專利名稱：雜環(huán)取代的吡啶并吡咯激酶抑制劑的制作方法
雜環(huán)取代的吡啶并吡咯激酶抑制劑技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及雜環(huán)取代的吡啶并吡咯激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，這些化合物的制備方法，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。2、背景技術(shù)
受體酪氨酸激酶(RTKs)參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、發(fā)育、增殖、分裂以及粘附等過(guò)程，同時(shí)還與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增生等過(guò)程相關(guān)，在細(xì)胞信號(hào)傳遞過(guò)程中具有廣泛的作用。針對(duì)這些激酶的調(diào)節(jié)，可以控制細(xì)胞增殖與分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，特別對(duì)一些發(fā)生變異的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)表達(dá)的激酶的活性，可以顯著的抑制癌癥細(xì)胞的增長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的效果。
具有靶向性的激酶小分子抑制劑已經(jīng)成為癌癥治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，已經(jīng)上市的伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，給全世界的癌癥患者帶來(lái)了福音，臨床研究表明，這些小分子能夠顯著的延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌、腎癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命質(zhì)量，顯示出了小分子藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但這些藥物也存在不同程度的問(wèn)題，其中選擇性較差、易出現(xiàn)耐藥都是他們面臨的主要問(wèn)題，比如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、C-RAFJP H)GF，埃羅替尼抑制EGFR和ERBB2，伊馬替尼除了抑制TOGFR，還抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高選擇性是小分子抑制研究的重要內(nèi)容。
RAF 是 Ras/Raf/MEK/ERK 通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，也是 MAPK (mitogen-activated protein kinase)信號(hào)通路中重要的成員，RAF可通過(guò)依賴或不依賴Ras的方式發(fā)揮其信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)作用，在細(xì)胞增殖、分化及凋亡中有著重要的調(diào)控作用。RAF激酶的3種亞型包括 a-RAF、b-RAF和Raf-1 (c-RAF)，與細(xì)胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。 a-Raf主要分布在腎、睪丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神經(jīng)組織表達(dá)，RAF-1廣泛分布于機(jī)體多種組織，且具有不通過(guò)Ras/RAF/MEK/ERK通路即可調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。
RAF突變?cè)谂R床上可以引起多種癌癥，以黑色素瘤發(fā)病率最高，次之為甲狀腺癌和結(jié)腸癌，還包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突變中，尤以b-RAF V600E 突變最多，因此，針對(duì)b-RAF突變抑制劑的研究，對(duì)于上述癌癥患者具有重要的意義。
目前已經(jīng)上市的b-RAF抑制劑包括了索拉菲尼，它是一個(gè)多靶點(diǎn)抑制劑，其它具有一定選擇性的 b-RAF 抑制劑包括了 RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、R0-5126766 等。這些化合物都存在選擇性較差或者活性不夠好等問(wèn)題，由此有必要開(kāi)展相應(yīng)的研究工作，尋找到針對(duì)b-RAF突變并且具有很好活性的小分子抑制劑。3、發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以開(kāi)發(fā)針對(duì)b-RAF突變具有優(yōu)異活性和選擇性的小分子抑制劑為目標(biāo)，發(fā)明了具有b-RAF抑制作用的雜環(huán)取代的吡啶并吡咯激酶抑制劑。具體的技術(shù)方案為如下
通式⑴所示的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物 其中，R1和R3獨(dú)立的選自氫，鹵素，氰基，氨基，羥基，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的下列基團(tuán)磺酰基，磺酰胺基，C1^6烷基，CV6烷氧基，c2_6烯基，c2_6炔基； R2選自鹵素，氰基，氨基，羥基，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的下列基團(tuán)磺?；?，磺酰胺基，C1^6烷基，C1^6烷氧基，C2_6鏈烯基，C2_6鏈炔基，3 14元環(huán)烷基，6 10元芳基，3 14元雜環(huán)基； R4獨(dú)立的選自氫，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羥基，磺酰基，磺酰胺基，CV6烷基，單CV6烷基氨基，二 Cu烷基氨基，氨基羰基，齒代CV6烷基，羥基Cu烷基，氨基Cu烷基，C1^6烷氧基，C1^燒基擬基，C^6燒氧基擬基或5 8兀雜環(huán)基； 當(dāng)L選自單鍵，-C (O) NH-, -NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-時(shí)，M選自未取代或被I 3個(gè)R8取代的6 10元芳基，3 12元環(huán)烷基，3 14元雜環(huán)基， 當(dāng)L選自單鍵，-O-，-S-, -C (O) -，-S (O) -，-C⑶-，-S (O) 2-時(shí)，M選自未取代或被I 3個(gè)R8取代的3 12元環(huán)烷基，3 14元雜環(huán)基，其中，M不能為6元雜芳基， R8獨(dú)立的選自氧，1 素原子，氛基，M基，輕基，C1^燒基，1 代CV6燒基，輕基CV6燒基，氣基C卜6燒基，C卜6燒氧基;Q 代表-NR9C (O) NR10R11, -NR9C ⑶ NR1V1, -NR9S (O) R12 或-NR9S (O) 2R12， R10, Rn分別獨(dú)立地選自氫，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，3 14元環(huán)烷基，6 14元芳基，3 14元雜環(huán)基，或者Rw和R11與它們所連接的N原子一起形成被I 5個(gè)R4取代或未被取代3 14元雜環(huán)基， R9，R12選自氫，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的Cu烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，3 14元環(huán)烷基，6 14元芳基，3 14元雜環(huán)基，或NRiqR11。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物 其中， R1和R3獨(dú)立的選自氫，鹵素，氰基，氨基，羥基； R2選自鹵素，氰基，氨基，羥基，被I 3個(gè)R4取代或未被取代的下列基團(tuán)(^_6烷基，C^6燒氧基，3 8兀環(huán)燒基，6 10兀芳基，3 8兀雜環(huán)基； R4獨(dú)立的選自氫，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羥基，氨基羰基，磺?；?，磺酰胺基，C1^6烷基，鹵代Cu烷基，CV6烷基氨基，二 CV6烷基氨基，氨基Cu烷基，CV6烷氧基或5 8元雜環(huán)基； 當(dāng)L選自單鍵，-C (O) NH-, -NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-時(shí)，M選自未取代或被I 3個(gè)R8取代的6 10元元芳基,3 12元環(huán)燒基,3 14元雜環(huán)基， 當(dāng)L選自單鍵，-O-，-S-, -C (O) -，-S (O) -，-C⑶-，-S (O) 2-時(shí)，M選自未取代或被I 3個(gè)R8取代的3 12元環(huán)烷基，3 14元雜環(huán)基，其中，M不能為6元雜芳基， R8獨(dú)立的選自氧，1 素原子，氛基，M基，輕基，C1^燒基，1 代CV6燒基，輕基CV6燒基，氣基C卜6燒基，C卜6燒氧基;Q 代表-NR9C (O) NR10R11 或-NR9S (O) 2R12， R10, Rn分別獨(dú)立地選自氫，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或者Rki和Rn與它們所連接的N原子一起形成被I 5個(gè)R4取代或未被取代3 14元雜環(huán)基， R9，R12選自氫，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或NR、11。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物 其中， R1和R3獨(dú)立的選自氫，鹵素，氰基，氨基，羥基； R2選自被I 3個(gè)R4取代或未被取代的苯或5 6元雜環(huán)基， R4獨(dú)立的選自氫，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羥基，氨基羰基，磺?；?，磺酰胺基，C1^6燒基，齒代Cu燒基，_. C1^燒基氣基，氣基Cu燒基，Cu燒氧基或5 8兀雜環(huán)基； 當(dāng)L選自單鍵，-C (O) NH-, -NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-時(shí)，M選自未取代或被I 3個(gè)R8取代的6 10元芳基，3 8元環(huán)烷基，3 8元雜環(huán)基， 當(dāng)L選自單鍵，-O-, -S-, -C (O) -，-S (O) 2-時(shí)，M選自未取代或被I 3個(gè)R8取代的3 8元環(huán)烷基，5 8元雜環(huán)基，其中，M不能為6元雜芳基， R8獨(dú)立的選自氧，齒素原子，氛基，氣基，輕基，C^6燒基；Q 代表-NR9C (O) NR10R11 或-NR9S (O) 2R12， R10, Rn分別獨(dú)立地選自氫，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或者Rki和Rn與它們所連接的N原子一起形成被I 5個(gè)R4取代或未被取代3 14元雜環(huán)基， R9，R12選自氫，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，或NR、11。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物 其中， R1和R3獨(dú)立的選自氫； R2選自被I 3個(gè)R4取代或未被取代的噻吩，吡唑基，吡啶基，苯基， R4獨(dú)立的選自氫，齒素原子，氰基，硝基，氨基，羥基，氨基羰基，磺?；?，磺酰胺基，C1^4烷基，三氟甲基，二甲胺基，甲氧基； 當(dāng) L 選自-C (O) NH-，-NHC (O) -，-S (O) 2NH_，-NHS (O) 2-時(shí)，M 選自未取代或被 I 3 個(gè)R8取代的苯基，5 7元環(huán)烷基，5 7元雜環(huán)基， 當(dāng)L選自-C (O) -，-S (O) 2-時(shí)，M選自未取代或被I 3個(gè)R8取代的5 7元環(huán)烷基或5元雜芳基， R8獨(dú)立的選自氧，齒素原子，氛基，氣基，輕基，C^6燒基；Q 代表-NR9S(O)2R12, R9，R12選自氫，被I 5個(gè)R4取代或未被取代的Cu烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物 其中， R1和R3獨(dú)立的選自氫，
7.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，所述化合物選自
8.如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑制成藥學(xué)上可接受的任一劑型。
9.含有如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組合物，其特征在于進(jìn)一步含有一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑，其中抗腫瘤劑和免疫抑制劑為抗代謝類，選自甲氨蝶呤，卡培他濱，吉西他濱，去氧氟尿苷；生長(zhǎng)因子抑制劑類，選自帕唑帕尼，伊馬替尼，吉非替尼；單抗類，選自赫賽汀，貝伐單抗，利妥昔單抗，曲妥珠單抗，ipiIimumab ;有絲分裂抑制劑類,選自紫杉醇，長(zhǎng)春瑞濱，多西他賽，多柔比星，羥基喜樹(shù)堿，絲裂霉素，表柔比星，吡柔比星，博來(lái)霉素；抗腫瘤激素類，選自來(lái)曲唑，他莫西芬，氟維司群，曲譜瑞林，氟他胺，亮丙瑞林，阿那曲唑；烷化劑類，選自異環(huán)磷酰胺，白消安，環(huán)磷酰胺，卡莫司汀，尼莫司汀，司莫司?。唤饘巽f類，選自卡鉬，順鉬，奧沙利鉬，絡(luò)鉬；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，選自拓?fù)涮乜?；免疫抑制類，選自依維莫司。
10.如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物通過(guò)抑制b-RAF的激酶活性在制備治療和/或預(yù)防由激酶異常激活或紊亂引起的癌癥相關(guān)疾病或非癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥相關(guān)的疾病選自腦瘤，肺癌，非小細(xì)胞性肺癌，鱗狀上皮細(xì)胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，頭頸癌，子宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，直腸癌，肝癌，腎癌，食管腺癌，食管鱗狀細(xì)胞癌，實(shí)體瘤，非霍奇金淋巴瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，膠質(zhì)肉瘤；前列腺癌，甲狀腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，組織細(xì)胞淋巴瘤，神經(jīng)纖維瘤病，骨癌，皮膚癌，腦癌，結(jié)腸癌，睪丸癌，小細(xì)胞肺癌，胃腸道間質(zhì)瘤，前列腺腫瘤，肥大細(xì)胞腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤，黑色素瘤，膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，星形細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，肉瘤；非癌性疾病，選自皮膚或前列腺的良性增生?！?br> 全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的雜環(huán)取代的吡啶并吡咯激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1、R2、R3、L、M和Q如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防癌癥相關(guān)或非癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P13/08GK102993199SQ20111026671
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月9日
發(fā)明者松山皓治 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司