fā)或熔融的聚合物由于溫度降低而凝固，噴出的聚合物經(jīng)百萬分之一秒內(nèi)電場會使聚合物分子排成一線，最終在接收裝置上形成無紡布狀得納米纖維。圖I是靜電 紡絲技術的設備示意圖，圖中101為聚合物溶液、102為射流、111為計量泵、112為注射器、113為毛細管、114為泰勒錐、115為接收屏(旋轉或固定)、121為高壓電源。含藥物纖維膜及藥物
對于賁門支架上含藥物纖維膜的藥物選取應當可以有效抑制纖維細胞增生，同時也要減少瘢痕組織增生和肥厚。根據(jù)賁門支架內(nèi)的再狹窄機制，凡是能夠抑制細胞增生和抑制炎癥反應的藥物都具有抑制支架內(nèi)再狹窄的作用。這些藥物主要是通過抑制細胞增生周期中的某個環(huán)節(jié)，進而抑制細胞的增生，達到減少再狹窄發(fā)生的目的?，F(xiàn)在藥物洗脫支架使用最多的藥物主要是雷帕霉素(也可稱作西羅莫斯)和紫杉醇。雷帕霉素是哺乳動物mTOR靶點的抑制物，它能夠下調(diào)細胞周期調(diào)控物P27從而抑制細胞的增生。紫杉醇則可以通過干擾細胞微管功能抑制細胞向G2期(也被稱作有絲分裂準備期)轉化，進而抑制細胞的增生。雖然，雷帕霉素和紫杉醇兩種藥物在抑制細胞增生的同時也抑制了內(nèi)皮細胞的增生從而減慢了支架內(nèi)皮化過程，有增加支架內(nèi)晚期血栓形成的風險。但是，賁門藥物洗脫支架植入后主要是抑制支架周圍瘢痕組織的增生，且賁門支架可以根據(jù)治療的實際情況而進行支架的更換或采用臨時性植入賁門支架的方案，藥物抑制內(nèi)皮化所帶來的并發(fā)癥以及所產(chǎn)生的影響將微乎其微。因此,將雷帕霉素和紫杉醇涂覆在賁門支架應用在賁門失弛緩癥的治療上,能直接、有效通過抑制細胞的增生和遷移來實現(xiàn)抑制炎癥反應。藥物基材可以增加了支架表面積，以便于足夠量的藥物能夠承載到支架表面。常用使用的藥物基材是多聚分子纖維膜，由于它們具有很長的分子鏈和重復單元，在孔隙率、結構、表面電荷、藥物吸附能力和彌散能力方面都有所不同。多聚分子物可以分為可生物降解以及不可生物降解兩大類，可生物降解多聚分子物包括聚乙醇酸、聚乳酸等，這些分子物在藥物釋放完畢后可以逐漸降解，從機體內(nèi)清除。不可生物降多聚分子物包括異丁烯酸、磷酸膽堿和聚酰胺等，在藥物釋放完畢后將與支架一起長期存在?？缮锝到舛嗑鄯肿游镉捎谘芯客笍?、臨床應用廣泛，可以比較靈活的設計分子結構及通過發(fā)展共聚物、共混物來得到不同性質(zhì)的材料，并且有良好的生物相容性而作為最常用的藥物基材。圖2和圖3是覆蓋藥物纖維膜的賁門支架主視圖及右視圖。賁門支架藥物纖維膜的制造
本發(fā)明提供賁門支架上含藥物纖維膜是采用靜電紡絲技術將含有藥物溶液覆蓋在賁門支架上。在簡單、溫和條件下，將治療治療賁門失弛緩癥的藥物加入紡絲液中，在紡絲過程中使藥物均勻分散或者包裹到纖維中，從而有效地避免了活性成分的變形失效。本發(fā)明提及的賁門支架具體結構可以參見中國專利CN1765339A。下面通過具體的實施例對本發(fā)明所提供制備賁門支架表面纖維膜的方法作進行詳細描述，以使更好的理解本發(fā)明，但下述實施例并不限制本發(fā)明范圍。實施例I
西羅莫司、四氫呋喃、聚乳酸和二甲基亞砜按照2 50 5 :150的重量份數(shù)藥物溶液。用磁力攪拌器把聚乳酸充分溶解于二甲基亞砜中并形成均勻分散的基材溶液，同時將西羅莫司加入四氫呋喃中形成藥物溶液。在磁力攪拌下作用下，將藥物溶液加入基材溶液中攪拌形成分布均勻混合含有西羅莫司的可降解聚合物高分子溶液。將配置好的含有西羅莫司可降解聚合物高分子溶液裝入靜電紡絲設備的注射器中，放入微量注射泵中。靜電紡絲設備上的金屬針頭接上高壓電源，將賁門支架固定在旋轉攪拌器上。微量注射泵速率設定在2ml/h，電壓為20KV，針頭到支架距離為20cm，旋轉支架速率設定為500rpm。在室溫下，賁門支架在旋轉狀態(tài)下持續(xù)收集靜電紡絲纖維，收集時間為6小時，將制備得的含靜電紡纖維膜纖維膜的賁門支架置于50°C的真空烘箱內(nèi)，抽真空12小時。最后得到賁門支架上含有藥物纖維膜的厚度為1.5mm。實施例2
紫衫醇、二氯甲烷、聚已交脂和三氟乙酸按照5 :100 10 :200的重量份數(shù)準備藥物溶液。用磁力攪拌器把聚已交脂充分溶解于三氟乙酸中并形成均勻分散的基材溶液，同時將紫衫醇加入二氯甲烷中形成藥物溶液。在磁力攪拌下作用下，將藥物溶液加入基材溶液中攪拌形成分布均勻混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液。將配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液裝入靜電紡絲設備的注射器中，放入微量注射泵中。靜電紡絲設備上的金屬針頭接上高壓電源，將賁門支架固定在旋轉攪拌器上。微量注射泵速率設定在4ml/h，電壓為15KV，針頭到支架距離為30cm，旋轉支架速率設定為300rpm。在室溫下，賁門支架在旋轉狀態(tài)下持續(xù)收集靜電紡絲纖維，收集時間為10小時，將制備得的含靜電紡纖維膜纖維膜的賁門支架置于65°C真空烘箱內(nèi)，抽真空24小時。最后得到賁門支架上含有藥物纖維膜的厚度為2mm。實施例3
紫衫醇、丙酮、聚已交脂和甲醇按照I :20 3 50的重量份數(shù)準備藥物溶液。用磁力攪拌器把聚已交脂充分溶解于甲醇中并形成均勻分散的基材溶液，同時將紫衫醇加入丙酮中形成藥物溶液。在磁力攪拌下作用下，將藥物溶液加入基材溶液中攪拌形成分布均勻混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液 。將配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液裝入靜電紡絲設備的注射器中，放入微量注射泵中。靜電紡絲設備上的金屬針頭接上高壓電源，將賁門支架固定在旋轉攪拌器上。微量注射泵速率設定在6ml/h，電壓為17KV，針頭到支架距離為25cm，旋轉支架速率設定為800rpm。在室溫下，賁門支架在旋轉狀態(tài)下持續(xù)收集靜電紡絲纖維，收集時間為5小時，將制備得的含靜電紡纖維膜纖維膜的賁門支架置于100°C真空烘箱內(nèi)，抽真空18小時。最后得到賁門支架上含有藥物纖維膜的厚度為1.8mm。雖然可用于洗脫支架的藥物還包括小分子如放線菌素-D，其對于細胞周期沒有影響，但是具有抑制炎癥活動和抑制DNA轉錄的功能，從而降低生長因子和細胞因子濃度，進而影響平滑肌細胞的增生。巴馬司他(Batimastat)具有抑制細胞外基質(zhì)蛋白酶和胞外信號調(diào)節(jié)激酶的作用，可以降低細胞外基質(zhì)成分的降解，可以達到抑制平滑肌細胞遷移的目的。整聯(lián)蛋白整合于支架表面可以用來吸附循環(huán)中的內(nèi)皮祖細胞以幫助支架損傷血管階段內(nèi)皮化的完成，同時減低支架內(nèi)血栓的形成，促進血管的修復。支架表面覆以抗CD34抗體，也可以吸引循環(huán)中的內(nèi)皮祖細胞以進一步分化為內(nèi)皮祖細胞。賁門支架的應用· 在臨床醫(yī)療植入時，將本發(fā)明提供的賁門支架I壓縮在雙套管支架輸送器中，如圖4所示。在胃鏡的直視下或者X射線的監(jiān)視下，將賁門支架I釋放在賁門狹窄處，使賁門支架的上端定位口位于賁門上的食管4內(nèi)，賁門支架的下端定位口位于賁門下的胃5內(nèi)并和賁門支架上藥物涂層7 —起緊貼于胃壁。圖5 7為賁門支架進入體內(nèi)、賁門支架逐漸展開及賁門支架完全展開貼合在賁門位置的示意圖。含有藥物纖維膜的賁門支架直接作用在患處，有助于降低賁門失弛緩癥的復發(fā)概率。如在賁門支架釋放中出現(xiàn)未擺放到目的位置，或是在賁門支架擺入后發(fā)生位置的移動或需要取出賁門支架的情況，可以拉緊支架上的回收線6，使定位口向中心位置收縮，進而帶動整個賁門支架向中心收縮，進而做相應的調(diào)整。本發(fā)明提供的制備賁門支架表面纖維膜方法，將含有可以治療賁門失弛緩癥藥物的溶液轉化成覆蓋在賁門支架上的纖維膜，在賁門支架植入人體之后，抑制細胞增生和抑制炎癥反應的藥物將直接應用在患處，減少狹窄發(fā)生，解決瘢痕組織增生的問題，將降低賁門失她緩癥的復發(fā)概率，提聞了臨床的療效。以上對本發(fā)明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領域技術人員而言，任何對本發(fā)明進行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種制備賁門支架表面纖維膜的方法，其特征在于，包括以下順序步驟 先配置含有藥物的紡絲液，將含有藥物的紡絲液裝入注射器中，再將注射器放入靜電紡絲設備內(nèi)； 使用靜電紡絲設備將含有藥物的紡絲液噴射到賁門支架上；賁門支架持續(xù)收集噴射出含有藥物成分的纖維并在支架外表面形成纖維膜； 將賁門支架上形成的纖維膜進行固化處理。
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述含藥物的紡絲液包括藥物、藥物溶齊U、基材和基材溶劑，其中藥物、藥物溶劑、基材和基材溶劑各組分之間的份數(shù)比為(To. 5份:5 20份0. 3 10份:2 10份。
3.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述靜電紡絲設備噴射纖維的速度為(Tl5ml/h，其中噴射出口到賁門支架之間的距離控制在5 50cm之間。
4.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，賁門支架固定在旋轉攪拌器上收集靜電紡絲纖維，賁門支架旋轉的速率控制在(Γ2500轉/分鐘。
5.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，收集靜電紡絲纖維的時間在(TlO小時之間。
6.根據(jù)權利要求I所述的方法，其特征在于，所述纖維膜固化處理的溫度為5(noo°c之間。
7.根據(jù)權利要求I或2中所述的方法，其特征在于，所述藥物為西羅莫司、和/或紫杉醇。
8.根據(jù)權利要求I或2中所述的方法，其特征在于，所述藥物溶劑包括甲醇、和/或二甲基亞砜、和/或三氟乙酸。
9.根據(jù)權利要求I或2中所述的方法，其特征在于，所述基材包括聚乙醇酸和/或聚乳酸、和/或聚已交脂。
10.根據(jù)權利要求I或2中所述的方法，其特征在于，所述基材溶劑包括二氯甲烷、和/或三氯甲烷、和/或丙酮、和/或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備賁門支架表面纖維膜的方法，包括以下順序步驟；先配置含有藥物的溶液，將含有藥物的溶液裝入注射器中放入靜電紡絲設備內(nèi)；使用靜電紡絲設備將含有藥物的溶液噴射到賁門支架上；賁門支架持續(xù)收集噴射出含有藥物溶液的纖維并在支架外表面形成纖維膜；將賁門支架上形成的纖維膜進行固化處理。本發(fā)明提供的制備賁門支架表面纖維膜方法，將含有可以治療賁門失弛緩癥藥物的溶液轉化成覆蓋在賁門支架上的纖維膜，在賁門支架植入人體之后，抑制細胞增生和抑制炎癥反應的藥物將直接應用在患處，減少狹窄發(fā)生，解決瘢痕組織增生的問題，將降低賁門失弛緩癥的復發(fā)概率，提高臨床療效。
文檔編號A61L31/10GK102973989SQ20111026018
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月5日 優(yōu)先權日2011年9月5日
發(fā)明者程英升, 常江, 朱悅琦, 崔文國 申請人:上海市第十人民醫(yī)院, 上海交通大學