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復(fù)方維甲酸油相制劑的制作方法

文檔序號:807431閱讀:483來源:國知局
專利名稱:復(fù)方維甲酸油相制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種復(fù)方維甲酸油相制劑,屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
白血病是一種惡性的造血系統(tǒng)的克隆性疾病,俗稱“血癌”。幾年前,有統(tǒng)計數(shù)字表明,我國的白血病發(fā)病率已高達(dá)3-4/10萬人。白血病發(fā)病率不斷增長不但困擾著人們的生活,而且對人類生命構(gòu)成了很大的威脅。特別令人震驚的是,在白血病的患者當(dāng)中,兒童占有很高的比例。據(jù)調(diào)查,在我國10歲以下的小兒中,白血病的發(fā)病率高達(dá)2^8/10萬。白血病的起因是由于環(huán)境、遺傳、情緒或生活方式等諸多因素,在骨髓及其它造血組織中產(chǎn)生了大量無核細(xì)胞,這些細(xì)胞能無限制的增生,致使正常血細(xì)胞的內(nèi)核受到破壞,造血干細(xì)胞形成惡性克隆,引起帶病的白細(xì)胞大量增生和累積。由于帶病的白細(xì)胞數(shù)量龐大,它不能象正常的白細(xì)胞去抗感染,相反,還能通過血液循環(huán)浸潤到人的腎臟、心肺、胸腺、睪丸及其他組織,造成貧血、出血、感染、發(fā)熱,及肝、脾、淋巴結(jié)腫大、骨骼疼痛等,使患者出現(xiàn)全身性的代謝障礙,最終導(dǎo)致骨髓萎縮或纖維化,甚至壞死。治療白血病一般都采用化療、放療、標(biāo)靶治療和中藥治療等方法。1985年,中國科學(xué)家王振義首先使用全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病,取得了成功,并在全世界廣泛應(yīng)用。這一成果開創(chuàng)了以口服藥物治療白血病,并能將癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為健康細(xì)胞的通道。全反式維甲酸(alltransretinoic acid, ATRA)是維甲酸中的一種,它與9-順式維甲酸(9-cisRA)、13-順式維甲酸(13-cisRA) —樣,都是維生素A的天然或人工合成的衍生物,都是維甲酸(Retinoic Acid,RA)的同功異構(gòu)體,都具有控制細(xì)胞的分化、增生和凋亡的能力,它們在誘導(dǎo)維甲酸受體(Retinoic Acid Receptor, RAR)表達(dá)、阻止惡性細(xì)胞增殖和產(chǎn)生連續(xù)的形態(tài)學(xué)分化方面都十分有效,而且能引起惡性細(xì)胞凋亡,其應(yīng)用前景被國內(nèi)外一致看好。采用維甲酸(RA)治療白血病和癌癥,具有高效、特異性功能,但是,它同時又具有若干種副作用,其中最大的副作用是引起“維甲酸綜合癥”(RAS)。維甲酸綜合癥(RAS)臨床表現(xiàn)為肌肉骨骼疼痛、發(fā)熱、體重增加、水腫、低血壓、 呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、急性腎衰竭甚至死亡。除此以外,維甲酸(RA)還具有許多副作用它能導(dǎo)致皮膚與嘴唇干燥、黏膜干燥、 唇炎、脫屑、結(jié)膜炎、甲溝炎、皮膚紅斑、灼傷感、皮膚色素變化、皮膚光過敏、脫皮、脫發(fā)、顱壓增高、頭痛、頭暈、骨痛、骨增厚、高血脂、肝腎功能受損害、陰囊皮炎潰瘍、胚胎發(fā)育畸形及耳鳴、聽力減退等。河豚毒素(TTX)是從河豚內(nèi)臟中提取的生物活性物質(zhì),在鎮(zhèn)痛、戒毒和局麻方面具有高效、特異功能
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服原有維甲酸單方制劑的不足之處,為緩解或消除維甲酸綜合癥(RAS)和維甲酸副作用,提供一種主要用于治療白血病和癌癥的復(fù)方維甲酸油相制劑。本發(fā)明的復(fù)方維甲酸油相制劑,藥物活性成分由維甲酸與河豚毒素組成。本制劑中維甲酸的含量為原單方維甲酸含量的10%-100%。河豚毒素的含量為每劑0. 01微克-15 微克。優(yōu)選地,
所說的維甲酸選自全反式維甲酸(ATRA)、9-順式維甲酸(9-cisRA)、13-順式維甲酸 (13-cisRA)、維氨酸、維氨脂或新生代查爾酮酸衍生物(R9158)
所說的河豚毒素為重量百分?jǐn)?shù)不低于99%的純品或重量百分?jǐn)?shù)大于90%小于99%的粗
P
ΡΠ O所說的制劑通過添加助溶劑、增溶劑、乳化劑、非離子表面活性劑、抗氧化劑或防腐劑溶于油脂制成。所說的制劑為滴丸或油劑膠囊,或是通過添加增稠劑制成的制劑。所說的助溶劑、增溶劑、乳化劑、非離子表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑和增稠劑選自檸檬酸、檸檬酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、司盤、吐溫、雙親性油酯、聚氧乙烯-40(氫化蓖麻油)、月桂酸單甘油酯(GML)、聚氧乙烯-7(氫化植物油)、十甘油單辛酸酯、甘油油酸酯、甘油亞油酸酯、尼泊金、維生素E、磷脂、糖酯、蜂蠟或螺旋藻。所說的油脂選自從動植物或昆蟲中提取的油脂中的一種或多種。本發(fā)明原理如下河豚毒素(TTX)能通過阻斷鈉離子通道產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果,還能通過對人體各種離子電流及其通道的“刷新”,激活免疫記憶細(xì)胞,優(yōu)化信號網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。它在與維甲酸(RA)—起進(jìn)入人體后,能以分子形式并按照一定的靶向?qū)Χ喟悬c、新靶點實施“瞬間電擊”。這種“電擊”不但能增進(jìn)機(jī)體的免疫能力,提高機(jī)體細(xì)胞DNA修復(fù)功能,改善細(xì)胞的微生態(tài)環(huán)境,誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化、凋亡,阻止正常細(xì)胞病變,而且能穩(wěn)定病灶,防止產(chǎn)生維甲酸綜合癥和并發(fā)癥,降低維甲酸的毒副作用。本發(fā)明采用極其微量的河豚毒素(TTX)與維甲酸配伍,制成復(fù)方維甲酸油相制劑, 這種復(fù)方制劑在用于白血病或癌癥治療時,能夠通過多靶點、新靶點及人體信號網(wǎng)絡(luò)機(jī)制、 免疫網(wǎng)絡(luò)機(jī)制分化惡性細(xì)胞,促使癌細(xì)胞自然凋亡,同時能預(yù)防維甲酸綜合癥,抑制和降低維甲酸的副作用,其優(yōu)效性和安全性超過全反式維甲酸(ATRA)以及維甲酸的其他異構(gòu)體。
具體實施例方式實施例1全反式維甲酸復(fù)方油劑膠囊的制備
(1)取純品河豚毒素10mg,檸檬酸18.9mg,檸檬酸鈉31. lmg,一起溶入2ml醫(yī)用純凈水中,充分混溶,至清晰,制成溶劑①2ml;
(2)取司盤(80)18ml,在恒溫50°C條件下,連續(xù)攪拌10分鐘,將溶液①2ml逐漸滴入, 繼續(xù)攪拌,至無氣泡狀,得溶液②20ml ;
⑶取魚油M80ml,在恒溫40°C下,攪拌20分鐘,將溶液②20ml滴入,再加入50g維 E,混溶,繼續(xù)攪拌30分鐘,得河豚毒素油相制劑2500ml (溶液③);
⑷將溶液③2500ml置磁力攪拌機(jī)上,在恒溫40°C的條件下攪拌,另稱取全反式維甲酸(ATRA)原料藥50克,慢慢加入溶液③中,繼續(xù)攪拌至全溶。
(5)將上述油劑2500ml制成軟膠囊5000粒,在每粒膠囊中全反式維甲酸(ATRA) 含量為10mg,河豚毒素含量為2微克。實施例2 9-順式維甲酸復(fù)方油劑膠囊的制備
(1)精確稱量河豚毒素純品10mg,檸檬酸20mg,檸檬酸鈉30mg,一起溶入醫(yī)用純水Iml 中,得溶液①Iml ;
⑵取聚氧乙烯-40 (氫化芘麻油)9ml,在恒溫50°C條件下,連續(xù)攪拌10分鐘,將溶液 ①Iml逐漸滴入,攪拌,至無氣泡狀,得溶液②IOml;
⑶取月桂酸單甘油酯(GML) 10g,加熱,至徹底熔化,倒入溶液②,攪拌,邊攪拌邊添加紫蘇籽油,使其總量達(dá)100ml,備用;
(4)取紫蘇籽油MOOml,恒溫40°C,攪拌20分鐘,將上述備用溶液IOOml逐漸滴入,繼續(xù)攪拌30分鐘,另稱取9-順式維甲酸原料藥25克,逐漸加入其中,邊加入邊攪拌,得復(fù)方 9-順式維甲酸油相制劑2500ml ;
(5)將上述油劑2500ml制成軟膠囊5000粒,每粒膠囊中9_順式維甲酸含量為5mg,河豚毒素含量為2微克。實施例3 13-順式維甲酸復(fù)方油劑膠囊的制備
⑴精確稱量河豚毒素純品2%ig,檸檬酸2%ig,檸檬酸鈉36mg,一起溶入醫(yī)用純水Iml 中,得溶液①Iml ;
⑵取聚氧乙烯-40 (氫化芘麻油)9ml,在恒溫50°C條件下,連續(xù)攪拌10分鐘,將溶液 ①Iml逐漸滴入,攪拌,至無氣泡狀,得溶液②IOml;
⑶取月桂酸單甘油酯(GML) IOg,加熱,至徹底熔化,倒入溶液②,將溶液②繼續(xù)在恒溫 50°C的條件下攪拌,攪拌60分鐘后,邊攪拌邊添加紫蘇籽油,使其總量達(dá)100ml,備用;
(4)取紫蘇籽油2370ml,恒溫40°C,攪拌20分鐘,將上述備用溶液IOOml逐漸滴入,繼續(xù)攪拌30分鐘,得溶液③2470ml,備用;
(5)取司盤(80)30ml,在恒溫50°C的條件下攪拌,稱取9-順式維甲酸原料藥60克逐漸溶入其中,攪拌,得9-順式維甲酸油相制劑溶液④30ml ;備用;
(6)將溶液④30ml與溶液③M70ml合并,攪拌,稱取優(yōu)質(zhì)螺旋藻500克逐步摻入其中,攪拌成糊狀,進(jìn)膠體磨研磨3遍,使其均勻,得油相制劑3000ml ;
(7)將上述油相制劑3000ml制成軟膠囊6000粒,每粒膠囊中13_順式維甲酸含量 10mg,河豚毒素含量4微克。實施例4全反式維甲酸復(fù)方油劑膠囊治療銀屑病效果觀察
呂某,女,80歲,退休老師,患有銀屑病,病史長達(dá)48年,面部及體表皮膚上均出現(xiàn)銀屑病角化過度,經(jīng)常騷癢不堪,使用多種藥物無效。一度曾使用維A酸片劑,皮膚病也有好轉(zhuǎn), 但是副作用大,口唇、皮膚干燥脫屑、頭痛、頭暈、手腳關(guān)節(jié)酸痛,不敢繼續(xù)用藥。使用維甲酸復(fù)方油劑膠囊后,副作用停止,皮膚組織出現(xiàn)正常角化,銀屑逐漸消失,不再發(fā)生騷癢現(xiàn)象。實施例5全反式維甲酸復(fù)方油劑膠囊治療白血病效果觀察
李某,男,42歲,教師,患急性早幼粒細(xì)胞白血病,經(jīng)血常規(guī)檢查,顯示全血細(xì)胞減少,特別是白細(xì)胞、血小板減少更為明顯。在治療過程的初期,一直使用全反式維甲酸口服片劑進(jìn)行誘導(dǎo)緩解,后因出現(xiàn)維甲酸綜合癥停止使用,結(jié)果致使病情嚴(yán)重。后來,在使用全反式維甲酸口服片劑的同時,聯(lián)合應(yīng)用河豚毒素油相制劑,治療效果顯著,不再出現(xiàn)維甲酸綜合癥。在此情況下,給服全反式維甲酸復(fù)方油劑膠囊,至今已有10個月時間,病情基本穩(wěn)定, 體質(zhì)恢復(fù)良好,并未見副作用。
權(quán)利要求
1.復(fù)方維甲酸油相制劑,其特征在于,所說的制劑中的藥物活性成分由維甲酸與河豚毒素組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維甲酸油相制劑,其特征在于,所說的維甲酸選自全反式維甲酸、9-順式維甲酸、13-順式維甲酸、維氨酸、維氨脂或查爾酮酸衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維甲酸油相制劑,其特征在于,所說的河豚毒素為重量百分?jǐn)?shù)不低于99%的純品或重量百分?jǐn)?shù)大于90%小于99%的粗品。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維甲酸油相制劑,其特征在于,所說的制劑通過添加助溶劑、增溶劑、乳化劑、非離子表面活性劑、抗氧化劑或防腐劑溶于油脂制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維甲酸油相制劑,其特征在于,所說的制劑為滴丸或油劑膠囊,或是通過添加增稠劑制成的制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的復(fù)方維甲酸油相制劑,其特征在于,所說的助溶劑、增溶劑、乳化劑、非離子表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑和增稠劑選自檸檬酸、檸檬酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、司盤、吐溫、雙親性油酯、聚氧乙烯-40、月桂酸單甘油酯、聚氧乙烯-7、十甘油單辛酸酯、甘油油酸酯、甘油亞油酸酯、尼泊金、維生素E、磷脂、糖酯、蜂蠟或螺旋藻。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的復(fù)方維甲酸油相制劑,其特征在于,所說的油脂選自從動植物或昆蟲中提取的油脂中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方維甲酸油相制劑,所說的制劑中的藥物活性成分由維甲酸與河豚毒素組成。本制劑通過多靶點、新靶點、分子靶向及信號網(wǎng)絡(luò)機(jī)制誘導(dǎo)白血病細(xì)胞或癌細(xì)胞分化,阻止惡性細(xì)胞增生,使惡性細(xì)胞自然縮小或凋亡。本制劑毒副作用低于維甲酸,不會引發(fā)維甲酸綜合癥(RAS),能減輕化療、放療對人體的傷害,并具有治療銀屑病、頑固性皮膚病和鎮(zhèn)痛的功效。
文檔編號A61P35/00GK102389429SQ20111027414
公開日2012年3月28日 申請日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月16日
發(fā)明者湯波濤, 湯波瀾, 趙繼紅, 趙越洋 申請人:江蘇京甲藥業(yè)有限公司
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