專利名稱：一種阿加曲班脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿加曲班的新劑型，具體涉及一種阿加曲班的脂質(zhì)體注射劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱化學(xué)研究所研制合成的抗血栓藥，其化學(xué)名稱為(2R，4R)-4-甲基-1-例-((1 ，5)-3-甲基_1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸，分子式C23H36N6O5S,分子量508. 63，結(jié)構(gòu)式為阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗疑血酶III。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用。臨床上用于周圍動脈閉塞性疾病，急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者進(jìn)行血透時的抗凝處理。阿加曲班在水中具有較差的溶解性，因此不適合制成包含高濃度阿加班曲的注射劑。美國專利US5214052通過將阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖類的溶出介質(zhì)中來解決這一問題。中國專利CN101516370A提供了一種阿加曲班的水性制劑，采用乳糖酸和蛋氨酸作為增溶劑制成即可給藥型可注射劑型。然而上述方法制備的阿加班曲注射劑，在長期放置過程中不穩(wěn)定，影響了藥物的臨床應(yīng)用。目前國內(nèi)已有阿加曲班注射液的銷售，但是注射液長期放置澄明度不合格，pH值降低，穩(wěn)定性較差，阿加曲班含量下降。脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Mandish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)以分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。20世紀(jì)60年代末Rahman 等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用，近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機制進(jìn)一步闡明，脂質(zhì)體作為藥物載體，具有諸多優(yōu)點如脂質(zhì)體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)；延緩釋放，降低體內(nèi)消除速度；能有效地保護被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，出乎意料的發(fā)現(xiàn)，將阿加曲班制成脂質(zhì)體注射劑， 能夠提高藥物的穩(wěn)定性，提高生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，主要由阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、吐溫80制成，優(yōu)選加入抗氧劑和賦形劑提高其穩(wěn)定性。為了形成品質(zhì)優(yōu)良的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，重要的是尋找能與阿加曲班良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行的大量研究和實現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐溫80能制成阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其中，作為藥物活性成分的阿加曲班的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，與現(xiàn)有技術(shù)中的阿加曲班注射液相比，本發(fā)明制劑的藥物活性成分在體循環(huán)中的保留時間顯著延長，藥物的生物相容性高，生物利用度明顯提高，療效明顯提高。一方面，本發(fā)明提供一種阿加曲班脂質(zhì)體注射液，其主要由以下重量配比的成分制成
阿加曲班10份
鞘鶴脂份
十A^5-15份
出顯 802.5-7.5 份。優(yōu)選地，本發(fā)明的阿加曲班脂質(zhì)體注射液，主要由以下重量配比的成分制成
阿加曲班10份
輔體磷脂10~15份
十M6~10份
出顯803-5份。進(jìn)一步優(yōu)選地，十八胺和吐溫80的重量比為2 1。作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。本發(fā)明人通過大量研究發(fā)現(xiàn)鞘髓磷脂特別適用于作為阿加曲班的基礎(chǔ)磷脂成膜材料。鞘髓磷脂作為一種天然磷脂，其含量非常高，容易獲得，價格低廉。鞘髓磷脂的相變溫度較高，易于形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體膜。較其他磷脂更易形成品質(zhì)優(yōu)良的脂質(zhì)體，進(jìn)一步提高脂質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性和降低滲漏率等。在本發(fā)明的阿加曲班脂質(zhì)體注射液中，相對于10重量份的阿加曲班而言，鞘髓磷脂的用量為10-20重量份。如果鞘髓磷脂的用量低于10重量份，則無法形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體；反之，如果鞘髓磷脂的用量的用量高于20重量份，則作為藥物活性成分的阿加曲班的包封率下降，注射液的品質(zhì)以及療效降低。本發(fā)明的阿加曲班脂質(zhì)體注射液，特別之處在于采用十八胺和吐溫80協(xié)同調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性。研究表明，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性與生物利用度有密切的對應(yīng)關(guān)系。穩(wěn)定性越高，生物利用度越高。因此，本發(fā)明的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性高，是導(dǎo)致藥物生物利用度高的因素之一。在本發(fā)明的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑中，相對于10重量份的阿加曲班而言，吐溫-80的用量為2. 5-7. 5重量份。如果吐溫-80的用量低于2. 5重量份，則由于其用量過低導(dǎo)致對阿加曲班脂質(zhì)體注射液的穩(wěn)定性改進(jìn)不夠，反之，如果吐溫-80的用量高于7. 5重量份，則用于其用量過高而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜易于泄露。最終研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上述特定量的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺和吐溫-80時， 可以得到品質(zhì)優(yōu)良的阿加曲班脂質(zhì)體，其包封率、穩(wěn)定性以及生物利用度均得到預(yù)料不到的提高。本發(fā)明的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其阿加曲班的規(guī)格可以為20ml 10mg(注射液體積阿加曲班重量)。本發(fā)明還提供了一種阿加曲班脂質(zhì)體注射劑的制備方法，具體包括如下制備步驟(1)按重量組分稱取阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、吐溫80和置于梨形瓶中，加入有機溶劑中，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上40-50°C減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)用緩沖鹽溶液水化上述含藥磷脂薄膜，并置于組織搗碎機中搗碎，加緩沖鹽溶液至全量，混勻；(3)將上述脂質(zhì)體溶液0. 45 μ m微孔濾膜過濾，分裝于安瓿，每支20ml，流通蒸汽滅菌30分鐘，既得阿加曲班脂質(zhì)體注射劑。上述所述的制備方法，其中所述的有機溶劑選自氯仿、乙醇、苯甲醇、甲醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選為正丁醇。上述所述的制備方法，其中所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖溶液、構(gòu)櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液中的一種，優(yōu)選為pH為5. 6的磷酸鹽緩沖溶液。有益效果本發(fā)明人通過選擇適當(dāng)?shù)牟牧铣煞?、采用合適的制備工藝，獲得了品質(zhì)優(yōu)良的阿加曲班脂質(zhì)體注射液，脂質(zhì)體粒徑分布均勻，包封率高，穩(wěn)定性高。本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑具有良好的制劑穩(wěn)定性，脂質(zhì)體具有良好的包封率，較現(xiàn)有產(chǎn)品具有更好的生物利用度，本發(fā)明制得的脂質(zhì)體注射劑減少了毒副作用，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1是阿加曲班脂質(zhì)體注射劑的血藥濃度-時間曲線。具體買施萬式以下通過具體實施方式
本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)ー步說明，本發(fā)明的特點和優(yōu)點將隨著這些 說明而變得更為清楚。實施例下面參照實施例進(jìn)ー步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明 并不限于這些實施例以及是用的制備方法。并且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以 對本發(fā)明進(jìn)行等同替換、組合、改良和修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例1阿加曲班脂質(zhì)體注射液處方(1000支)
阿加曲班IOg
賴酸碑脂150g
十M150g
出顯8075g制備ェ藝(1)分別稱取IOg阿加曲班、150g鞘髓磷脂、150g十八胺、75g吐溫80置于梨形瓶 中，加入IOOOml正丁醇，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上50°C減壓除去正丁醇，制得磷 脂膜；(2)用IOOOmlpH為5. 6的磷酸鹽緩沖溶液水化上述含藥磷脂薄膜，并置于組織搗 碎機中IOOOrpm搗碎，然后加入pH為5. 6的磷酸鹽緩沖熔液定容至20L，混勻；(3)將上述脂質(zhì)體溶液，過0. 45 y m微孔濾膜過濾，分裝于安瓿，每支20ml，流通蒸 汽滅菌30分鐘，即得阿加曲班脂質(zhì)體注射液。實施例2阿加曲班脂質(zhì)體注射液處方(1000支)
阿加曲班IOg
稍骨精脂200g
十ノ潘50g
出顯8025g制備エ藝(1)分別稱取IOg阿加曲班、200g鞘髓磷脂、50g十八胺、25g吐溫80置于梨形瓶 中，加入IOOOml正丁醇，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上50°C減壓除去正丁醇，制得磷 脂膜；(2)用IOOOmlpH為5. 6的磷酸鹽緩沖溶液水化上述含藥磷脂薄膜，并置于組織搗 碎機中IOOOOrpm搗碎，然后加入pH為5. 6的磷酸鹽緩沖溶液定容至20L，混勻； (3)將上述脂質(zhì)體溶液，0. 45um微孔濾膜過濾，分裝于安瓿，每支20ml，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得阿加曲班脂質(zhì)體注射液。實施例3阿加曲班脂質(zhì)體注射液處方(1000支)
阿加曲班IOg
革靜粦脂IOOg
十繞80g
出顯8030g制備工藝(1)分別稱取IOg阿加曲班、200g鞘髓磷脂、80g十八胺、30g吐溫80置于梨形瓶中，加入IOOOml正丁醇，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上50°C減壓除去正丁醇，制得磷脂膜；(2)用IOOOmlpH為5. 6的磷酸鹽緩沖溶液水化上述含藥磷脂薄膜，并置于組織搗碎機中IOOOOrpm搗碎，然后加入pH為5. 6的磷酸鹽緩沖溶液定容至20L，混勻；(3)將上述脂質(zhì)體溶液，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，分裝于安瓿，每支20ml，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得阿加曲班脂質(zhì)體注射液。對比例1-4阿加曲班脂質(zhì)體注射液的制備采用分別與實施例1-4中相同的生產(chǎn)工藝，將如下表1中所示的對比例1-4中的原料成分分別制成阿加曲班脂質(zhì)體注射液表1對比例1-4中所用原料成分
權(quán)利要求
1.一種阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、吐溫 80制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其特征在于阿加曲班的規(guī)格為 20ml IOmg (注射液體積阿加曲班重量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其特征在于由下列重量份數(shù)比的成分組成阿加曲班10份賴骨精脂ια·20份十A^5-15份出顯 802.5-7.5 份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其特征在于由下列重量份數(shù)比的成分組成阿加曲班10份鞘f彭粦脂1045份十A^6~10份出顯803-5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的鞘髓磷脂與十八胺的重量比為1-4 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的鞘髓磷脂和吐溫80的重量比為2-8 1。
7.一種制備阿加曲班脂質(zhì)體注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)按重量組分稱取阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、吐溫80和置于梨形瓶中，加入有機溶劑中，加熱攪拌分散均勻，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)用緩沖鹽溶液水化上述含藥磷脂薄膜，并置于組織搗碎機中搗碎，加緩沖鹽溶液至全量，混勻；(3)將上述脂質(zhì)體溶液0.45 μ m微孔濾膜過濾，分裝于安瓿，每支20ml，灌封，100°C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得阿加曲班脂質(zhì)體注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的有機溶劑選自氯仿、 乙醇、苯甲醇、甲醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選為正丁醇；步驟(1)中所述的的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的溫度為40-50°C;步驟O)中所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液中的一種，優(yōu)選為PH為5. 6的磷酸鹽緩沖溶液；步驟O)中所述的組織搗碎機的轉(zhuǎn)速為lOOOOrpm。
9.權(quán)利要求1所述的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑在制備凝血酶抑制劑中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑在制備治療周圍動脈閉塞性疾病，急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿加曲班脂質(zhì)體注射劑及其制法。通過選用特定重量配比的阿加曲班、鞘髓磷脂、十八胺、和吐溫80，制成品質(zhì)優(yōu)異的阿加曲班脂質(zhì)體注射劑。與現(xiàn)有制劑相比，本發(fā)明的制劑大大提高了制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，釋藥平穩(wěn)，療效更顯著。
文檔編號A61K47/24GK102366410SQ20111027210
公開日2012年3月7日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:海南靈康制藥有限公司