專利名稱：一種用于腫瘤靶向治療的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于腫瘤靶向治療的含有抗腫瘤抗生素-二肽衍生物的藥物組合物及其制備方法
背景技術(shù)：
在目前的腫瘤臨床治療中，抗腫瘤抗生素類藥物發(fā)揮了極大的作用，特別是蒽環(huán)類結(jié)構(gòu)的抗腫瘤抗生素藥物，諸多品種已經(jīng)發(fā)展成為腫瘤臨床治療的一線用藥，如柔紅霉素(Daunorubicin)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、吡柔比星 (Pirarubicin)等。該類蒽環(huán)類結(jié)構(gòu)的抗腫瘤抗生素的抗腫瘤作用機制都是直接嵌入DNA 雙螺旋分子之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成以發(fā)揮抗腫瘤作用。但上述蒽環(huán)類結(jié)構(gòu)抗腫瘤抗生素藥物在發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果的同時，其毒副作用同樣顯著，主要表現(xiàn)在三個方面骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒副作用的存在嚴(yán)重地限制了該類藥物在臨床使用中的劑量及療程，最終影響到該類藥物對腫瘤病人的治療效果。基于此，致力于規(guī)避和降低蒽環(huán)類結(jié)構(gòu)抗腫瘤抗生素藥物的毒副作用的研究和探索相繼開展，如阿霉素的脂質(zhì)體制劑、阿霉素的化學(xué)衍生物等。在針對降低抗腫瘤藥物毒副作用的研究中，前藥-靶向釋藥是一個熱門的研究方向，研究者們試圖以各種不同的方式來實現(xiàn)一種在正常組織中沒有毒副作用的抗腫瘤藥物的前藥，然后該藥物靶向地在腫瘤組織中釋放，發(fā)揮抗腫瘤活性。如中國專利(00807538. 7) 公開了一種基于腫瘤間質(zhì)細胞的成纖維細胞激活蛋白(FAPa)的酶激活式抗腫瘤小分子藥物前藥設(shè)計思路。該思路系將抗腫瘤小分子藥物與FPAa蛋白的酶切位點多肽相鏈接，形成一種抗腫瘤小分子藥物的多肽衍生物，該多肽衍生物可在相關(guān)腫瘤組織特異地被 FAPa所酶切還原，發(fā)揮抗腫瘤作用。中國專利000810(^6383.4)更進一步公開了一種阿霉素-二肽衍生物的合成與應(yīng)用方法。該方法基于FAP α的二肽內(nèi)切酶活性，在阿霉素分子的自由氨基上鏈接了一個芐基-甘氨酸-脯氨酸二肽基團，獲得了一種阿霉素-二肽衍生物，以期實現(xiàn)該化合物靶向抗腫瘤的作用。根據(jù)中國專利(00807538. 7)公開的靶向抗腫瘤小分子藥物_多肽衍生物的設(shè)計思路，為解決抗腫瘤抗生素的毒副作用提供了一個很有意義的方向。目前所有臨床使用的抗腫瘤抗生素藥物在分子結(jié)構(gòu)上都存在一個自由氨基基團，可以與預(yù)期的多肽基團進行縮合反應(yīng)而形成抗腫瘤抗生素-二肽衍生物。但由此面臨的一個問題是，較多的抗腫瘤抗生素藥物都是利用其分子結(jié)構(gòu)的氨基與相關(guān)無機鹽成鹽，形成水溶性鹽解決制劑的水溶性問題。如鹽酸阿霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星等。若該類抗腫瘤抗生素藥物分子的自由氨基因衍生反應(yīng)被封閉后，就不具備成鹽的可能，導(dǎo)致所得的抗腫瘤抗生素-二肽衍生物化合物不具備水溶性的尷尬，目前已知的研究文獻及專利文獻都沒有涉及該類新型化合物的藥物制劑解決問題
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明專利創(chuàng)造性地解決了抗腫瘤抗生素-二肽衍生物化合物的制劑水溶性問題，基于本發(fā)明專利所公開的藥物組合物及其制備方法，可獲得一種能用于臨床相關(guān)腫瘤治療的注射制劑。本發(fā)明專利所公開的是一種符合式(I)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤抗生素-二肽衍生物為主藥，包含有磷脂、有機溶劑、抗氧化劑、附加劑、表面活性劑、賦形劑、PH值調(diào)節(jié)劑的藥物組合物；本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法；本發(fā)明同時公布了該藥物組合物主要用于臨床上普遍的惡性上皮性腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、皮膚黑色素瘤的治療，及其他細胞間質(zhì)有成纖維細胞激活蛋白(FAP α)表達的實體性腫瘤的治療。
權(quán)利要求
1.一種可供注射的藥物組合物，該組合物由抗腫瘤抗生素-二肽衍生物、磷脂、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、有機溶劑、表面活性劑、PH值調(diào)節(jié)劑、賦形劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于抗腫瘤抗生素-二肽衍生物是滿足式⑴結(jié)構(gòu)的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于抗腫瘤抗生素-二肽衍生物，最優(yōu)選自式(III)、(IV)、(V)、(VI)的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于磷脂選自天然磷脂、合成磷脂或其混合物；最優(yōu)選磷脂酰膽堿含量不低于80%的天然磷脂、合成磷脂或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于天然磷脂選自蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、氫化蛋黃磷脂-PEG2_、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、氫化大豆磷脂-PE(}2_中的一種或多種混合物； 合成磷脂選自二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂磷脂酰乙醇胺-PE(}2_、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺-PE(i2_、二肉豆蔻酰酰磷脂酰乙醇胺-PE(i2_中的一種或多種，式 ⑴化合物與磷脂的重量比為1 1 1 50，最優(yōu)選1 5 1 20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于有機溶劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、叔丁醇、甘油、正辛醇、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600中的一種或多種，式(I)化合物與有機溶劑的重量比為1 20 1 500，最優(yōu)選1 70 1 200。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于抗氧化劑選自抗壞血酸棕櫚酸酯、 2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚、沒食子酸內(nèi)酯、α -生育酚、α -生育酚琥珀酰酯中的一種，抗氧化劑在藥物組合物中的重量為0. 01% 0. 2%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在穩(wěn)定劑選自膽固醇、脫氧膽酸鈉中的一種或幾種，穩(wěn)定劑與磷脂的重量比為1 10 10 1，最優(yōu)選1 3 3 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在表面活性劑選自聚乙二醇硬脂酸酯 15 (Solutol HS15)、泊洛沙姆F68中的一種，表面活性劑在藥物組合物中的重量為0% 50%，最優(yōu)選0. 20%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、水解明膠、甘氨酸、甘氨酸鈉中的一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在PH值調(diào)節(jié)劑選自下列中的一種或幾種氫氧化鈉、鹽酸、乙酸、乙酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉。
12.—種含有權(quán)利要求1所述的藥物組合物的注射劑的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求 2、4、7、8、9所述各組分加入到權(quán)利要求6所述的有機溶劑中，于10°C 50°C充分?jǐn)嚢枞芙狻?br> 13.一種含有權(quán)利要求1所述的藥物組合物的注射劑的制備方法，，其特征在于將權(quán)利要求10、11所述各組分用注射用水溶解中，其中賦形劑含量(w/w)為0% 10%，最優(yōu)含量為3% 5%;pH值調(diào)節(jié)劑摩爾濃度為0 50mmol/L，最優(yōu)摩爾濃度為0 20mmol/L，pH值范圍為6. 0 9. 0，最優(yōu)pH值范圍為7. 0 8. 0。
14.一種含有權(quán)利要求1所述的藥物組合物的注射劑的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求13所述水溶液緩慢加入權(quán)利要求12所述的有機溶劑體系中，使權(quán)利要求2所述式(I) 結(jié)構(gòu)化合物的濃度為0. 1 5. Omg/ml，最優(yōu)濃度為0. 5 2. Omg/ml，經(jīng)過攪拌、超聲或高壓均質(zhì)處理后，0. 22μπι無菌過濾、分裝得式(I)結(jié)構(gòu)化合物注射液，制劑規(guī)格為每支5 lOOmg，臨床使用時用生理鹽水、葡萄糖溶液、脂肪乳等稀釋后進行靜脈滴注。
15.一種含有權(quán)利要求1所述的藥物組合物的注射劑的制備方法，，其特征在于還可以將權(quán)利要求14所述的注射液溶液分裝，置_40°C _80°C預(yù)凍12 M小時，然后在0°C 20°C溫度范圍內(nèi)程序性升溫進行冷凍干燥48 72小時得式(I)結(jié)構(gòu)化合物注射用凍干粉針，制劑規(guī)格為每支5 lOOmg，臨床使用時用注射用水復(fù)溶，再用生理鹽水、葡萄糖溶液、 脂肪乳等稀釋后進行靜脈滴注。
16.一種權(quán)利要求1所述的藥物組合物，該藥物在正常組織中沒有細胞毒性，到達細胞間質(zhì)有成纖維細胞激活蛋白(FAP α)表達的腫瘤組織部位因FAP α的特異酶切作用而釋放對應(yīng)的抗腫瘤抗生素，實現(xiàn)低毒和靶向抗腫瘤效果。
17.—種權(quán)利要求1所述的藥物組合物，臨床上可用于普遍的惡性上皮性腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、皮膚黑色素瘤的治療，及其他細胞間質(zhì)有成纖維細胞激活蛋白(FAP α)表達的實體性腫瘤的治療。
全文摘要
本發(fā)明專利涉及一種可用于腫瘤靶向治療的含有抗腫瘤抗生素-二肽衍生物的藥用組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。該藥物組合物是由抗腫瘤抗生素-二肽衍生物、磷脂、穩(wěn)定劑、有機溶劑、抗氧化劑、表面活性劑、pH值調(diào)節(jié)劑組成的注射液，如添加賦形劑可以進一步成為注射用凍干粉針。該藥物組合物極大地增加了具有靶向抗腫瘤作用的抗腫瘤抗生素-二肽衍生物在水溶液中的溶解性和穩(wěn)定性，可有效地用于惡性上皮性腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、皮膚黑色素瘤)和其他實體性腫瘤的靶向治療。
文檔編號A61P35/00GK102294015SQ201110274428
公開日2011年12月28日 申請日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月16日
發(fā)明者杜軍, 王建, 蔡紹暉 申請人:重慶寰瑞生物技術(shù)有限公司