專利名稱：包含用于治療疾病或紊亂的化合物的固體形式，其組合物，及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了包含4-[9_(四氫-呋喃-3-基)-8- ，4，6-三氟-苯氨基)_9H_嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的固體形式，包含該固體形式的組合物，制備該固體形式的方法及其在治療各種疾病和/或紊亂中的使用方法。
2.
背景技術(shù)：
藥物化合物的固體形式的鑒定和選擇非常復(fù)雜，固體形式的變化可能影響多種物理和化學(xué)屬性，從而可提供在處理、配制、穩(wěn)定性和生物相容性，以及其它重要的藥物特性上的有益或不利效果。潛在的藥物固體包括晶體固體和非晶體固體。非晶體固體的特征在于缺乏長程結(jié)構(gòu)有序，而晶體固體的特征在于周期性結(jié)構(gòu)。藥物固體的理想類別取決于于特定的應(yīng)用；有時(shí)選擇非晶體固體的原因在于，例如，更優(yōu)的溶解特性，同時(shí)可因?yàn)槟承傩?，例如，物理或化學(xué)穩(wěn)定性，晶體固體是理想的(參見，例如，S. R. Vippagimta等人，Adv. Drug. Deliv. Rev. ， (2001)48 :3-26 ；L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev. ， (2001)48 :27-42)。不管是晶體還是非晶體，藥物化合物的潛在固體形式包括單成分和多成分固體。 單成分固體主要由藥物化合物組成而不存在其它化合物。單成分晶體材料之間的差異主要源于同質(zhì)多晶現(xiàn)象，其中對(duì)于特定的藥物化合物存在多種三雛排列(例如，參見S. R. Byrn 等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCIiWest Lafayette)。Ritonavir，一禾中制成軟凝膠膠囊的HIV蛋白酶抑制劑的案例強(qiáng)調(diào)了發(fā)現(xiàn)同質(zhì)多晶物的重要性。該產(chǎn)品上市后兩年，該劑型中一種新的、溶解度較低的多晶形物的意外沉淀迫使該產(chǎn)品退出市場，直至開發(fā)出一種更穩(wěn)定的劑型(參見 S. R. Chemburkar 等人，Org. Process Res. Dev.，(2000)4 413-417)。在藥物化合物的潛在固體形式中的其它差異可能源于多成分固體的可能性。包含兩種或多種離子種類的結(jié)晶固體被稱為鹽(例如，參見，Handbook of Pharmaceutical Salts :Properties,Selection and Use,P. H. Stahl 禾口 C. G. Wermuth, Eds. , (2002), Wiley, Weinheim)。多成分固體的其它類型可潛在提供藥物化合物或其鹽，其包括，例如，水合物， 溶劑化物，共結(jié)晶物和包合物等的其它性能的改善(例如，參見S. R. Byrn等人Sol id State Chemistry of Drugs, (1999) SSCLffest Lafayette)。此外，多成分晶體形式易成為同質(zhì)多晶體，其中給定的多成分組合物可存在于一種以上的三雛結(jié)晶排列中。固體形式的發(fā)現(xiàn)對(duì)于開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定和可銷售的藥物化合物極為重要。化學(xué)名為4- [9-(四氫-呋喃-3-基)-8- O，4，6-三氟-苯氨基)_9H_嘌呤_2_基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的化合物公開于2006年1月12日提交的美國專利申請(qǐng)11/332，617 以及國際公布WO 2006/076595中，其全部內(nèi)容分別通過參考并入本文。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8- ，4，6_三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇 (“化合物I”)的多種固體形式，并通過其物理和化學(xué)屬性的評(píng)估發(fā)現(xiàn)并非所有的化合物I 的固體形式具有等同的應(yīng)用。因此，本發(fā)明的特定實(shí)施方案說明了在，例如，純度、穩(wěn)定性、 生產(chǎn)性、效力和生物相容性方面，對(duì)于改善的化合物I的固體形式的需求。3.發(fā)明簡述本發(fā)明提供了包含4-[9_(四氫-呋喃-3-基)-8- ，4，6-三氟-苯氨基)_9H_嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇(“化合物I”)的固體形式，其在治療、預(yù)防或控制疾病和紊亂方面具有特別的用途，所述疾病和紊亂包括，但不限于癌癥、心血管疾病、腎病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合癥、與疾病有關(guān)的消耗、 與石棉相關(guān)的疾病、肺動(dòng)脈高壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ傷害/損害、或可通過抑制激酶途徑進(jìn)行治療或預(yù)防的疾病。在特定的實(shí)施方案中，該固體形式為化合物I的游離堿的單成分晶體形式。在其它實(shí)施方案中，該固體形式為多成分晶體形式，包括，但不限于，化合物I的鹽、共結(jié)晶物、 溶劑化物、水合物和/或包合物。在其它實(shí)施方案中，該固體形式為化合物I的游離堿的單成分非晶體形式。在其它實(shí)施方案中，該固體形式為多成分非晶體化合物，包括，但不限于， 化合物I的鹽。不希望受限于任何特定的理論，該固體形式的貯存穩(wěn)定性、可壓縮性、堆積密度或溶解特性被認(rèn)為有利于化合物I的生產(chǎn)、配制和生物相容性。本發(fā)明還提供了包含該固體形式的藥物組合物，及其在治療、預(yù)防或控制疾病和紊亂中的使用方法，所述疾病和紊亂包括，但不限于癌癥、心血管疾病、腎病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合癥、與疾病有關(guān)的消耗、與石棉相關(guān)的疾病、肺動(dòng)脈高壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ傷害/損害、或可通過抑制激酶途徑進(jìn)行治療或預(yù)防的疾病。該固體形式由化合物I形成，該化合物I描述于2006年1月12日提交的美國專利申請(qǐng)11/332，617和國際公布WO 2006/076595中，其全文分別通過參考并入本文?；衔颕具有如下結(jié)構(gòu)⑴本發(fā)明還提供了包含化合物I的單成分晶體形式、多成分晶體形式、單成分非晶體形式和/或多成分非晶體形式以及藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療、預(yù)防或控制疾病或紊亂的方法，所述疾病或紊亂包括，但不限于癌癥、心血管疾病、腎病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合癥、與疾病有關(guān)的消耗、與石棉相關(guān)的疾病、肺動(dòng)脈高壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 傷害/損害、或可通過抑制激酶途徑進(jìn)行治療或預(yù)防的疾病，其中該方法包括向需要該治療、預(yù)防或控制的對(duì)象(例如，人)施用治療和預(yù)防有效量的本發(fā)明提供的固體形式。本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供了制備、分離和/或鑒定本發(fā)明的固體形式的方法。本發(fā)明提供的特定固體形式可在用于動(dòng)物或人的制劑的制備中作為活性藥物成分使用。因此，本發(fā)明提供的特定實(shí)施方案包括了這些固體形式作為最終藥物產(chǎn)品的用途。 本發(fā)明提供的特定固體形式或最終藥物產(chǎn)品可用于，例如，治療、預(yù)防或控制上述列舉的疾病和紊亂。
4.


圖1提供了化合物I游離堿的晶型A的代表性X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖2提供了化合物I游離堿的晶型A的代表性差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖3提供了化合物I游離堿的晶型A的代表性熱解重量分析(TGA)熱譜圖。圖4提供了化合物I游離堿的水合物晶型的代表性XRPD圖譜。圖5提供了化合物I游離堿的水合物晶型的代表性DSC熱譜圖。圖6提供了化合物I游離堿的水合物晶型的代表性TGA熱譜圖。圖7和圖8提供了化合物I鹽酸鹽的晶型A的代表性XRPD圖譜。圖9提供了化合物I鹽酸鹽的晶型A的代表性DSC熱譜圖。圖10提供了化合物I鹽酸鹽的晶型A的代表性TGA熱譜圖。圖11提供了化合物I氫溴酸鹽的晶型A的代表性XRPD圖譜。圖12提供了化合物I硫酸鹽的晶型A的代表性XRPD圖譜。圖13提供了化合物I的合成的示范性反應(yīng)圖解。圖14提供了化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在特定的實(shí)施方案中，該化合物可存在于包含化合物I的組合物中。圖15提供了化合物I的合成的示范性反應(yīng)圖解。圖16提供了化合物I的合成的示范性反應(yīng)圖解。5.發(fā)明詳述5. 1 定義本發(fā)明所用的術(shù)語“化合物I ”表示化學(xué)名為4- [9-(四氫-呋喃-3-基)-8- (2， 4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的化合物，并包括其游離堿形式和其離子化形式，該離子化形式經(jīng)過成鹽過程，使該分子在一個(gè)或多個(gè)堿性中心被質(zhì)子化。 術(shù)語“化合物I，，還包括本發(fā)明所述的4- [9-(四氫-呋喃-3-基)-8- O，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的固體形式。下文所述的特定鹽包括化合物I的“鹽酸鹽”或“HC1鹽”?；衔颕的鹽酸鹽或 HCl鹽是一種酸加成鹽，其可通過化合物I和鹽酸的反應(yīng)來形成?；衔颕的“雙鹽酸鹽”或“雙-HCl鹽”是每摩爾化合物I包含約兩摩爾當(dāng)量的鹽酸的鹽。下文所述的特定鹽包括化合物I的“氫溴酸鹽”或“HBr鹽”?；衔颕的氫溴酸鹽或HBr鹽是一種酸加成鹽，其可通過化合物I和氫溴酸的反應(yīng)來形成。下文所述的特定鹽包括化合物I的“硫酸鹽”。化合物I的硫酸鹽是一種酸加成鹽，其可通過化合物I和硫酸的反應(yīng)來形成。本發(fā)明所用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”指由藥學(xué)可接受的酸，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸所制備的鹽。合適的酸包括，但不限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、二氫磷酸、乙基磺酸、富馬酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、 異丁酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、單氫碳酸、單氫磷酸、 單氫硫酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、鄰苯二甲酸、丙酸、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸，包括對(duì)甲苯磺酸、間甲苯磺酸和鄰甲苯磺酸等(例如，參見S. M. Berge等人， J.Pharm. ScL,66 1-19(1977)；以及 Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use, P. H. Stahl 和 C. G. Wermuth, Eds.，(2002)，Wiley, ffeinheim)。還包括了其它具有酸性特征的化合物的鹽，該化合物包括氨基酸，例如天冬氨酸等，以及其它化合物，例如阿司匹林、布洛芬、糖精等。酸加成鹽可通過將中性形式的該種化合物與足量的所需酸(純酸或含于適當(dāng)?shù)娜軇┲?接觸后獲得。作為固體，鹽可以晶體或非晶體形式存在。本發(fā)明所用的術(shù)語“固體形式”和相關(guān)術(shù)語在指化合物I時(shí)，指包含了非主要以液體或氣體狀態(tài)存在的化合物I的物理形式。晶體形式和非晶體形式是固體形式的例子。本發(fā)明所用的術(shù)語“晶體”和相關(guān)術(shù)語在用于描述物質(zhì)、成分、產(chǎn)物或形式時(shí)， 表示該物質(zhì)、成分或產(chǎn)物通過X射線衍射確定基本是晶體。例如，參見Remimrton' s Pharmaceutical Sciences,18 Afe . , Mack Publishing,Easton PA,173(1990) ；The United States Pharmacopeia, 23版，1843—1844(1995)。本發(fā)明的術(shù)語“晶體形式”、“結(jié)晶形式”及相關(guān)術(shù)語指包含化合物的晶體固體形式，并可指具體的單成分或多成分晶體形式，包括，但不限于，多晶型、溶劑化物、水合物、共結(jié)晶或者其它分子絡(luò)合物、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物、鹽的共結(jié)晶或其它分子絡(luò)合物或其多晶型。本發(fā)明的術(shù)語“多晶型”、“多晶型物”指包含相同分子或離子的兩種或多種晶體形式。不同的多晶型由于該分子或離子在晶格中的排列或構(gòu)象，可具有不同的物理屬性，例如，熔融溫度、熔解熱、溶解度、溶解速率和/或振動(dòng)光譜。多晶型顯示的物理屬性上的差異影響了藥物參數(shù)，例如，貯存穩(wěn)定性、可壓縮性和密度(對(duì)于制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)非常重要)、以及溶解速率(生物相容性的重要因素)。穩(wěn)定性的差異可源于化學(xué)反應(yīng)性的變化(例如，差異氧化，從而使包含一種多晶型的劑型比包含另一多晶型的劑型更快地褪色)、或機(jī)械變化 (例如，由于動(dòng)力學(xué)有利的多晶型轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)更為穩(wěn)定的多晶型，片劑在貯存時(shí)碎裂)或者同時(shí)源于兩者(例如，一種多晶型的片劑在高溫度下更易于崩解)。作為溶解度/溶解差異的結(jié)果，在極端的情況下，某些多晶型轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致喪失藥效，或者在其它極端情況下，導(dǎo)致毒性。此外，結(jié)晶的物理屬性可能對(duì)加工處理非常重要；例如，一種多晶型可能更易于形成溶劑化物或可能難以過濾和洗滌去除雜質(zhì)(例如，顆粒形狀和大小分布可能在多晶型之間有所不同)。本發(fā)明所用的術(shù)語“溶劑化物”和“溶劑化的”指包含溶劑的物質(zhì)的晶體形式。術(shù)語“水合物”和“水合的”指該溶劑為水時(shí)的溶劑化物?！叭軇┗锏亩嗑汀敝羔槍?duì)特定的溶劑化物組合物存在一種以上晶體形式。類似地，“水合物的多晶型”指針對(duì)特定的水合物組合物存在一種以上晶體形式。本發(fā)明所用的術(shù)語“去溶劑化的溶劑化物”指可通過從溶劑化物中去除溶劑來制備的物質(zhì)的晶體形式。本發(fā)明所用的術(shù)語“非晶體”、“非晶體形式”及相關(guān)術(shù)語指所涉及的物質(zhì)、成分或產(chǎn)品通過X射線衍射確定基本不是結(jié)晶。在特定的實(shí)施方案中，包含物質(zhì)的非晶體形式的樣本基本不含其它非晶體形式和/或晶體形式。除非另外說明，本發(fā)明所用的術(shù)語“約”和“大約”在與劑量、數(shù)量或是組合物或劑型的成分的重量百分比聯(lián)用時(shí)，表示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)可的，可提供與特定的劑量、數(shù)量或重量百分比同等藥理作用的劑量、數(shù)量或重量百分比。特別地，術(shù)語“約”和“大約”在上下文中使用時(shí)，涵蓋了特定劑量、數(shù)量或重量百分比的15%范圍內(nèi)、更具體10%范圍內(nèi)、 更具體5%范圍內(nèi)的劑量、數(shù)量或重量百分比。用于鑒定晶體形式和非晶體形式的技術(shù)包括，但不限于熱解重量分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射(XRPD)、單晶X射線衍射、振動(dòng)光譜，例如紅外(IR)和拉曼光譜、固態(tài)和溶液核磁共振(NMR)光譜、光學(xué)顯微術(shù)、熱載臺(tái)光學(xué)顯微術(shù)、掃描電子顯微鏡術(shù)(SEM)、電子結(jié)晶學(xué)和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、可溶性研究和溶解研除非另外說明，本發(fā)明所述的術(shù)語“約”和“大約”在與被提供用來鑒別特定固體形式的數(shù)值或數(shù)值范圍(例如，特定的溫度或溫度范圍，例如，描述熔融、脫水、去溶劑化或玻璃化的溫度；質(zhì)量變化，例如，作為溫度或溫度函數(shù)的質(zhì)量變化；以及，例如質(zhì)量或百分比表示的溶劑或水的含量；或者峰位置，例如通過頂或拉曼光譜或XRPD分析時(shí)的峰位置) 聯(lián)用時(shí)，表示該數(shù)值或數(shù)值范圍可在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為合理的程度內(nèi)變動(dòng)，同時(shí)依然描述該特定的固體形式。具體地，當(dāng)術(shù)語“約”和“大約”在上下文中使用時(shí)，表示該數(shù)值或數(shù)值范圍可變化，在具體的實(shí)施方案中，可在所述數(shù)值或數(shù)值范圍的ZO^UO^j^、 8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%U. 5%U%>0. 5%或 0. 25% 內(nèi)變化。本發(fā)明所用的“基本純的”固體形式(例如，晶體形式或非晶體形式)可包含，在特定的實(shí)施方案中，重量少于約 20%、15%、10%、5%、3%、2%、1%、0. 75%,0. 5%,0. 25% 或0. 的一種或多種其它晶體形式、非晶體形式、和/或化合物。在特定的實(shí)施方案中，基本純的固體形式基本不含一種或多種其它特定的晶體形式、非晶體形式、和/或化合物。除非另外說明，本發(fā)明所用的“基本不含”某種固體形式和/或化學(xué)物質(zhì)的組合物包含重量上少于約 20%、15%、10%、5%、3%、2%、1%、0. 75%,0. 5%,0. 25%或 0. 的該固體形式和/或化合物。除非另外說明，本發(fā)明所用的術(shù)語“治療”指根除或改善疾病或紊亂，或者與該疾病或紊亂相關(guān)的一種或多種癥狀。在特定的實(shí)施方案中，該術(shù)語指通過向患有該疾病或紊亂的對(duì)象施用一種或多種預(yù)防性或治療性藥劑從而使疾病或紊亂的擴(kuò)散或惡化最小化。除非另外說明，本發(fā)明所用的術(shù)語“預(yù)防”指預(yù)防疾病或紊亂，或其一種或多種癥狀的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。除非另外說明，本發(fā)明所用的術(shù)語“控制”指預(yù)防或減緩疾病或紊亂，或其一種或多種癥狀的進(jìn)展、擴(kuò)散或惡化。通常，所述對(duì)象由預(yù)防性或治療性藥劑所獲得的有益效果不會(huì)導(dǎo)致該疾病或紊亂的治愈。
除非另外說明，本發(fā)明所用的化合物的“治療有效量”指在疾病或紊亂的治療或控制中足以提供治療性效果、或者足以延緩或最小化與該疾病或紊亂相關(guān)的一種或多種癥狀的化合物的數(shù)量。化合物的治療有效量指單用或聯(lián)合其它療法使用時(shí)，可在疾病或紊亂的治療或控制中提供治療性效果的治療性藥劑的數(shù)量。術(shù)語“治療有效量”可包括改善總體療法、減少或避免疾病或紊亂的癥狀或起因、或者增強(qiáng)另一治療性藥劑的治療效果的數(shù)量。除非另外說明，本發(fā)明所用的化合物的“預(yù)防有效量”指足以預(yù)防疾病或紊亂，或者預(yù)防其復(fù)發(fā)的數(shù)量?；衔锏念A(yù)防有效量指單用或聯(lián)合其它療法使用時(shí)，可在疾病的預(yù)防中提供預(yù)防性效果的預(yù)防性藥劑的數(shù)量。術(shù)語“預(yù)防有效量”可包括改善總體預(yù)防或增強(qiáng)另一預(yù)防性藥劑的預(yù)防效果的數(shù)量。本發(fā)明所用的術(shù)語“組合物”意指包括含有特定成分(在指明時(shí)具有特定的數(shù)量) 的產(chǎn)品，以及可直接或間接由特定數(shù)量的特定成分的組合形成的任何產(chǎn)品?！八帉W(xué)可接受的”指稀釋劑、賦形劑、或載體必須與制劑中其它成分相兼容，且對(duì)其接受者無害。術(shù)語“治療和預(yù)防有效量”指可以引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員所尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的，或者足以預(yù)防待治療疾病的一種或多種癥狀的形成或?qū)⑵錅p輕至一定程度的對(duì)象固體形式的數(shù)量。除非另外說明，術(shù)語“對(duì)象”和“患者”在此定義為包括動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長動(dòng)物(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在特定的實(shí)施方案中，該對(duì)象或患者為人。除了包含化合物I的固體形式，本發(fā)明的實(shí)施方案提供了化合物I的前藥的固體形式。本發(fā)明所述的化合物的前藥為化合物的結(jié)構(gòu)修飾形式，其容易在生理?xiàng)l件下經(jīng)過化學(xué)變化從而提供該化合物。此外，前藥可在離體環(huán)境中，通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為該化合物。例如，當(dāng)置于含有適當(dāng)?shù)拿富蚧瘜W(xué)試劑的透皮貼劑藥包中時(shí)，前藥可緩慢轉(zhuǎn)化為化合物。前藥通常比較有用，這是因?yàn)樵诓糠智闆r下，它們比化合物或母體藥物更易于施用。例如，通過口服施用時(shí)它們可以是生物相容的，而母體藥物則不能。前藥還可在藥物組合物中比母體藥物具有更高的溶解度。本領(lǐng)域已知多種前藥衍生物，例如依賴于前藥的水解裂解或氧化活化的前藥衍生物。前藥的非限制性例子可以是作為酯(“前藥”)施用，但被代謝水解為羧酸(活性實(shí)體)的化合物。其它的例子包括化合物的肽基衍生物。在特定的實(shí)施方案中，化合物I可在一個(gè)或多個(gè)原子處包含非天然比例的原子同位素。例如，該化合物可被放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125 (125I)、硫-35 (35S)或碳-H(14C)標(biāo)記。放射性標(biāo)記的化合物可用作治療性藥劑，例如，癌癥治療藥劑、研究試劑如結(jié)合測定試劑、診斷性藥劑如體內(nèi)成像藥劑?；衔颕的所有同位素變體，不管是否具有放射性，均意在落入本發(fā)明提供的實(shí)施方案的范圍內(nèi)。5. 2包含化合物I的固體形式本發(fā)明的特定實(shí)施方案提供了包含4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8-O，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇(“化合物I”)的單成分和多成分的固體形式，該化合物I具有如下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)
化合物I可在本發(fā)明的啟示的基礎(chǔ)上參照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法，包括下文實(shí)施例中具體描述的方法進(jìn)行合成或獲得?；衔颕還可參照2006年1月12日提交的美國專利申請(qǐng)11/332，617和國際公布W02006/076595中所述的方法制備得到，其全文分別通過參考并入本文。在某些實(shí)施方案中，化合物I可通過包括如下步驟的方法制備得到(1)以含胺化合物(例如含胺雜環(huán)，例如胺取代的四氫呋喃)或其鹽取代硝基嘧啶；⑵以另外的含胺化合物(例如，含胺碳環(huán)，例如胺取代的環(huán)己醇)或其鹽進(jìn)一步取代；C3)將硝基基團(tuán)還原為相應(yīng)的胺(例如，取代的苯胺)；(4)與異硫氰酸鹽取代的芳基或雜芳基化合物(例如，2，4， 6-三氟苯基異硫氰酸鹽)偶聯(lián)；以及(5)環(huán)閉合形成取代的嘌呤結(jié)構(gòu)。在特定的實(shí)施方案中，該方法的兩個(gè)或多個(gè)步驟可聯(lián)合和/或順序進(jìn)行，而不進(jìn)行中間體化合物分離。在特定的實(shí)施方案中，該方法的步驟按其所列舉的順序進(jìn)行。在特定的實(shí)施方案中，該方法的步驟不按其所列舉的順序進(jìn)行。在特定的實(shí)施方案中，步驟(1)在N，N_ 二異丙基乙胺(DIPEA)的存在下進(jìn)行。在另一特定的實(shí)施方案中，步驟(2)在DIPEA的存在下進(jìn)行。在另一特定的實(shí)施方案中，步驟 (3)在Pd催化劑的存在下進(jìn)行。在另一特定的實(shí)施方案中，步驟(4)在THF的存在下進(jìn)行。 在另一特定的實(shí)施方案中，步驟( 在N-(3-二甲基氨丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC)的存在下進(jìn)行。本發(fā)明提供的包含化合物I的固體形式包括單成分和多成分形式，包括晶體形式和非晶體形式，并且包括，但不限于多晶型、鹽、溶劑化物、水合物、共結(jié)晶和包合物。本發(fā)明提供的固體形式可通過本發(fā)明所述的方法，包括下文實(shí)施例中具體描述的方法或本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行制備，其包括加熱、熔解冷卻、快速熔解冷卻、冷凍干燥、凍干法、使熔解物淬火冷卻、快速溶劑蒸發(fā)、慢速溶劑蒸發(fā)、溶劑重結(jié)晶、漿液重結(jié)晶、由熔解物結(jié)晶、去溶劑化、升華、在受限空間，例如在超微孔或毛細(xì)管中重結(jié)晶、在表面或樣板上，例如在聚合物上的重結(jié)晶、在添加劑，例如共結(jié)晶相對(duì)分子(counter-molecules)的存在下重結(jié)晶、去溶劑化、脫水、快速冷卻、慢速冷卻、蒸氣擴(kuò)散、升華、研磨、低溫研磨、溶劑滴落(solvent-drop) 研磨、微波誘導(dǎo)的沉淀、超聲誘導(dǎo)的沉淀、激光誘導(dǎo)的沉淀以及從超臨界流體沉淀。本發(fā)明的特定實(shí)施方案提供了包含一種或多種該固體形式的組合物。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了一種或多種固體形式與其它活性成分相組合得到的組合物。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了在治療、預(yù)防或控制疾病和紊亂中使用這些組合物的方法，所述疾病和紊亂包括，但不限于癌癥、心血管疾病、腎病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合癥、與疾病有關(guān)的消耗、與石棉相關(guān)的疾病、肺動(dòng)脈高壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ傷害/損害、或可通過抑制激酶途徑進(jìn)行治療或預(yù)防的疾病。本發(fā)明的特定實(shí)施方案提供了包含化合物I的晶體形式和/或非晶體形式，進(jìn)一步包含圖14提供的一種或多種化合物的組合物。在特定的實(shí)施方案中，包含化合物I的晶體形式和/或非晶體形式的組合物進(jìn)一步包含占組合物中化合物I的總重少于約0. 01%、 0. 05 %,0. 1 %,0. 2 %,0. 3 %,0. 4 %,0. 5 %,0. 6 %,0. 7 %,0. 8 %,0. 9 %U. 0 %U. 5 2. 0%,2. 5%,3. 0%,3. 5%、4.0%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%或 10% 的量的圖 14 提供的化合物。盡管不希望受限于任何特定的理論，本發(fā)明提供的某些固體形式的特征為適于臨床和治療劑型的物理屬性，例如，穩(wěn)定性、溶解性和溶解速率。此外，盡管不希望受限于任意特定的理論，本發(fā)明提供的某些鹽和晶體形式的特征為適于生產(chǎn)固體劑型的物理屬性， 例如，晶體形態(tài)、可壓縮性和硬度。如本發(fā)明所述和本領(lǐng)域所知，該類屬性可通過例如X射線衍射、顯微術(shù)、頂光譜和熱分析等技術(shù)進(jìn)行測定。5. 2. 1化合物I的單成分固體形式本發(fā)明的實(shí)施方案提供了 4-[9_(四氫-呋喃-3-基)-8-(2，4，6_三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇(“化合物I”)的游離堿的單成分固體形式，其具有治療、預(yù)防或控制疾病和紊亂的應(yīng)用，所述疾病和紊亂包括，但不限于癌癥、心血管疾病、腎病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合癥、與疾病有關(guān)的消耗、與石棉相關(guān)的疾病、肺動(dòng)脈高壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ傷害/損害、或可通過抑制激酶途徑進(jìn)行治療或預(yù)防的疾病。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物I的游離堿的單成分非晶體固體形式。本發(fā)明的特定實(shí)施方案提供了化合物I的游離堿的單成分晶體形式或多晶型。化合物I的單成分固體形式可在本發(fā)明啟示的基礎(chǔ)上采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法制備得到。化合物I的單成分固體形式還可參照本發(fā)明提供的技術(shù)，包括下文實(shí)施例中具體描述的方法進(jìn)行制備。如下文所述，化合物I的某些單成分固體形式相對(duì)于化合物I的其它固體形式顯示了優(yōu)越的屬性。5. 2. 1. 1化合物I的游離堿的晶型A本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物I的游離堿的晶型A的晶體形式。在特定的實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A可通過包括將溶于一種或多種溶劑的游離堿溶液進(jìn)行蒸發(fā)的方法來獲取，所述溶劑包括，但不限于丙酮、正丁醇、乙醇、甲醇、2-丙醇、四氫呋喃(THF)、乙醇/水(1/1)、及其兩種或多種的混合物。在特定的實(shí)施方案中，該蒸發(fā)可在，例如，約25°C或約50°C下進(jìn)行。在特定的實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A可通過包括將該游離堿在一種或多種溶劑中制漿(slurrying)的方法來獲取，所述溶劑包括， 但不限于，丙酮、乙腈、正丁醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚 (MTBE)、2_丙醇、甲苯、水、乙醇/水(1/1)及其兩種或多種的混合物。在某些的實(shí)施方案中，該制漿可在，例如，約25°C或約50°C下進(jìn)行。在特定的實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A可通過包括溶劑/抗溶劑(antisolvent)沉淀的方法來獲取，所述溶劑/抗溶劑包括，但不限于乙醇/水、乙醇/MTBE、乙醇/庚烷、THF/MTBE、THF/庚烷以及THF/甲苯溶劑系統(tǒng)。在特定的實(shí)施方案中，該沉淀可在例如，約1/10的溶劑/抗溶劑比例和約50°C的溫度下進(jìn)行。在特定的實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A可通過包括將包含化合物I 的游離堿的另一種固體形式(例如，化合物I的水合物)在溶劑中制漿的方法來獲取，所述溶劑為例如，乙腈、庚烷、乙酸乙酯、MTBE、甲苯及其兩種或多種的混合物。在特定的實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A可從多種溶劑中來獲取，所述溶劑包括，但不限于，乙醇、 水、以及乙醇/水混合物。圖1提供了化合物I的游離堿的晶型A的代表性XRPD圖譜。在某些的實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A的特征在于位于一個(gè)或多個(gè)如下大概位置的XRPD峰2 θ角在 10. 0,12. 4,12. 8,15. 2,16. 0,16. 3,17. 7,18. 5,18. 9,19. 4,20. 0,20. 6,20. 9,21. 6,22. 7、 23. 2,26. 1,26. 6,26. 8,25. 7,26. 0,26. 4,26. 6,27. 2,27. 9,30. 2,30. 8,31. 0,31. 5 度。在特定的實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A的特征在于位于一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)如下大概位置的XRPD峰2 θ角在12·4、16·0、17·7、18·5、23·2、24· 1度。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A具有包含2 θ角在大約12. 4、16. 0和18. 5度的峰的 XRPD圖譜。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A具有進(jìn)一步包含2 θ角在大約 17. 7,23. 2和24. 1度的峰的XRPD圖譜。圖2和圖3顯示了化合物I的游離堿的晶型A的代表性熱特性。圖2中的代表性 DSC熱譜圖顯示了起始溫度約為225°C的吸熱事件。在特定的實(shí)施方案中，在約225°C的該熱事件為熔解事件。在特定的實(shí)施方案中，晶型A在約225. 0°C熔解。圖3中的代表性TGA 熱譜圖顯示了在從環(huán)境溫度加熱至約200°C時(shí)，數(shù)量級(jí)上少于占樣本總質(zhì)量的約的少量質(zhì)量損失。該熱數(shù)據(jù)顯示化合物I的游離堿的晶型A在晶格結(jié)構(gòu)中不包含大量的水或溶劑。在某些實(shí)施方案中，晶型A未被溶劑化。在某些實(shí)施方案中，晶型A是無水的?；衔颕的游離堿的晶型A顯示了合成、加工和生產(chǎn)含有化合物I的藥物產(chǎn)品所需的特征。例如，在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A具有有利的穩(wěn)定性特征， 這對(duì)于加工和生產(chǎn)而言是非常重要的特征。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型 A在高達(dá)約40-45°C的溫度下進(jìn)行干燥時(shí)穩(wěn)定。在某些實(shí)施方案中，通過去除或減少所得物質(zhì)中的化學(xué)雜質(zhì)(例如，圖14所示的一種或多種化合物)水平，化合物I的游離堿的晶型A 的結(jié)晶和/或重結(jié)晶提供了有效的純化手段。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A基本是純的。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A是不吸濕的，例如，當(dāng)濕度從約0%上升至約80%的相對(duì)濕度(RH)時(shí)顯示了小于約2%的質(zhì)量增量。例如，在某些實(shí)施方案中，在進(jìn)行吸溫分析時(shí)，晶型A在由約0%上升至約80% RH時(shí)顯示了約0. 5% 的質(zhì)量增量，并在由約0%上升至約95% RH時(shí)顯示了約1. 4%的質(zhì)量增量。在某些實(shí)施方案中，在吸溫分析后，晶型A物質(zhì)的XRPD圖譜基本不變。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的晶型A在壓縮時(shí)穩(wěn)定。例如，在某些實(shí)施方案中，在進(jìn)行包括在約1分鐘內(nèi)經(jīng)受約 2000-psi壓力的壓縮試驗(yàn)時(shí)，晶型A的XRPD圖譜基本未變。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物I的游離堿的晶型A的晶體形式。 在特定實(shí)施方案中，基本純的晶型A的樣本基本不含其它固體形式，包括包含化合物I的其它固體形式，例如，包含本發(fā)明所述的化合物I的其它固體形式。在特定實(shí)施方案中，基本純的晶型A的樣本基本不含其它化合物，包括，例如，溶劑、水和/或圖14所示的化合物。5. 2. 1.2化合物I的游離堿的B型本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物I的游離堿的晶型B的晶體形式。在某些實(shí)施方案中，晶型B在以例如DSC測定時(shí)具有約213°C的起始熔解溫度。在某些實(shí)施方案中， 化合物I的游離堿的晶型B的晶體形式可通過，例如，將化合物I的游離堿的水合物形式加熱至約185°C以上得到制備。圖5提供了化合物I的游離堿的晶型B的特征數(shù)據(jù)，其中化合物I的游離堿的水合物通過加熱脫水轉(zhuǎn)化為化合物I的游離堿的晶型B。5. 2. 2化合物I的多成分固體形式本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供可用于治療、預(yù)防或控制疾病和紊亂的包含化合物I 的多成分固體形式，所述疾病和紊亂包括，但不限于癌癥、心血管疾病、腎病、自身免疫疾病、炎癥性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合癥、與疾病有關(guān)的消耗、與石棉相關(guān)的疾病、肺動(dòng)脈高壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ傷害/損害、或可通過抑制激酶途徑進(jìn)行治療或預(yù)防的疾病。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了包含化合物I的多成分非晶體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了包含化合物I的多成分晶體形式。該包含化合物I的多成分固體形式可以是中性或離子型復(fù)合物，或者可在該固體形式中同時(shí)包含中性和離子型成分。本發(fā)明提供的多成分固體形式包括可通過術(shù)語鹽、其結(jié)晶、水合物、溶劑化物、包合物和/或多晶型描述的固體形式，并包括可通過一種或多種該術(shù)語準(zhǔn)確描述的固體形式。包含化合物I的多成分固體形式可在本發(fā)明啟示的基礎(chǔ)上通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法制備得到?；衔颕的多成分固體形式還可參照本發(fā)明提供的技術(shù)，包括下文實(shí)施例中具體描述的方法進(jìn)行制備。如下文所述，化合物I的某些多成分固體形式相對(duì)化合物I的其它固體形式顯示了優(yōu)越的屬性。5. 2. 2. 1化合物I的游離堿的水合物本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物I的游離堿的水合物晶體形式。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的該種水合物可通過從各種溶劑中沉淀化合物I后獲得，所述溶劑包括，但不限于，乙醇、水或其混合物。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的該種水合物可通過在冷卻步驟后的沉淀獲取。在某些實(shí)施方案中，水在所得產(chǎn)物中的比例可通過元素分析、Karl Fischer分析、熱解重量(TG)分析、TG偶聯(lián)紅外光譜分析(TG/IR)、TG偶聯(lián)質(zhì)譜分析(TG/MS)、和/或晶體結(jié)構(gòu)測定法進(jìn)行確認(rèn)。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的水合物在晶格中包含每摩爾化合物I約0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5或5. 0 摩爾當(dāng)量的水。在某些實(shí)施方案中，該水合物包含占重量約9%的水。在某些實(shí)施方案中， 該水合物物質(zhì)可被脫水，例如，通過加熱至約100°C以上的溫度進(jìn)行脫水。圖4提供了化合物I的游離堿的該種水合物的代表性XRPD圖譜。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的該水合物晶體形式的特征在于位于一個(gè)或多個(gè)如下大概位置的 XRPD 峰2 θ 角在 6. 5,9. 2,10. 3,11. 2,13. 0,13. 4,15. 9,18. 4,19. 5,20. 1,20. 5,21. 1、 21. 5,21. 8,23. 0,23. 8,24. 7,25. 6,26. 0、26. 8度。在特定實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的該水合物晶體形式的特征在于位于如下一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)大概位置的XRPD峰2 θ角在6· 5、13· 0、13· 4、19· 5、20· 1、23· 0、23· 8度。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的該水合物晶體形式具有包含2 θ角在大約6. 5、13. 0和23. 0度的峰的XRPD 圖譜。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的該水合物晶體形式具有進(jìn)一步包含2 θ角在大約13. 4,20. 1和23. 8度的峰的XRPD圖譜。圖5和圖6顯示了化合物I的游離堿的該種水合物的代表性熱特性。圖5中的代表性DSC熱譜圖顯示了峰值溫度為約79°C和約95°C的起始吸熱事件，然后顯示了峰值溫度
1為約ISrC的放熱事件，然后顯示了起始溫度為約215°C和約227°C的兩個(gè)吸熱事件。圖6 中的代表性TGA熱譜圖顯示了在從環(huán)境溫度加熱至約200°C時(shí)，占樣本總質(zhì)量的約10%的質(zhì)量損失。TGAR分析顯示該質(zhì)量損失包括了水的損失。化合物I的游離堿的該種水合物晶體形式顯示了合成、加工和生產(chǎn)包含化合物I 的藥物產(chǎn)品所需的特征。例如，化合物I的游離堿的該種水合物的結(jié)晶和重結(jié)晶提供了有效的純化手段。在某些實(shí)施方案中，化合物I的游離堿的該水合物基本是純的。5. 2. 2. 2化合物I的HCl鹽的晶型A本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物I的HCl鹽的晶型A晶體形式。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A可通過將化合物I與HCl在不同溶劑中反應(yīng)后獲得，所述溶劑包括，但不限于，乙醇、異丙醇、水或其混合物。該HCl可作為溶液(例如，濃縮水溶液)或作為氣體被加入該反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，可通過，例如，采用針對(duì)氯的元素分析確認(rèn)所得產(chǎn)物的化學(xué)計(jì)量學(xué)。在某些實(shí)施方案中，化合物I的該HCl鹽包含每摩爾化合物 I約兩摩爾當(dāng)量的氯離子。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A為化合物I的雙HCl鹽。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A可通過如下進(jìn)行制備例如，從溶于溶劑的HCl鹽溶液中蒸發(fā)(例如，在約25°C或約50°C )然后沉淀來進(jìn)行制備，所述溶劑包括，但不限于正丁醇、乙醇、甲醇、2-丙醇、水、乙醇/水(1/1)、及其兩種或多種的混合物。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A可通過，例如將該HCl鹽在溶劑中制漿 (例如，在約25°C或約50°C下)來制備，所述溶劑包括，但不限于丙酮、乙腈、正丁醇、乙酸乙酯、庚烷、二氯甲烷、甲基乙基酮、MTBE、2-丙酮、甲苯和THF，及其兩種或多種的混合物。圖7提供了化合物I的HCl鹽的晶型A的代表性XRPD圖譜。在某些實(shí)施方案中， 化合物I的HCl鹽的晶型A的特征在于位于一個(gè)或多個(gè)如下大概位置的XRPD峰2 θ角在 5. 2,6. 1,14. 2,17. 3,18. 7,21. 1,21. 9,22. 4,23. 5,24. 8,27. 7,29. 3,31. 2度。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A的特征在于位于一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)如下大概位置的XRPD峰2 θ角在17. 3、18. 7、21. 1、22. 4、23. 5、24. 8度。在某些實(shí)施方案中，化合物 I的HCl鹽的晶型A具有包含2 θ角在大約17. 3、18. 7和22. 4度的峰的XRPD圖譜。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A具有包含2 θ角在大約21. 1、23.5和對(duì).8度的峰的XRPD圖譜。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A具有位于如下兩個(gè)位置中至少一個(gè)位置上的峰的XRPD圖譜2 θ角在5. 2,6. 1度。圖9和圖10顯示了化合物I的HCl鹽的晶型A的代表性熱特性。圖9中的代表性DSC熱譜圖顯示了初始寬吸熱事件，然后為另一吸熱事件，起始溫度約為170°C。圖10中的代表性TGA熱譜圖顯示了在從環(huán)境溫度加熱至約125°C時(shí)，數(shù)量級(jí)上介于占樣本總質(zhì)量的約1-2%的質(zhì)量損失?；衔颕的HCl鹽的晶型A顯示了合成、加工和生產(chǎn)包含化合物I的藥物產(chǎn)品所需的特征。例如，在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A的結(jié)晶或重結(jié)晶通過去除或減少所得藥物物質(zhì)中的化學(xué)雜質(zhì)水平提供了有效的純化手段。在某些實(shí)施方案中，化合物I 的HCl鹽的晶型A基本是純的。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A在特定溶劑和特定溫度下制漿時(shí)保持穩(wěn)定。例如，在某些實(shí)施方案中，HCl鹽的晶型A在，例如丙酮、 乙腈、乙酸乙酯、庚烷、MTBE、甲苯、THF及其兩種或多種的混合物中于大約40°C下穩(wěn)定約四周。在某些實(shí)施方案中，HCl鹽的晶型A在特定的脅迫條件下貯存時(shí)穩(wěn)定。例如，在某些實(shí)施方案中，化合物I的HCl鹽的晶型A在約40°C和約75% RH下貯存約四周時(shí)穩(wěn)定。5.2.2.3化合物I的HBr鹽的晶型A本發(fā)明的特定實(shí)施方案提供了化合物I的HBr鹽的晶型A晶體形式。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HBr鹽的晶型A可通過將化合物I與HBr在不同溶劑中反應(yīng)后獲得，所述溶劑包括，但不限于，乙醇、異丙醇、水或其混合物。該HBr可作為溶液(例如，濃縮水溶液)或作為氣體被加入至該反應(yīng)。圖11提供了化合物I的HBr鹽的晶型A的代表性XRPD 圖譜。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HBr鹽的晶型A的特征在于位于如下一個(gè)或多個(gè)大概位置的 XRPD 峰2 θ 角在 5. 1,5. 8,16. 9,18. 5,18. 7,20. 9,21. 5,22. 7,23. 1,24. 1,26. 0、 26. 8,27. 8,28. 9J9. 3度。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HBr鹽的晶型A的特征在于位于如下一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)大概位置的XRPD峰2 θ角在5. 1,5. 8、18. 5,21. 5,27. 8 度。化合物I的HBr鹽的晶型A顯示了合成、加工和生產(chǎn)包含化合物I的藥物產(chǎn)品所需的特征。例如，通過去除或減少所得藥物物質(zhì)中的化學(xué)雜質(zhì)水平，化合物I的HBr鹽的晶型A的結(jié)晶或重結(jié)晶提供了有效的純化手段。在某些實(shí)施方案中，化合物I的HBr鹽的晶型A基本是純的。5. 2. 2. 4化合物I的硫酸鹽的晶型A本發(fā)明的特定實(shí)施方案提供了化合物I的硫酸鹽的晶型A的晶體形式。在某些實(shí)施方案中，化合物I的硫酸鹽的晶型A可通過將化合物I與硫酸在不同溶劑中反應(yīng)后獲得， 所述溶劑包括，但不限于乙醇、異丙醇、水或其混合物。圖12提供了化合物I的硫酸鹽的晶型A的代表性XRPD圖譜。在某些實(shí)施方案中， 化合物I的硫酸鹽的晶型A的特征在于位于如下一個(gè)或多個(gè)大概位置的XRPD峰2 θ角在 7. 0,14. 1,16. 7,17. 6,17. 9,19. 9,20. 3,20. 8,21. 2,21. 7,23. 1,23. 7,23. 9,24. 3,25. 3 度。 在特定實(shí)施方案中，化合物I的硫酸鹽的晶型A的特征在于位于如下一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)大概位置的XRPD峰2 θ角在7.0、14.1、17.6、23.7、24.3度。在某些實(shí)施方案中， 化合物I的硫酸鹽的晶型A基本是純的。5. 3使用方法包含化合物I的固體形式可用作藥物用于治療、預(yù)防和/或控制動(dòng)物或人的疾病。 此外，包含化合物I的固體形式對(duì)于在癌癥、炎癥性疾病、免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝疾病、胰島素抵抗、糖尿病、纖維化疾病，以及由臭氧、感冒或運(yùn)動(dòng)所引起、誘導(dǎo)或加劇的紊亂中所涉及的蛋白激酶具有活性。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了包含化合物I的固體形式的多種用途，其包括治療或預(yù)防下文列舉的疾病，以及2006年1月12日提交的美國專利申請(qǐng)11/332，617、國際公布恥2006/076595、2006年4月沈日提交的美國專利申請(qǐng) 11/411，413 (2007年3月15日公布為美國專利申請(qǐng)公布2007/0060598)，和2007年2月15 日提交的美國專利申請(qǐng)11/708，150，中所描述的疾病，其全文分別通過參考并入本文。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性免疫疾病包括，但不限于 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、狼瘡、炎性腸道疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病、重癥肌無力、Grave病、和糖尿病(例如，I型糖尿病)。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性炎癥性疾病包括，但不限于哮喘和過敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、炎性腸道疾病、腸易激綜合癥、Crohn病、粘液性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、 和肥胖。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性代謝疾病包括，但不限于 肥胖和糖尿病(例如，II型糖尿病)。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性心血管疾病包括，但不限于中風(fēng)，心肌梗死，或?qū)π?、肺、腸、腎、肝、胰、脾、或腦的局部缺血性損害。涂覆或含有包含化合物I的固體形式的支架或支架移植物可用于治療或預(yù)防的代表性心血管和腎臟疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化癥，以及血管介入(例如脈管修補(bǔ))后的再狹窄。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性神經(jīng)退化性疾病包括，但不限于亨廷頓病、阿爾茨海默病和HIV-相關(guān)的腦炎。被臭氧、感冒或運(yùn)動(dòng)所引起、誘導(dǎo)或加劇的代表性紊亂包括，但不限于哮喘、支氣管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺炎、或氣道高反應(yīng)性。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防綜合癥X、或代謝綜合癥的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防胰島素抵抗的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了導(dǎo)致糖尿病(例如，II型糖尿病)的胰島素抵抗的治療或預(yù)防方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防糖尿病的方法。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性糖尿病包括，但不限于11型糖尿病、I型糖尿病、慢性發(fā)作的I型糖尿病、糖尿病尿崩癥、糖尿病、妊娠糖尿病、成人糖尿病、青少年糖尿病、胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病、趨酮癥性糖尿病、糖尿病前期、囊腫性纖雛化相關(guān)糖尿病、或抗酮癥性糖尿病。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防纖維化疾病和紊亂的方法。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性纖維化疾病包括，但不限于特發(fā)性肺纖雛化、骨髓纖雛變性、肝纖維化、腎纖維化、慢性同種異體移植腎病、腎小球腎炎、脂肪性纖維化、或脂肪性肝炎。含有或涂覆包含化合物I的固體形式的支架或支架移植物可進(jìn)一步包含能用于治療或預(yù)防心血管或腎臟疾病的有效量的另一活性劑，其包括，但不限于抗凝血?jiǎng)?、抗代謝物劑、消炎劑、抗血小板劑、抗凝血酶劑、抗有絲分裂劑、細(xì)胞生長抑制劑、或抗增殖劑。通常包含化合物I的固體形式還可用于治療或預(yù)防局部缺血/再灌注損傷。相應(yīng)地，包含化合物I的該固體形式可用于治療或預(yù)防急性或慢性器官移植排斥和用于組織和器官的保存。包含化合物I的固體形式可用于治療或預(yù)防的代表性癌癥包括，但不限于頭部、 頸部、眼、口、喉、食道、氣管、喉頭、咽頭、胸部、骨骼、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺癌、膀胱、子宮、宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結(jié)、腎、肝、胰、以及腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥。在本發(fā)明提供的方法的范圍內(nèi)的癌癥包括與BCR-ABL及其突變體或亞型相關(guān)的癌癥，以及來自src激酶家族的激酶、來自Rsk激酶家族的激酶、來自CDK家族的激酶、來自 MARK激酶家族的激酶，以及酪氨酸激酶，例如，F(xiàn)es, Lyn和Syk激酶，及其突變體或亞型。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與激酶的調(diào)節(jié)(例如抑制)有關(guān)的疾病或紊亂的治療或預(yù)防方法，該激酶包括，但不限于酪氨酸-蛋白激酶6 )、酪氨酸-蛋白激酶 (ZAP-70)、蛋白酪氨酸激酶2 β (ΡΥΚ2)、粘著斑激酶1 (FAK)、B淋巴細(xì)胞激酶(BLK)、造血細(xì)胞激酶(HCK)、v-yes-1 Yamaguchi肉瘤病毒相關(guān)的癌基因同系物(LYN)、T細(xì)胞-特異性蛋白-酪氨酸激酶(LCK)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(YEQ、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(SRC)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FYN)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(TOR)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FER)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FEQ、C-SRC激酶、蛋白-酪氨酸激酶(CYL)、酪氨酸蛋白激酶(CSK)、巨核細(xì)胞-相關(guān)的酪氨酸-蛋白激酶(CTK)、酪氨酸-蛋白激酶受體(EPH)、蝶素(Ephrin)A型受體1、蝶素A型受體4(EPHA4)、蝶素B型受體3(EPHB;3)、蝶素A型受體8(EPHA8)、1型神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶受體(NTRKl)、蛋白-酪氨酸激酶(PTD)、syk-相關(guān)的酪氨酸激酶(SRK)、蛋白酪氨酸激酶(CTK)、tyro3蛋白酪氨酸激酶(TYRCX3)、布魯頓無丙種球蛋白血癥酪氨酸激酶(BTK)、白血球酪氨酸激酶(LTK)、 蛋白-酪氨酸激酶(Si)、蛋白-酪氨酸激酶(STY)、tek酪氨酸激酶(TEK)、elk-相關(guān)的酪氨酸激酶(ERK)、具有免疫球蛋白和egf因子同源結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶(TIE)、蛋白酪氨酸激酶(TKF)、神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶受體3型(NTRD)、混合譜系蛋白激酶-3(MLK3)、有絲分裂原激活的蛋白激酶4(PRKM4)、有絲分裂原激活的蛋白激酶I(PRKMl)、蛋白酪氨酸激酶(PTK7)、蛋白酪氨酸激酶(EEK)、微型腦(果蠅)同系物(MNBH)、x連鎖的骨髓激酶 (BMX)、eph-樣酪氨酸激酶1 (ETKl)、巨噬細(xì)胞刺激1受體(MSTlR)、135kd的btk-相關(guān)的蛋白、淋巴細(xì)胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、成纖維細(xì)胞生長因子受體-2 (FGFR2)、蛋白酪氨酸激酶-3( Κ;3)、蛋白酪氨酸激酶(TXK)、tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)、蛋白酪氨酸激酶-2 (171( ^ph-相關(guān)的受體酪氨酸激酶配體I(EPLGl)、t-細(xì)胞酪氨酸激酶(EMT)、印h酪氨酸激酶1 (EPHTl)、95kd的zona pellucida受體酪氨酸激酶(ZRK)、蛋白激酶有絲分裂原激活激酶1 (PRKMKl)、eph酪氨酸激酶3 (EPHT3)、生長停滯-特異性基因_6 (GAS6)、激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)、axl受體酪氨酸激酶(AXL)、成纖維細(xì)胞生長因子受體_1 (FGFRl)、 v-erb-b2鳥類成紅細(xì)胞白血病病毒癌基因同系物2 (ERBB2)、fms_樣酪氨酸激酶-3 (FLT3)、 神經(jīng)上皮酪氨酸激酶(NEP)、神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶受體-相關(guān)的3 (NTRKR3) ,eph-相關(guān)的受體酪氨酸激酶配體5 (EPLG5)、神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶2型受體(NTRD)、受體-樣酪氨酸激酶(RYK)、b-淋巴細(xì)胞特異性酪氨酸激酶(BLK)、eph酪氨酸激酶2 (EPHT2)、eph-相關(guān)的受體酪氨酸激酶配體2 (EPLG2)、糖原貯積病VIII、eph-相關(guān)的受體酪氨酸激酶配體 7 (EPLG7)、janus激酶1 (JAKl)、fms-相關(guān)的酪氨酸激酶_1 (FLTl)、camp-依賴性蛋白激酶調(diào)節(jié)性I α型(PRKAR1A)、wee-Ι酪氨酸激酶(WEEl)、eph-樣酪氨酸激酶2 (ETK2)、受體酪氨酸激酶musk、胰島素受體(INSR)、janus激酶3 (JAK3)、fms-相關(guān)的酪氨酸激酶_3配體蛋白激酶c β 1 (PRKCBl)、酪氨酸激酶-型細(xì)胞表面受體(HER3)、janus激酶2 (JAK2)、Iim 結(jié)構(gòu)域激酶1 (LIMKl)、雙重特異性磷酸酶1 (DUSPl)、造血細(xì)胞激酶(HCK)、酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶活化蛋白、eta多肽(YWHAH)、ret原癌基因(RET)、酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶活化蛋白ζ多肽(YWHAZ)、酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶活化蛋白β多肽(YWHAB)、肝癌跨膜激酶(HTK)、map激酶6、磷脂酰肌醇3-激酶催化性α多肽(PIK3CA)、細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶抑制劑3(⑶KN3)、130kd的二酰甘油激酶δ、蛋白-酪氨酸磷酸酶非受體型13(PTPm;3)、abelson鼠白血病病毒癌基因同系物I(ABLl)、二酰甘油激酶α (DAGKl)、粘著斑激酶2、上皮盤狀結(jié)構(gòu)域受體I(EDDRl)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、磷脂酰肌醇3-激酶催化性γ多肽(PIK3CG)、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基(PIK3R1)、印h同源性激酶-1 (EHKl)、v-kit hardy-zuckerman 4貓科肉瘤病毒癌基因同系物(KIT)、成纖維細(xì)胞生長因子受體_3(FGFR3)、血管內(nèi)皮生長因子c (VEGFC)、 表皮生長因子受體(EGFR)、癌基因(TRK)、生長因子受體-結(jié)合蛋白-7(GRB7)、ras p21 蛋白活化劑(RAS A2)、met原癌基因(MET)、src-樣銜接子(SLA)、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、神經(jīng)生長因子受體(NGFR)、來自血小板的生長因子受體(PDGFR)、來自血小板的生長因子受體β (PDGFRB)、雙重特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)的激酶2 (DYRD)、雙重特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)的激酶3 (DYRIC3)、雙重特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)的激酶4 (DYRK4)、雙重特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)的激酶1A(DYRK1A)、雙重特異性酪氨酸-(Y)-磷酸化調(diào)節(jié)的激酶1B(DYRK1B)、CDC-樣激酶 1 (CLKl)、蛋白酪氨酸激酶STY、CDC-樣激酶4 (CLK4)、CDC-樣激酶2 (CLK2)或CDC-樣激酶 3(CLK3)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與絲氨酸/蘇氨酸激酶或相關(guān)分子的調(diào)節(jié)(例如抑制)相關(guān)的疾病或紊亂的治療或預(yù)防方法，該激酶或相關(guān)分子包括，但不限于細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶7 (CDK7)、rac絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 η (PKN)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶2 (STK2)、拉鏈蛋白激酶(ZPK)、蛋白-酪氨酸激酶(STY)、 布魯頓無丙種球蛋白血癥酪氨酸激酶(BTK)、mkr^8激酶、χ連鎖蛋白激酶(PRKX)、elk_相關(guān)的酪氨酸激酶(ERK)、核糖體的蛋白s6激酶的90kd的多肽3(RPS6KA3)、糖原貯積病VIII、 死亡-相關(guān)的蛋白激酶1 (DAPKl)、pctaire蛋白激酶1 (PCTKl)、干擾素-可誘導(dǎo)的雙鏈 rna的蛋白激酶(PRKR)、活化素a受體II型-樣激酶1 (ACVRLK1)、camp-依賴性的蛋白激酶催化性α (PRKACA)、y-連鎖的蛋白激酶(PRKY)、G蛋白-偶聯(lián)的受體激酶2 (GPRK21)、 蛋白激酶c的θ型(PRKCQ)、Iim結(jié)構(gòu)域激酶I(LIMKl)、磷酸甘油酸激酶I(PGKl)、Iim 結(jié)構(gòu)域激酶2 (LIMK2)、c-jun激酶、活化素a受體II型-樣激酶2 (ACVRLK2)、janus激酶 1 (JAKl)、elkl基序激酶(EMKl)、男性生殖細(xì)胞-相關(guān)的激酶(MAK)、酪蛋白激酶2的α ’亞基(CSNK2A2)、酪蛋白激酶2的β多肽(CSNK2B)、酪蛋白激酶2的α 1多肽(CSNK2A1)、ret 原癌基因(RET)、造血祖細(xì)胞激酶1、保守螺旋-環(huán)-螺旋泛在激酶(CHUK)、酪蛋白激酶1的 δ (CSNKlD)、酪蛋白激酶1的ε (CSNKlE)、v-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因同系物1 (AKTl)、腫瘤蛋白p53(TP53)、蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)性(抑制劑)亞基2 (PPP1R2)、癌基因pim-1 (PIMl)、 轉(zhuǎn)化生長因子- β受體的II型(TGFBR2)、轉(zhuǎn)化生長因子- β受體的I型(TGFBRl)、v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同系物bl (BRAF)、骨形成受體II型(BMPR2) ,v-raf鼠肉瘤3611病毒癌基因同系物1 (ARAFl)、v-raf鼠肉瘤3611病毒癌基因同系物2 (ARAF2)、蛋白激酶C(I3KC)、 v-kit hardy-zuckerman 4貓科肉瘤病毒癌基因同系物(KIT)或c_KIT受體(KITR)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與MAP激酶的調(diào)節(jié)(例如抑制)相關(guān)的疾病或紊亂的治療或預(yù)防方法，該MAP激酶包括，但不限于有絲分裂原激活蛋白激酶3 (MAPK3)、 pMerkl、p44mapk、有絲分裂原激活蛋白激酶 3 (MAP 激酶 3 ；p44)、ERKU PRKM3、P44ERK1、 P44MAPK、有絲分裂原激活蛋白激酶1 (MAPKl)、有絲分裂原激活蛋白激酶1 (MEKl)、MAP2K1 蛋白酪氨酸激酶ERK2、有絲分裂原激活蛋白激酶2、胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶2、蛋白酪氨酸激酶ERK2、有絲分裂原激活蛋白激酶2、胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶2、ERK、p38、p40、p41、ERK2、 ERTU MAPK2、PRKMU PRKM2、P42MAPK、p41mapk、有絲分裂原激活蛋白激酶 7 (MAH(7)、BMKl激酶、胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶5、BMK1、ERK4、ERK5、PRKM7、nemo-樣激酶(NLK)、小鼠nemo樣激酶的直系同源物、有絲分裂原激活蛋白激酶8 (MAPK8)、蛋白激酶JNKl、JNKl β蛋白激酶、 JNKla蛋白激酶、c-Jun N-末端激酶1、應(yīng)激激活蛋白激酶JNK1、JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、 JNK1A2、JNK21B1/2、有絲分裂原激活蛋白激酶10 (MAPKlO)、c-Jun激酶3、JNK3 α蛋白激酶、c-Jun N-末端激酶3、應(yīng)激激活蛋白激酶JNK3、應(yīng)激激活蛋白激酶β、有絲分裂原激活蛋白激酶9 (ΜΑΡΚ9)、MAP激酶9、c-Jun激酶2、c-Jun N-末端激酶2、應(yīng)激激活蛋白激酶 JNK2、JNK2、JNK2A、JNK2B、PRKM9、JNK-55、JNK2 β、p54aSAPK、JNK2 α、有絲分裂原激活蛋白激酶14(MAPK 14)、ρ38ΜΑΡ激酶、MAP激酶Mxi2、Csaids結(jié)合蛋白、MAX-相互作用蛋白 2、應(yīng)激激活蛋白激酶2A、p38有絲分裂原激活蛋白激酶、細(xì)胞因子抑制抗炎藥物結(jié)合蛋白、 RK、p38、EXIP、Mxi2、CSBPl、CSBP2、CSPBl、PRKM14、PRKM15、SAPK2A、p38a、有絲分裂原激活蛋白激酶11 (MAPKll)、應(yīng)激激活蛋白激酶_2、應(yīng)激激活蛋白激酶_2b、有絲分裂原激活蛋白激酶 P38-2、有絲分裂原激活蛋白激酶 ρ38 β、Ρ38Β、SAPK2、ρ38_2、PRKMl 1、SAPK2B、ρ38 β、 Ρ38 β 2、有絲分裂原激活蛋白激酶13 (MAPKU)、應(yīng)激激活蛋白激酶4、有絲分裂原激活蛋白激酶ρ38 δ、SAPK4、PRKM13、p38 δ、有絲分裂原激活蛋白激酶12(ΜΑΡΚ12)、ρ38 γ、應(yīng)激激活蛋白激酶3、有絲分裂原激活蛋白激酶3、ERK3、ERK6、SAPK3、PRKM 12、SAPK_3、P38 γ、有絲分裂原激活蛋白激酶6(ΜΑΡΚ6)、ΜΑΡ激酶亞型ρ97、有絲分裂原激活5蛋白激酶、有絲分裂原激活6蛋白激酶、胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶3、胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶、p97、ERK3、PRKM6、p97MAPK、 有絲分裂原激活蛋白激酶4(MAPK4)、Erk3-相關(guān)的蛋白激酶、有絲分裂原激活4蛋白激酶 (MAP激酶4 ；p63)、PRKM4、p63MAPK、ERK3-相關(guān)的或胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶8 (ERK7)。
更具體而言，可通過本發(fā)明提供的方法和組合物治療或預(yù)防的癌癥和相關(guān)的紊亂包括但不限于如下白血病，例如但不限于急性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，急性髓細(xì)胞白血病，如成髓細(xì)胞，前髓細(xì)胞，髓單核細(xì)胞，單核細(xì)胞，紅白血病和骨髓增生異常綜合癥 (或其綜合癥，例如貧血，血小板減少，中性粒細(xì)胞減少癥，雙血球減少(bicytopenia)或全血細(xì)胞減少癥)，難治性貧血(RA)，伴有環(huán)鐵芽球的難治性貧血(RARS)，原始細(xì)胞增多的難治性貧血(RAEB)，轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)，白血病前期和慢性髓單核細(xì)胞白血病(CMML)， 慢性白血病，例如但不限于，慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，多毛細(xì)胞白血?。徽嫘约t細(xì)胞增多癥；淋巴瘤，例如但不限于，霍奇金病，非霍奇金病；多發(fā)性骨髓瘤，例如但不限于陰燃多發(fā)性骨髓瘤，非分泌性骨髓瘤，骨硬化性骨髓瘤，漿細(xì)胞性白血病，孤立性漿和髓外漿細(xì)胞瘤；Waldenstrom巨球蛋白血癥；意義未明的單克隆丙種球蛋白病；良性單克隆丙種球蛋白病；重鏈病；骨癌和結(jié)締組織肉瘤，例如但不限于骨組織肉瘤， 骨肉瘤，軟骨肉瘤，Ewing肉瘤，惡性骨巨細(xì)胞瘤，骨纖維肉瘤，脊索瘤，骨膜肉瘤，軟組織肉瘤，血管肉瘤(血管肉瘤)，纖維肉瘤，Kaposi肉瘤，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，淋巴管肉瘤， 轉(zhuǎn)移癌，神經(jīng)鞘瘤，橫紋肌肉瘤，滑膜肉瘤；腦腫瘤，例如但不限于，腦膠質(zhì)瘤，星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，腦干膠質(zhì)瘤，室管膜瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，非膠質(zhì)腫瘤，聽神經(jīng)瘤，顱咽管瘤，髓母細(xì)胞瘤，腦膜瘤，成松果體細(xì)胞瘤，成松果體細(xì)胞瘤，原發(fā)性腦淋巴瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌，小葉(小細(xì)胞)癌，導(dǎo)管內(nèi)癌，乳腺癌髓，粘液性乳腺癌，乳腺癌管，乳頭乳腺癌，原發(fā)癌癥，Paget病和炎性乳腺癌；腎上腺腫瘤，例如但不僅限于，嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺皮質(zhì)癌；甲狀腺癌，例如但不僅限于，乳頭或甲狀腺濾泡癌，甲狀腺髓樣癌和未分化甲狀腺癌；胰腺癌， 例如但不限于，胰島瘤，胃泌素瘤，胰高糖素瘤，血管活性腸肽瘤，生長抑素分泌腫瘤以及良性癌或胰島細(xì)胞瘤；垂體癌，例如但不限于，Cushing病，泌乳素分泌腫瘤，肢端肥大癥，尿崩癥；眼癌，例如但不限于，黑色素瘤眼虹膜，如黑色素瘤，脈絡(luò)膜黑色素瘤，并睫狀機(jī)構(gòu)黑色素瘤，與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；陰道癌，例如鱗狀細(xì)胞癌，腺癌，和黑色素瘤；外陰癌，如鱗狀細(xì)胞癌，黑色素瘤，腺癌，基底細(xì)胞癌，肉瘤以及I^aget??；子宮頸癌，例如但不限于，鱗狀細(xì)胞癌和腺癌；子宮癌，例如但不局限于子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌，交界性腫瘤，生殖細(xì)胞腫瘤，和間質(zhì)細(xì)胞瘤；食道癌，例如但不僅限于，鱗狀上皮癌， 腺癌，腺樣囊性癌，粘液表皮樣癌，腺鱗癌，肉瘤，黑色素瘤，漿細(xì)胞瘤，疣狀癌和燕麥細(xì)胞 (小細(xì)胞)癌；胃癌，例如但不僅限于，腺癌，蕈傘型(息肉)，潰瘍，表淺擴(kuò)散型，彌散型，惡性淋巴瘤，脂肪肉瘤，纖雛肉瘤和肉瘤；結(jié)腸癌，直腸癌；肝癌，例如但不僅限于，肝細(xì)胞癌和肝母細(xì)胞瘤，膽囊癌癥，如腺癌；膽管癌，例如但不僅限于，乳頭狀，結(jié)核狀和彌漫性；肺癌，例如非小細(xì)胞肺癌，鱗狀細(xì)胞癌(上皮癌)，腺癌，大細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌；睪丸癌，例如但不限于，胚組織瘤，精原細(xì)胞瘤，退化發(fā)育，經(jīng)典(典型)，精母細(xì)胞瘤，非精原細(xì)胞瘤，胚胎癌，畸胎瘤癌，絨毛膜癌(卵黃囊腫瘤)，前列腺癌，例如但不限于，腺癌，平滑肌肉瘤以及橫紋肌肉瘤；penal癌；口腔癌，例如但不限于，鱗狀細(xì)胞癌；基底癌癥；唾液腺癌癥，例如但不限于，腺癌，黏液表皮樣癌，以及腺腺樣囊性癌；咽癌，如但不限于鱗狀細(xì)胞癌以及疣；皮膚癌，例如包括但不限于，基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤，淺表性傳播黑色素瘤，結(jié)節(jié)性黑色素瘤，惡性黑色素瘤雀斑，肢端惡性黑色素瘤；腎癌，例如但不限于，腎細(xì)胞癌，腺癌，腎上腺樣瘤，纖維肉瘤，移行細(xì)胞癌(腎盂和/或輸尿管)；Wilms腫瘤；膀胱癌，例如但不局限于，移行細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，腺癌，癌肉瘤。此外，癌癥包括黏液肉瘤，骨源性肉瘤， 內(nèi)皮肉瘤，淋巴管內(nèi)皮肉瘤，間皮瘤，滑膜瘤，血管母細(xì)胞瘤，上皮癌，囊腺癌，支氣管癌，汗腺瘤，皮脂腺癌，乳頭狀癌和乳頭狀腺癌(該類疾病的綜述可參見Fishman等人，Medicine， (1985)，第 2 版，J. B. Lippincott Co.，Philadelphia ；以及 Murphy 等人，Informed Decisions :The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,(1997), Viking Penguin, Penguin Books U. S. A. , Inc. , United States of America)。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供的方法和組合物還可用于治療或預(yù)防多種癌癥或其它的異常增殖疾病，包括(但不限于)如下癌，包括膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、宮頸、甲狀腺和皮膚的癌癥；包括鱗狀細(xì)胞癌；淋巴系的造血腫瘤，其包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、Berketts淋巴瘤；脊髓系造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒細(xì)胞白血??；間質(zhì)來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌瘤；其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；實(shí)體瘤和血源腫瘤；間質(zhì)來源的腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌瘤和骨肉瘤；以及其它腫瘤，包括黑色素瘤、著色性干皮病、keratoactanthoma、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎癌。還預(yù)期由凋亡異常引起的癌癥可通過本發(fā)明提供的方法和組合物進(jìn)行治療。該類癌癥包括，但不限于，濾泡性淋巴瘤、具有P53突變的腫瘤、乳腺的激素依賴性腫瘤、前列腺癌和卵巢癌、及癌前病變，如家族性腺瘤性息肉、和骨髓增生異常綜合癥。在特定實(shí)施方案中，可治療或預(yù)防在卵巢、膀胱、乳腺、結(jié)腸、肺、皮膚、胰腺或子宮處發(fā)生的惡性腫瘤或增殖異常變化(例如組織變性和發(fā)育異常)或過度增殖疾病。在其它特定的實(shí)施方案中，可治療或預(yù)防肉瘤、黑色素瘤或白血病。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法和組合物還可用于給藥至需要進(jìn)行骨髓移植以治療惡性疾病的患者(例如，患有急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征(“白血病前期”)、單體性7綜合征、非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、睪丸生殖腫瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤或其他實(shí)體瘤的患者)，需要進(jìn)行骨髓移植以治療非惡性疾病的患者(例如，患有血液病、先天性免疫缺陷、黏多糖、脂質(zhì)沉積、骨質(zhì)疏松癥、 Langerhan組織細(xì)胞增生癥、Lesch-Nyhan綜合征或糖原貯積病的患者)，正進(jìn)行化療或放射療法的患者，將要進(jìn)行化療或放射療法的患者，以及已經(jīng)歷化療或放射療法的患者。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療骨髓增生性疾病或骨髓增生異常綜合征的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含化合物I的固體形式或其組合物。在某些實(shí)施方案中，該骨髓增生性疾病為紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多、慢性粒細(xì)胞性白血病、急性或慢性粒細(xì)胞白血病、急性或慢性髓單核細(xì)胞白血病、骨髓纖雛化紅白血病、或骨髓髓細(xì)胞樣化生。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了耐受其它激酶抑制劑如甲磺酸伊馬替尼 (STI-571或Gleevec )治療的癌癥或腫瘤的治療方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含化合物I的固體形式或其組合物。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了耐受甲磺酸伊馬替尼(STI-571或Gleevec )治療的白血病(包括但不限于胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、 急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血病)的治療方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含化合物I的固體形式或其組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防可通過調(diào)節(jié)激酶途徑(在一個(gè)實(shí)施方案中，JNK途徑)進(jìn)行治療或預(yù)防的疾病或紊亂的方法，其包括向需要治療或預(yù)防的患者施用有效量的包含化合物I的固體形式。可通過調(diào)節(jié)(例如，抑制)激酶途徑(在一個(gè)實(shí)施方案中，JNK途徑)進(jìn)行治療或預(yù)防的具體疾病包括，但不限于類風(fēng)溫關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)溫脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；痛風(fēng)；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎；慢性阻塞性肺疾病；囊性纖維化； 炎癥性腸病；腸易激綜合征；粘液性結(jié)腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；Crohn??；亨延頓病；胃炎；食道炎；肝炎；胰腺炎；腎炎；多發(fā)性硬化癥；紅斑狼瘡；II型糖尿?。环逝职Y；動(dòng)脈粥樣硬化； 血管成形術(shù)后的再狹窄；左室肥厚；心肌梗死；中風(fēng)；心臟、肺、腸、腎、肝、胰、脾和腦的缺血性損傷；急性或慢性器官移植排斥反應(yīng)；用于移植的器官保存；器官功能衰竭或喪失肢體 (例如，包括但不限于，由缺血再灌注損傷、創(chuàng)傷、嚴(yán)重人身傷害、車禍、擠壓傷或移植失敗所導(dǎo)致的病癥)；移植物抗宿主??；內(nèi)毒素休克；多器官衰竭；銀屑病；接觸火、化學(xué)品或輻射引起的灼傷；濕疹；皮炎；植皮；局部缺血；手術(shù)或外傷(如車禍、槍傷或肢體擠壓)相關(guān)的局部缺血癥狀；癲癇；阿爾茨海默?。慌两鹕?；對(duì)細(xì)菌或病毒感染的免疫應(yīng)答；惡病質(zhì)； 血管生成和增殖疾病；實(shí)體腫瘤；以及各種組織，如結(jié)腸、直腸、前列腺、肝、肺、支氣管、胰、 腦、頭部、頸部、胃、皮膚、腎臟、子宮頸、血液、喉、食道、口腔、咽、膀胱、卵巢或子宮的癌癥。在本發(fā)明所述的方法和組合物中，化合物I與其它藥學(xué)活性化合物(“第二活性劑”)聯(lián)合使用。據(jù)認(rèn)為特定的組合可在特定類型的疾病或紊亂，以及與該疾病或紊亂相關(guān)的病癥或癥狀的治療中形成協(xié)同作用?；衔颕可用于減輕與特定第二活性劑相關(guān)的副作用，反之亦然。本發(fā)明所述的方法和組合物中可采用一種或多種第二活性成分或藥劑。第二活性劑可以是大分子(例如，蛋白)或小分子(例如，合成的無機(jī)分子、有機(jī)金屬分子、或有機(jī)分子)。大分子第二活性劑的例子包括，但不限于造血生長因子、細(xì)胞因子、以及單克隆和多克隆抗體。該活性劑的特定例子為抗-CD40單克隆抗體(例如，SGN-40)、組織蛋白脫乙?；敢种苿?例如SAHA和LAQ 824)、熱休克蛋白_90抑制劑(例如17-AAG)、胰島素樣生長因子-1受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑(例如PTK787)、胰島素生長因子受體抑制劑、溶血磷脂酸酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、IkB激酶抑制劑、P38MAPK抑制劑、EGFR 抑制劑(例如吉非替尼和埃羅替尼鹽酸鹽)、HER-2抗體(例如曲妥單抗(Herceptin )和帕妥珠單抗(Omnitarg ))、VEGFR抗體(例如貝伐單抗(Avastin ) )、VEGFR抑制劑(例如 flk-Ι特異性激酶抑制劑，SU5416和ptk787/zk222584) ,P13K抑制劑(例如渥曼青霉素)、 C-Met抑制劑(例如PHA-665752)、單克隆抗體(例如利妥昔單抗(Rituxan )，托西莫單抗(Bexxar )，依決可單抗(Panorex )和G250)、以及抗-TNF-α抗體。小分子活性劑的例子包括，但不限于小分子抗癌劑和抗生素(例如，克拉仙霉素)?？膳c化合物I聯(lián)合的具體第二活性化合物將隨著待治療、預(yù)防或控制的特定適應(yīng)癥而變化。例如，用于癌癥治療、預(yù)防或控制的第二活性劑包括，但不限于司馬沙尼、環(huán)孢菌素、依那西普、強(qiáng)力霉素、硼替佐米、阿西維辛、阿柔比星、阿考達(dá)唑鹽酸鹽、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、雙氫胺蒽醌醋酸酯、安吖啶、阿納托司唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿替派、阿佐霉素、巴馬司他、芐替派、比卡魯胺、比山群鹽酸鹽、甲碘酸雙奈法德、比折來新、博萊霉素硫酸鹽、硼替佐米、布喹那鈉、溴匹立明、 白消安、放線菌素、二甲睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡波鉬、卡氮芥、洋紅霉素鹽酸鹽、卡折來新、西地芬戈、塞來昔布、苯丁酸氮芥、西羅里霉素、順鉬、克拉屈濱、克立那托甲磺酸、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、紅霉素鹽酸鹽、地西他濱、右奧馬鉬、地扎呱寧、地扎呱寧甲磺酸、地吖醌、多西紫杉醇、阿霉素、鹽酸阿霉素、屈洛昔芬、屈洛昔芬檸檬酸、屈他雄酮丙酸、重氮霉素、依達(dá)曲沙、依氟鳥氨酸鹽酸鹽、依沙蘆星、恩洛鉬、苯環(huán)丙炔酯、雙環(huán)氧哌啶、表阿霉素鹽酸鹽、厄布洛唑、依索比星鹽酸鹽、雌氮芥、雌氮芥磷酸鈉、依他硝唑、依托泊苷、依托泊苷磷酸、氯苯乙嘧胺、法倔唑鹽酸鹽、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、氟磷酸鹽、氟尿嘧啶、氟環(huán)胞苷、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、吉西他濱鹽酸鹽、羥基脲、去甲氧柔紅霉素鹽酸鹽、環(huán)磷酰胺、依莫佛新、異丙鉬、依立替康，伊立替康鹽酸鹽、蘭瑞肽醋酸、來曲唑、 醋酸亮丙瑞林醋酸、利阿唑鹽酸鹽、洛美曲索鈉、洛莫司汀、洛索蒽醌鹽酸鹽、馬丙考、美登生堿、氮芥鹽酸鹽、甲地孕酮、醋酸美倫孕酮、馬法蘭、美諾立爾、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、氯苯氨啶、米得派、米丁度胺、米托克星、絲裂紅素、絲林霉素、絲裂馬菌素、絲裂霉素、絲裂帕菌素、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、噻氨酯噠唑、諾加霉素、奧馬鉬、奧昔舒侖、紫杉醇、培加帕酶、佩利霉素、溴新斯的明、派來霉素硫酸鹽、過磷酰胺、溴丙哌嗪、哌酰硫烷、吡羅蒽醌鹽酸鹽、光神霉素、普洛美坦、P卜吩姆鈉、波福霉素、松龍苯芥、芐胼鹽酸鹽、 嘌呤、嘌呤鹽酸鹽、吡唑呋喃菌素、異戊烯腺苷、沙芬戈、沙芬戈鹽酸鹽、司莫司汀、辛曲秦、 磷乙酰天冬氨酸鈉、稀疏霉素、螺旋鍺鹽酸鹽、螺莫司汀、螺鉬、鏈黑菌素、鏈脲霉素、磺氯苯脲、他利霉索、替可加蘭鈉、泰索帝、替加氟、替洛蒽醌鹽酸鹽、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪丸內(nèi)脂、硫咪嘌呤、硫代鳥嘌呤、塞替派、噻唑呋啉、替拉扎明、枸櫞酸托瑞米芬、7-甲諾酮醋酸鹽、曲西立濱磷酸鹽、曲美沙特、曲美沙特葡糖醛酸酯、曲普瑞林、妥布氯唑鹽酸鹽、尿嘧啶芥子氣、尿烷亞胺、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、長春地辛、硫酸長春地辛、長春匹定硫酸鹽、長春甘酯硫酸鹽、環(huán)氧長春堿硫酸鹽、酒石酸長春瑞濱、異長春堿硫酸鹽、長春利定硫酸鹽、伏氯唑、折尼拉汀、新制癌菌素、和佐柔比星鹽酸鹽。
其它的第二活性劑包括，但不限于20-印i_l，25 二羥雛生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍、阿柔比星、?；幌?、adecypenol、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、 六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、阿米福汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、氯咪喹酮、阿納托司唑、穿心蓮內(nèi)酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安雷利克斯、抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1、前列腺癌抗雄激素、抗雌激素、抗癌肽類、反義寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸鹽、 凋亡基因調(diào)節(jié)劑、凋亡調(diào)節(jié)劑、脫嘌呤核酸、ara-⑶P-DL-PTBA、cecropin B、精氨酸脫氨
asulacrine>Hftk^fi>H[S]M f > axinastatin 1> axinastatin 2> axinastatin 扎司瓊、阿扎毒素、重氮酪氨酸、巴卡亭III衍生物、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、 苯并二氫卟酚、苯甲?；宙邏A、β內(nèi)酰胺衍生物、β-alethine、β clamycin B、樺木酸，bFGF抑制劑、比卡魯胺、比山群、bisaziridinylspermine、雙奈法德、bistratene A、 比折來新、breflate、溴匹立明、布多替鈦、丁硫堇、鈣泊三醇、蛋白激酶C、喜樹堿衍生物、 卡培他濱、氨甲酰-氨基-三唑、酰胺基三唑、CaRest M3、CARN 700、軟骨源性抑制劑、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、澳粟精胺、西曲瑞克、雙氫葉吩類、氨磺酰氯喹惡啉、西卡前列素、順式卟啉、克拉屈濱、克拉霉素、克羅米芬類似物、克霉唑、科利斯霉素A、科利斯霉素B、考布他汀A4、考布他汀類似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、自念珠藻環(huán)肽8、自念珠藻環(huán)肽A衍生物、curacin A、環(huán)戊酮蒽醌、cycloplatam、香附霉素、阿糖胞嘧啶、細(xì)胞毒性因子、磷酸己烷雌酚、達(dá)昔單抗、地西他濱、脫氫代代寧B、地洛瑞林、地塞米松、右異環(huán)磷酰胺、右丙亞胺、右雛拉怕米、地吖醌、代代寧B、didox、二乙基亞硝胺、二氫-5-氮雜胞苷、9-二氫紫杉酚、地奧霉素、二苯基螺莫司汀、多西紫杉醇、二十二醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、阿霉素、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒啉、依考莫司汀、 依地福新、依決可單抗、依氟鳥氨酸、欖香烯、乙嘧替氟、表阿霉素、愛普列特、雌氮芥類似物、雌激素受體激動(dòng)劑、雌激素受體拮抗劑、依他硝唑、依托泊苷磷酸、依西美坦、法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那司提、夫拉平度、氟卓斯汀、fluasterone、氟達(dá)拉濱、氟脫氧尿苷鹽酸鹽、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、釓替沙林、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、hepsulfam, heregulin、六亞甲基二乙酰胺、金絲桃素、伊班膦酸、去甲氧柔紅霉素、碘昔芬、伊決孟酮、依莫佛新、伊洛馬司他、 伊馬替尼(如Gleevec )、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰島素樣生長因子-I受體抑制劑、干擾素激動(dòng)劑、干擾素、白細(xì)胞介素類、碘芐胍、碘阿霉素、4-薯苦醇、伊羅普拉、伊索格拉定、 isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalide F、片螺素-N三醋酸酯、蘭樂肽、萊內(nèi)霉素、來諾拉提、香菇多糖硫酸酯、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白細(xì)胞α -干擾素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+孕激素、亮丙瑞林、左旋咪唑、 利阿唑、線性多胺類似物、脂糖肽、脂溶性鉬化合物、Iissoclinamide 7、洛鉬、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼達(dá)明、洛索蒽醌、羅唑利賓、勒托替康、lutetium texaphyrin, lysofylline, 裂解肽、美坦新、mannostatin A、馬立馬司他、馬丙考、maspin、基質(zhì)溶解素抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、硫巴妥苯胺、美替瑞林、蛋氨酸酶、胃復(fù)安、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、丙脒腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素類似物、胺硝萘酞胺、mitotoxin成纖雛細(xì)胞生長因子-皂草素、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、Erbitux人絨毛膜促性腺激素、單磷酰脂A+漢森氏桿菌細(xì)胞壁sk、單哌潘生丁、芥末抗癌藥、印度洋海綿B、分枝桿菌細(xì)胞壁提取物、myriaporone, N-取代的乙酰地那林、N-取代苯酰胺、納發(fā)阮林、那瑞替噴、 納洛酮+戊唑星、napavin, naphterpin、那托司亭、奈達(dá)鉬、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼魯米特、乳鏈菌素、氧化氮調(diào)節(jié)劑、硝基氧抗氧化劑、nitrullyn、奧利默森(Genasense )、 06-芐基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那司酮、恩丹西酮、恩丹西酮、oracin、口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑、奧馬鉬、奧沙特隆、奧沙利鉬、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇類似物、 紫杉醇衍生物、palauamine、棕櫚酰根膽酸、帕米膦酸、人參(炔)三醇、帕諾米芬、副菌鐵素、帕折普汀、培加帕酶、培得星、戊聚硫鈉、噴司他丁、pentrozole、潘氟隆、過磷酰胺、紫蘇醇、phenazinomycin、苯乙酸、磷酸酶抑制劑、溶鏈菌、鹽酸匹羅卡品、吡柔比星、批曲克辛、 placetin A、placetin B、纖溶酶原激活劑抑制劑、鉬絡(luò)合物、鉬化合物、鉬-三胺絡(luò)合物、 卟吩姆鈉、波福霉素、潑尼松、丙基二吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑，微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紫紅素、吡唑啉吖啶、吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯共軛物、raf拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、角法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去甲基瑞替普汀、錸Re 186依替膦酸鈉、根膽酸、核酶、RII雛胺酸、羅希吐堿、羅莫肽、羅喹美克、 rubiginone Bi、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol Α、沙莫司亭、Sdi 1 模擬物、司莫司汀、衰老源性抑制劑1、正義寡核苷酸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉、苯乙酸鈉、solverol、生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白、索納明、膦門冬酸、spicamycin D、螺莫司汀、脾臟五肽、spongistatin 1、角鯊胺、stipiamide、溶基質(zhì)素抑制劑、sulfinosine、強(qiáng)效血管活性腸肽拮抗劑、suradista、舒拉明、苦馬豆素、他莫司汀、三苯氧胺甲碘化物、牛碘莫司汀、他扎羅汀、替可加蘭鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、替莫泊芬、替尼泊苷、十氧化四氯、tetrazomine、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素模擬物、胸腺法新、胸腺(細(xì)胞)生成素受體激動(dòng)劑、胸腺曲南、促甲狀腺激素、乙基錫初紫紅素、替拉扎明、二氯二茂鈦、topsentin、托瑞米芬、翻譯抑制劑、維甲酸、三乙酰尿苷、曲西立濱、曲美沙特、曲普瑞林、托吡西隆、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑、UBC抑制劑、烏苯美司、泌尿生殖竇源性神經(jīng)生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、 variolin B、維拉雷瑣、藜蘆明、verdins、雛替泊芬、長春瑞濱、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼拉汀、亞芐維C、和凈司他丁斯酯。 特定的第二活性劑包括，但不限于2-甲氧基雌二醇、telomestatin、多重骨髓瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑(例如TRAIL)、硼替佐米、抑制素、司馬沙尼、環(huán)孢菌素、依那西普、強(qiáng)力霉素、利妥昔單抗、硼替佐米、奧利默森(Genasense )、英夫利西單抗、多西紫杉醇、塞來考昔、馬法蘭、地塞米松(Decadron )、類固醇、吉西他濱、順鉬、替莫唑胺、依托泊苷、 環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、卡鉬、芐胼、卡莫斯汀、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa 、紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康、希羅達(dá)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇干擾素 α -(例如、PEG INTR0N-A)、卡培他濱、順鉬、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡鉬、脂質(zhì)體柔紅霉素、阿糖胞苷、紫杉特爾、紫杉醇(paci 1 itaxe 1)、長春花堿、IL_2、GM-CSF、達(dá)卡巴嗪、長春瑞濱、唑來膦酸、palmitronate、克拉霉素制劑、白血福恩、潑尼松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新堿、阿霉素(Doxil )、紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌氮芥鈉磷酸鹽(Emcyt)、舒林酸、和依托泊苷。類似地，針對(duì)需要治療、預(yù)防或控制的適應(yīng)癥的特定第二活性劑的例子可在如下參考文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，其全文均通過參考并入本文美國專利6，281, 230和5，635，517 ；美國專利申請(qǐng) 10/411，649,10/483, 213,10/411, 656,10/693, 794,10/699, 154 和 10/981，189 ； 以及美國臨時(shí)申請(qǐng) 60/554, 923,60/565, 172,60/626, 975,60/630, 599,60/631, 870 和 60/533，862。其它的第二活性劑的例子包括，但不限于用于治療或預(yù)防疼痛的常規(guī)治療劑如抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗高血壓藥物、抗焦慮藥物、鈣通道阻滯劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類止痛藥、抗炎藥、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、α -腎上腺素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、高壓氧、氯胺酮、其他麻醉劑、NMDA拮抗劑、以及其它可在 Physician' s Desk Reference 2003中發(fā)現(xiàn)的治療劑。具體的例子包括，但不限于，乙酰水楊酸(Aspirin )、塞來考昔(Celebrex )、Enbrel 、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin )、 苯妥英(Dilantin )、酰胺咪嗪(Tegretol )、奧卡西平(Trileptal )、丙戊酸 (Depakene )、硫酸嗎啡、二氫嗎啡酮、強(qiáng)的松、灰黃霉素、溴戊雙銨、阿侖膦酸鹽、苯海拉明、胍乙腚、酮咯酸(Acular )、甲狀腺降鈣素、二甲亞砜(DMSO)、可樂定(Catapress )、 溴芐胺、酮舍林、利血平、達(dá)哌啶醇、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor )、阿米替林(Elavil )、丙咪嗪(Tofranil )、多塞平 (Sinequan )、氯丙咪嗪(Anafranil )、氟西汀(Prozac )、舍曲林(Zoloft )、萘法唑酮 (Serzone )、文拉法辛(Effexor )、曲唑酮(Desyrel )、丁氨苯丙酮(Wellbutrin )、 美西律、硝苯地平、普萘洛爾、曲馬多、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮卓類、 巴氯芬、替扎尼定和酚芐明。其它第二活性劑的例子包括，但不限于，類固醇、光致敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、 干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經(jīng)營養(yǎng)性因子、血管新生調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物，或其組合。具體的例子包括，但不限于維替泊芬、purlytin、血管他丁類固醇、rhuFab、干擾素-2f、己酮可可堿、初卟啉錫、莫特沙芬镥、9-氟-11，21-二羥基-16，17-1-甲基次乙基雙(氧基)孕甾、1， 4- 二烯_3，20- 二酮、拉坦前列素(見美國專利6，225，348)、四環(huán)素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類、甲硝噠唑(美國專禾U 6，218，369和6，015，803)、染料木黃酮、 染料木苷、6' -O-Mal染料木苷、6' -O-Ac染料木苷、大豆黃素、大豆苷、6' -O-Mal大豆苷、6' O-Ac大豆苷、黃豆黃素、黃豆甙、6' -O-Mal黃豆甙、鷹嘴豆芽素A、芒柄花黃素 (美國專禾U 6，001, 368)、曲安奈德、地塞米松(美國專禾U 5，770，589)、酞咪哌啶酮、谷胱甘肽(美國專利5，632，984)、堿性成纖雛細(xì)胞生長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子b (TGF_b)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)性因子(BDNF)、2型纖雛蛋白溶酶原活化劑因子(PAI-幻、EYElOKEyetech Pharmaceuticals)、LY333531 (Eli Lilly)、Miravant 以及 RETISERT 移植物(Bausch & Lomb)。以上引用的所有參考文獻(xiàn)均通過參考完整并入本文。其它第二活性劑的例子包括，但不限于keratolyses、類視黃醇、α-羥酸、抗生素、膠原蛋白、肉毒桿菌毒素、干擾素、以及免疫調(diào)節(jié)劑。具體的例子包括，但不限于5-氟尿嘧啶、馬索羅酚、三氯醋酸、水楊酸、乳酸、乳酸銨、尿素、維甲酸、異維甲酸、抗生素、膠原蛋白、肉毒桿菌毒素、干擾素、皮質(zhì)類固醇、反式視黃酸和膠原蛋白，如人胎盤膠原蛋白、 動(dòng)物胎盤膠原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、 Resoplast、禾口 Isolagen0其它第二活性劑的例子包括，但不限于抗凝血?jiǎng)⒗騽?、?qiáng)心苷、鈣通道阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑(如PDE V抑制劑)、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、降脂劑、血栓素抑制劑、和其他已知降低肺動(dòng)脈壓的治療劑。具體的例子包括，但不限于華法林(Coumadin )、利尿劑、強(qiáng)心苷、地高辛氧、地爾硫卓、硝苯地平、 血管擴(kuò)張劑如前列環(huán)素(如前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO、Floran )、曲普地尼 (Remodulin )、一氧化氮(NO)、波生坦(Tracleer )、氨氯地平、依前列醇(Floran )、曲普地尼(Remodulin )、前列環(huán)素、他達(dá)拉非(Cialis )、辛伐他汀(Zocor )、奧馬曲拉 (Vanlev )、依貝沙坦(Avapro )、帕伐他丁(Pravachol )、地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、貝前列素、和西地那非(Viagra )。其它第二活性劑的例子包括，但不限于蒽環(huán)類抗生素、鉬、烷化劑、奧利默森 (Genasense )、順鉬、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、卡鉬、甲基芐胼、卡莫斯汀、他莫昔芬、托泊替康、氨甲蝶呤、泰索帝、伊立替康、卡培他濱、順鉬、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡鉬、脂質(zhì)體柔紅霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、長春花堿、IL_2、GM-CSF、達(dá)卡巴嗪、長春瑞濱、唑來膦酸、palmitronate,甲紅霉素、白消安、強(qiáng)的松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新堿、多柔比星 (Doxil )、紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、博萊霉素、透明質(zhì)酸酶、絲裂霉素C、米帕林、塞替派、 四環(huán)素、和吉西他濱。其它第二活性劑的例子包括，但不限于氯喹、奎寧、奎納定、息瘧定、磺胺嘧啶、 強(qiáng)力霉素、氯林可霉素、甲氟喹、鹵泛曲林、伯氨喹、羥基氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、蘇拉明、戊烷脒、美拉胂醇、硝呋替莫、芐硝唑、兩性霉素B、五價(jià)銻化合物(例如、葡萄糖酸銻鈉)、干擾素Y、伊曲康唑、死前鞭毛體和BCG的組合、亞葉酸、皮質(zhì)類固醇、磺胺、螺旋霉素、 IgG (血清學(xué))、甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲基異噁唑。其它第二活性劑的例子包括，但不限于抗生素(治療性或預(yù)防性)，例如但不限于氨比西林，四環(huán)素，盤尼西林，頭孢菌素，鏈霉素，卡那徽素，和紅霉素；抗病毒劑，例如但不限于，金剛烷胺，金剛乙胺，阿昔洛韋和利巴韋林；免疫球蛋白；血漿；免疫增強(qiáng)藥物，例如但不限于，左旋咪唑和異丙肌苷；生物藥，例如但不限于，丙種球蛋白，轉(zhuǎn)移因子，白介素和干擾素；激素，例如但不限于，胸腺藥；和其他免疫藥劑，例如但不限于，B細(xì)胞刺激因子 (例如，BAFF/BlyS)，細(xì)胞因子(例如，IL-2、IL-4、和IL-5)，生長因子(例如，TGF-歹)，抗體(例如，抗-CD40和IgM)，含有未甲基化的CpG基序的寡聚核苷酸和疫苗(例如，病毒和腫瘤肽疫苗)。其它第二活性劑的例子包括，但不限于多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑，例如但不限于， 左旋多巴、L-D0PA、可卡因、α -甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非諾多泮、卡麥角林、二鹽酸普拉克索、羅匹尼羅、鹽酸金剛烷胺、鹽酸司來吉蘭、卡比多巴、 甲磺酸培高利特、Sinemet CR和Symmetrel ；MAO抑制劑，例如但不限于，異煙酰異丙胼、氯吉蘭、苯乙胼及異卡波胼；COMT抑制劑，例如但不限于，托卡朋和恩他卡朋；乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如但不限于，水楊酸毒扁豆堿、硫酸毒扁豆堿、溴化毒扁豆堿、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安貝氯銨、氯化騰喜龍、他克林、氯解磷定、雙復(fù)磷、溴三甲肟雙解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明和地美溴銨；抗炎藥，包括但不限于，萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RHo-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、噴哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡羅昔康、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆或倍他米松及其它糖皮質(zhì)激素；和止吐藥，例如但不限于，甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、普魯米近、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立比利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。其它第二活性劑的例子包括，但不限于，免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、安定藥、抗抑郁劑、苯二氮平、丁螺環(huán)酮、金剛烷胺和用于治療CNS損傷/損害和相關(guān)綜合征患者的其他已知或常規(guī)藥劑。具體的例子包括，但不限于類固醇(例如，糖皮質(zhì)激素，例如但不限于，甲基強(qiáng)的松龍，地塞米松和倍他米松)；抗炎劑，包括但不限于，萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RHo-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、噴哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡羅昔康、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆；cAMP類似物，包括但不限于，db-cAMP ；包括哌醋甲酯藥物的藥劑，包括1-蘇式哌醋甲酯、d-蘇式哌醋甲酯、dl-蘇式哌醋甲酯、1-赤式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯、dl-赤式哌醋甲酯和其混合物；和利尿劑， 例如但不限于，甘露醇、利尿磺胺、甘油和脲。其它第二活性劑的例子包括，但不限于三環(huán)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抗癲癇藥(加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、左乙拉西坦、托吡酯)、抗心律失常藥、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導(dǎo)抑制劑、阿片類藥、第二免疫抑制化合物、組合藥劑、以及其它用于睡眠治療的已知或常規(guī)藥物。具體的例子包括，但不限于，加巴噴丁、 氧可酮、嗎啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡馬西平、左旋多巴、L-D0PA、可卡因、α -甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非諾多潘、卡麥角林、二鹽酸普拉克索、羅匹尼羅、鹽酸金剛烷胺、鹽酸司來吉蘭、卡比多巴、甲磺酸培高利特、Sinemet CR、 Symmetrel、異煙酰異丙胼、氯吉蘭、苯乙胼、異卡波胼、托卡朋、恩他卡朋、水楊酸毒扁豆堿、 硫酸毒扁豆堿、溴化毒扁豆堿、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安貝氯銨、氯化騰喜龍、他克林、氯解磷定、雙復(fù)磷、溴三甲肟雙解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明、地美溴銨、 塞來昔布、萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RHo-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼杉卩、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡羅昔康、替諾昔康、苯基丁氮酮、 羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、倍他米松及其他糖皮質(zhì)激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、普魯米近、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立比利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、 匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。其它第二活性劑的例子包括，但不限于白介素，如IL_2(包括重組 IL-II ( “rIL2”)和金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18 ；干擾素，如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-η 、干擾素α-η3、干擾素β-Ia和干擾素Y-Ib ；和G-CSF ；羥基脲； 丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；HEMOXIN (NIPRISAN ；參見美國專利5，800, 819)； Gardos通道拮抗劑，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去鐵胺；蛋白C ；以及輸血或血液替代品，如 Hemospan 或 Hemospan PS (Sangart)?；衔颕和第二活性劑可通過相同或不同的給藥途徑同時(shí)或順序向患者施用。對(duì)于特定活性劑所采用的具體施用途徑的適宜性將取決于活性劑本身(例如，它是否可以進(jìn)行口服給藥而不會(huì)在進(jìn)入血流前或進(jìn)入時(shí)分解)和待治療的疾病。在某些實(shí)施方案中，化合物I被口服施用。本發(fā)明提供的第二活性劑或成分的優(yōu)選給藥途徑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。例如，參見 Physicians' Desk Reference，1755-1760 (56 版，2002)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該第二活性劑被靜脈或皮下施用。在另一個(gè)實(shí)施例中，該第二活性劑以從約1至約1，OOOmg、從約5至約500mg、從約10至約350mg、或從從約50至約 200mg的量每日一次或每日兩次靜脈或皮下施用。該第二活性劑的具體數(shù)量將取決于所用的特定藥劑、待治療或控制的疾病類型、疾病的嚴(yán)重性和階段以及化合物I的量、和同時(shí)向患者施用的任何可選的第二活性劑。5. 4藥物組合物和施用途徑包含化合物I的固體形式可以常規(guī)制劑形式向患者口服或腸胃外施用，所述制劑形式例如，膠囊、微膠囊、片劑、顆粒劑、粉劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射劑、混懸劑和糖漿劑。合適劑型可以通過常規(guī)方法制備，并使用常規(guī)的、有機(jī)或無機(jī)添加劑，例如賦形劑(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖雛素、滑石粉、磷酸鈣或碳酸鈣)，結(jié)合劑(例如，纖雛素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖、或淀粉)，崩解劑(例如，淀粉、羧甲基纖雛素、羥丙基淀粉、低取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣、或檸檬酸鈣)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石粉、或月桂基硫酸鈉)，調(diào)味劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸、或橙粉)，防腐劑(例如， 苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、或?qū)αu基苯甲酸丙酯)，穩(wěn)定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉、或乙酸)，懸浮劑(例如，甲基纖雛素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)，分散劑(例如，羥丙甲基纖維素)，稀釋劑(例如，水)以及底蠟(例如，椰子油、白凡士林或聚乙二醇)。藥物組合物中包含化合物I的固體形式的有效量可以為產(chǎn)生所需效果的水平；例如， 可同時(shí)用于口服和胃腸外施用的單位劑量中含有約0. 005mg/kg患者體重至約10mg/kg患
者體重。在某些情況下，不同固體形式的物理特征可影響它們的生物相容性，但可治療性或預(yù)防性有效的用于各種疾病和癥狀的治療中的該固體形式的量可由醫(yī)藥或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易地確定。一般而言，包含化合物I的固體形式可以約0.005mg/kg患者體重至約10mg/kg患者體重的劑量向患者每天施用一至四次，但以上的劑量可根據(jù)患者的年齡、體重和醫(yī)學(xué)疾病以及施用的類型進(jìn)行適當(dāng)?shù)母淖?。在一個(gè)實(shí)施方案中、該劑量為約 0. 01mg/kg患者體重至約5mg/kg患者體重、約0. 05mg/kg患者體重至約lmg/kg患者體重、 約0. lmg/kg患者體重至約0. 75mg/kg患者體重、或約0. 25mg/kg患者體重至約0. 5mg/kg 患者體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天施用一個(gè)劑量。在任意給定的情況下，所施用的包含化合物I的固體形式的量將取決于如活性成分溶解度、所用的劑型和施用途徑等因素。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，其包括向有此患者的患者施用約0. 375mg/天至約750mg/天、約0. 75mg/天至約375mg/天、約3. 75mg/天至約75mg/天、約7. 5mg/天至約55mg/天、或約18mg/天至約37mg/天的包含化合物I的固體形式。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，其包括向有此需要的患者施用約Img/天至約1，200mg/天、約IOmg/天至約1200mg/天、約IOOmg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約1200mg/天、約600mg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約800mg/天或約600mg/天至約800mg/天的包含化合物I的固體形式。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明披露的方法包括向有此需要的患者施用400mg/天、600mg/天、或SOOmg/天的包含化合物I的固體形式。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包括約Img至200mg、約35mg至約1400mg、約 125mg至約IOOOmgJA 250mg至約lOOOrng、或約500mg至約IOOOmg的包含化合物I的固體形式的單位劑型。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包括約IOOmg或400mg的包含化合物I的固體形式的單位劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包括Img、5mg、IOmg、15mg、20mg、30mg、35mg、 50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、 750mg、IOOOmg或1400mg的包含化合物I的固體形式的單位劑型。包含化合物I的固體形式可以每天施用一次、兩次、三次、四次或更多次。在某些實(shí)施方案中，600mg或更少的劑量可作為每日一次的劑量施用，超過600mg的劑量可以等于總?cè)談┝康囊话氲牧棵咳帐┯脙纱?。出于方便，包含化合物I的固體形式可以口服施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)口服施用時(shí)，就餐時(shí)用水施用包含化合物I的固體形式。在另一實(shí)施方案中，化合物I分散在水或果汁(例如，蘋果汁和桔子汁)中，并作為混懸劑口服施用。包含化合物I的固體形式還可以通過皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、靜脈、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、舌下、腦內(nèi)、陰道、經(jīng)皮、直腸、吸入施用、或?qū)Χ?、鼻、眼或皮膚的局部施用。施用模式由保健醫(yī)生判斷，并可以部分地取決于醫(yī)學(xué)疾病的部位。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有包含化合物I的固體形式但沒有其它載體、賦形劑或運(yùn)載體的膠囊。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有有效量的包含化合物I的固體形式和藥學(xué)可接受的載體或運(yùn)載體的組合物，其中藥學(xué)可接受載體或運(yùn)載體可以包括賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物為藥物組合物。該組合物可以為片劑、咀嚼片劑、膠囊、溶液、腸胃外溶液、錠劑、栓劑和混懸劑等形式。組合物可被配制為在劑量單位中含有日劑量或者日劑量的合適的部分，它可以為單獨(dú)的片劑或膠囊劑或適當(dāng)體積的液體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以從水溶性鹽(例如鹽酸鹽) 來制備該溶液。一般而言，所有的組合物均根據(jù)藥物化學(xué)中的已知方法制備?？梢酝ㄟ^將包含化合物I的固體形式與合適的載體或稀釋劑混合，然后在膠囊中填裝合適量的混合物來制備膠囊劑。常用載體和稀釋劑包括，但不限于惰性粉狀物質(zhì)，例如許多不同種類的淀粉，粉狀纖維素(尤其是結(jié)晶和微晶纖維素)，糖(例如，果糖、甘露醇和蔗糖)，谷類粉以及類似的可食用粉末。片劑可以通過直接壓縮、通過溫制粒法、或通過干制粒法來制備。它們的制劑通常摻入了稀釋劑、結(jié)合劑、潤滑劑和崩解劑以及該化合物。典型的稀釋劑包括，例如，各種類型的淀粉，乳糖，甘露醇，高嶺土，磷酸鈣或硫酸鈣，無機(jī)鹽(例如氯化鈉)和粉狀糖。也可使用粉狀纖雛素衍生物。典型的片劑結(jié)合劑是諸如淀粉，明膠和糖(例如，乳糖、果糖、葡萄糖) 等的物質(zhì)。也可用天然和合成的樹膠，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可以用作結(jié)合劑。潤滑劑可能是片劑配制中所必須的，其用于防止片劑和沖壓機(jī)與沖模粘連。潤滑劑可以選自光滑的固體，如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化的植物油。片劑崩解劑是在潤溫后使片劑破碎并釋放出化合物的物質(zhì)。它們包括淀粉、粘土、纖維素、褐藻膠和樹膠。更具體而言，可以使用諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉和羧甲基纖雛素，例如也可使用月桂基硫酸鈉。片劑可以用糖作為調(diào)味劑和密封劑來包衣，或者用薄膜形成性保護(hù)劑以改善片劑的溶解性。組合物還可以通過例如在制劑中使用諸如甘露醇等物質(zhì)配制為咀嚼片劑。當(dāng)需要將包含化合物I的固體形式作為栓劑施用時(shí)，可以使用典型的基質(zhì)?？煽捎褪莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，其可以通過加入蠟略微提高其熔點(diǎn)得到改良。廣泛使用水混溶性栓劑基質(zhì)，特別是包含了不同分子量的聚乙二醇的該種基質(zhì)。包含化合物I的固體形式的效果可以通過適當(dāng)?shù)膭┬脱舆t或延長。例如，可制備包含化合物I的固體形式的緩慢溶解性小藥丸并摻入到片劑或膠囊中，或者制成緩慢釋放的可植入裝置。該技術(shù)還包括制備不同溶出速率的小藥丸，并用小藥丸的混合物填裝膠囊。 片劑或膠囊可以用能耐受可預(yù)知時(shí)間段的溶出作用的薄膜包衣。甚至胃腸外制劑也可通過將包含化合物I的固體形式溶解或懸浮于可使其在血清中緩慢分散的油性或乳化運(yùn)載體中而制成長效制劑。6.實(shí)施例以下提供了實(shí)施例進(jìn)行闡述，其非進(jìn)行限制。6. 1實(shí)施例1 4-[9-(四氫-呋喃_3_基)_8_Q，4，6_三氟-苯氨基)_9H_嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的合成命名為4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8- (2,4, 6_三氟-苯氨基)_9H_嘌呤_2_基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的化合物(“化合物I”)可通過圖13概述的合成方法進(jìn)行制備。由化合物A(2，4- 二氯-5-硝基嘧啶)開始，以40%的總體產(chǎn)率獲得化合物I，其純度> 99% (HPLC面積百分比)。通過該方法共制備得到550g的化合物I。步驟IA和IB涉及通過用適當(dāng)?shù)陌穼?duì)氯基團(tuán)進(jìn)行順序地化學(xué)選擇性取代而“一鍋(one-pot) ”形成化合物B(2，4- 二氨基-取代的-5-硝基嘧啶)。將化合物A(2，4_ 二氯-5-硝基嘧啶)(363g，1.87mol，1.0eq·)與(S)_3_ 氨基四氫呋喃(1) (230g，1. 87mol， 1. Oeq.)和CH2Cl2(DCM) (3. 45L, 15體積)加入反應(yīng)容器。在-30至-20°C下，于DIPEA(684mL， 3. 93mol,2. leq.)存在下用(S)_3_氨基四氫呋喃(1)取代4_氯基團(tuán)，然后將反應(yīng)物加熱至20-25°C超過10-1 1。在化合物A消耗后(IPC指示< 1AP，HPLC)，向反應(yīng)混合物添加反式-4-氨基環(huán)己醇(3) (215g, 1. 87mol, 1. Oeq.)和 DIPEA (39ImL, 2· 24mol, 1. 2eq.)。將混合物在35-40°C下加熱10-1 1，或直至2的HPLC分析指示< IAP (HPLC)。通過蒸餾去除約12 體積的DCM，并添加約3體積的MeCN來進(jìn)行DCM與MeCN的溶劑交換。然后添加水(4. 6L，20 體積)，將反應(yīng)混合物冷卻至約0-5°C之間，并攪拌l_2h，以得到可過濾固體狀的化合物B。 過濾采集該固體，用水(2. 3L，10體積)洗滌，用MTBE (2. 3L，10體積)洗滌，并在35_40°C下干燥，直至 KF < 3% (產(chǎn)率 82-89M%，HPLC 純度 90-95AP)。步驟2A涉及將化合物B的硝基基團(tuán)還原為相應(yīng)的苯胺0)。向化合物B(120g， 0. 37mol, 1. Oeq.)禾口 10 % Pd/C(50 % wet, IOwt % ) (12g, IOwt % )的混合物中添加 Me0H(l. 5L, 12. 5體積)。將混合物在35_40°C、40_50psi H2下振蕩氫化2-4小時(shí)(或直至殘留化合物B的HPLC分析指示< IAP (HPLC))。通過舍拉特(celite)床過濾去除催化劑。 用溫的(35-40°C )Me0H(l. 2L，10體積)洗滌該舍拉特。濃縮濾出液，通過蒸餾去除MeOH并添加THF (1. 8L，15體積)來進(jìn)行MeOH和THF的溶劑交換，以得到步驟2A產(chǎn)物的THF 溶液/漿液，將其用于下一步驟(產(chǎn)率假定為> 99M%，HPLC純度> 94AP)。進(jìn)行與THF的溶劑交換直至蒸餾液的屮NMR顯示MeOH < 2%。該THF溶液可在環(huán)境溫度O0_25°C )和 N2下貯存達(dá)M小時(shí)而不被降解。步驟2B涉及步驟2A的產(chǎn)物(4)與市售的2，4，6_三氟苯基異硫氰酸鹽(5)的偶聯(lián)。將步驟2A的產(chǎn)物(217. 7g，0. 742m0l，leq.)的THF溶液與2，4，6-三氟苯基異硫氰酸鹽(5)在20-25°C下攪拌反應(yīng)15-18小時(shí)(或直至的IPC指示< IAP(HPLC))，以提供中間體硫脲(6)。向反應(yīng)中添加EDC(156. 5g，0. 816mol, 1. leq.)，并在60-65°C下加熱3. 5-6小時(shí)(或直至(6)的IPC指示< IAP (HPLC))，以得到所需的粗產(chǎn)物嘌呤(化合物 I)。然后以Ac0H/H20(212mL，3. 71mol,5eq.)和水(650mL，3體積)來處理該混合物，并在 60-65°C下加熱1. 5-2小時(shí)。然后將混合物冷卻至20-25°C，并以EtOAc (3. 3L，15體積)稀釋。進(jìn)行相分離，并用水0X5體積)，Na2C(^2X5體積，5eq.)來洗滌有機(jī)相(或直至pH =9-11)，并再次用水水(5體積)洗滌該有機(jī)相。收集有機(jī)相^tOAc)，使用KOAc通過共沸蒸餾去除水，直至KF <5%。通過蒸餾去除KOAc并添加Et0H(l. 1L，5體積)來進(jìn)行與EtOH的溶劑交換，直至蒸餾液的屮NMR顯示KOAc <2%。粗品化合物I的乙醇漿液可在 20-250C和惰性氣氛下貯存達(dá)64h。將所得的漿液加熱至78-83V，并添加水(15體積)，水的添加速率應(yīng)保持反應(yīng)溫度> 75°C。向溶液添加晶種(l-2Wt%化合物I)，然后添加水(5 體積)，并將反應(yīng)混合物冷卻至20-25°C。通過過濾，并在35-40°C下真空干燥18_24h (或直至KF < 1 % )來收集粗品化合物I (產(chǎn)率55-62M%，HPLC純度88-99AP)。步驟3涉及粗品化合物I的重結(jié)晶。粗品化合物I (717g，1. Oeq.)在KOH(6. 1L， 8. 5體積)中加熱至78-83°C，并攪拌，直至固體溶解。將粗品化合物I的溶液冷卻至 50-55°C，并增澤過濾(polish filtered)。然后將溶液加熱至78_83°C，添加水(10. 8L，15 體積)，同時(shí)保持溫度> 75°C。向溶液中添加晶種(7g，l-2wt%化合物I)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至20-25°C。過濾收集重結(jié)晶化合物I，并在高達(dá)40°C的溫度下干燥(或直至KF < 1% )(回收率 78-80M%，HPLC 純度 99. 42AP)?；衔颕還可通過圖15和圖16所示的替代性方法進(jìn)行制備。6. 2實(shí)施例2 固體形式的制備一般步驟通過將過量的化合物I游離堿或HCl鹽添加至2mL的溶劑中來進(jìn)行平衡/漿化和蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)。在兩組單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中，將所得的混合物在25°C和50°C下攪拌至少M(fèi)小時(shí)。達(dá)到平衡后，移取該飽和的上清液，置于開口的瓶中，在氮?dú)庀拢謩e在25°C或50°C下緩慢蒸發(fā)。過濾從平衡中得到的漿液，并空氣干燥。對(duì)化合物I游離堿采用冷卻法進(jìn)行結(jié)晶。在升高的溫度下(約65°C )將化合物 I溶解在溶劑中，并允許冷卻至環(huán)境溫度。將在環(huán)境溫度下不結(jié)晶的樣本置于冰箱中(約 2-8°C)。傾析分離固體，并在空氣中干燥。化合物I游離堿的沉淀同樣使用溶劑/抗溶劑組合進(jìn)行。將固體溶解于化合物I 具有高溶解度的溶劑中，然后向該溶液添加化合物I相對(duì)不溶的溶劑(即，抗溶劑)。在一些溶劑/抗溶劑系統(tǒng)中立即形成沉淀。如果未立即出現(xiàn)沉淀，則將所得的混合物在冰箱中冷卻，直至形成沉淀。然后傾析分離沉淀物，并在空氣下干燥?；衔颕游離堿結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的結(jié)果
權(quán)利要求
1.包含具有經(jīng)驗(yàn)公式C21H23F3NfA并且其X射線粉末衍射圖譜包含位于大約12.4、16. 0 和18. 5度2 θ角處的峰的化合物的固體形式。
2.權(quán)利要求1所述的固體形式，其X射線粉末衍射圖譜還包含位于大約17.7、23.2和 Μ. 1度2 θ角處的峰。
3.權(quán)利要求1所述的固體形式，其差示掃描量熱法熱譜圖包含起始溫度約為225°C的吸熱。
4.權(quán)利要求1所述的固體形式，其熱解重量分析熱譜圖顯示從約25°C加熱到約200°C 時(shí)，發(fā)生少于樣本總質(zhì)量約的總質(zhì)量損失。
5.權(quán)利要求1所述的固體形式，當(dāng)濕度從約0%上升至約80%的相對(duì)濕度時(shí)該固體形式顯示小于約2%的質(zhì)量增量。
6.權(quán)利要求1所述的固體形式，其基本不含其它固體形式。
7.包含具有經(jīng)驗(yàn)公式C21H23F3NfA并且其X射線粉末衍射圖譜包含位于大約6.5,13. 0 和23. 0度2 θ角處的峰的化合物的水合物的固體形式。
8.權(quán)利要求7所述的固體形式，其X射線粉末衍射圖譜還包含位于大約13.4、20.1和 23. 8度2 θ角處的峰。
9.包含具有經(jīng)驗(yàn)公式C21H24F3N6O2Cl并且其X射線粉末衍射圖譜包含位于大約17.3、 18. 7和22. 4度2 θ角處的峰的化合物的固體形式。
10.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的固體形式。
11.權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其還包含藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
12.權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其適于口服、胃腸外、粘膜、經(jīng)皮或局部施用。
13.—種單一單位劑型，其包含權(quán)利要求21所述的固體形式以及藥學(xué)可接受的載體、 賦形劑或稀釋劑。
14.權(quán)利要求33所述的單一單位劑型，其適于口服、胃腸外、粘膜、經(jīng)皮或局部施用。
15.一種固體形式，其X射線粉末衍射圖譜包含位于大約12. 4、16.0和18. 5度2 θ角處的峰，并且該固體形式通過包括將溶劑中含有式(I)化合物或其鹽的溶液蒸發(fā)的步驟的
16. 一種固體形式，其X射線粉末衍射圖譜包含位于大約12. 4、16.0和18. 5度2 θ角處的峰，并且該固體形式通過包括將溶劑中含有式(I)化合物或其鹽的溶液制漿的步驟的方法制備方法制備
17. —種固體形式，其X射線粉末衍射圖譜包含位于大約12.4、16.0和18. 5度2 θ角處的峰，并且該固體形式通過包括溶劑/抗溶劑沉淀含有式(I)化合物或其鹽異構(gòu)體的溶液的方法制備
18.權(quán)利要求1所述的固體形式，其為晶體。
19.權(quán)利要求7所述的固體形式，其為晶體。
20.權(quán)利要求9所述的固體形式，其為晶體。
21.權(quán)利要求15所述的固體形式，其為晶體。
22.權(quán)利要求16所述的固體形式，其為晶體。
23.權(quán)利要求17所述的固體形式，其為晶體。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含4-[9-(四氫-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-環(huán)己烷-1-醇的固體形式，包含該固體形式的組合物，制備該固體形式的方法及其在治療各種疾病和/或紊亂中的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/52GK102382113SQ20111026351
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2007年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日
發(fā)明者瑪麗·G·彼徹姆斯, 珍·徐, 羅伯特·希爾格拉夫, 莫希特·阿塔爾·柯塔爾, 路易絲·米歇爾·卡梅倫, 馬諾哈爾·T·塞恩丹 申請(qǐng)人:西格諾藥品有限公司