專利名稱：對羥基肉桂酸的新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對羥基肉桂酸的新用途，具體涉及對羥基肉桂酸在制備防治畜禽病毒病、細菌病藥物中的應用，特別是畜禽病毒或細菌引起的法氏囊病、禽流感病、慢性呼吸道疾病。
背景技術：
近年來，隨著畜產品的安全問題越來越受到廣大消費者的普遍關注，無公害畜產品的生產已成為畜牧業(yè)發(fā)展的必然趨勢。發(fā)達國家對于獸藥注冊與管理日趨嚴格，歐盟曾宣布2006年抗生素不再作為促生產添加劑使用，并且禁用了許多獸用藥品。酶制劑、益生素、中草藥等幾類綠色添加劑隨之成為獸藥生產企業(yè)關注的重點。尤其是殘留低、毒副作用小的新獸藥產品在眾多的獸藥產品中獨樹一幟，具有廣闊的市場前景。2005年農業(yè)部發(fā)文規(guī)定禁止把人類使用的廣譜藥物(病毒靈、金剛烷胺、金剛乙胺、阿昔洛偉)應用到畜禽藥物中，防止抗病毒藥物耐藥性從畜禽向人類傳遞，但是，我國某些傳染性疾病仍缺乏有效的疫苗來控制(如呼吸繁殖綜合癥、豬心肌炎、豬無名高熱等)，故急需要開發(fā)有效藥物來預防這些疾病。此外，畜禽生產中禽流感、支原體、大腸桿菌等廣泛流行，當前控制這些細菌病主要依賴抗菌素治療，由于抗菌素的濫用、耐藥性出現(xiàn)， 導致細菌性傳染病預防和治療難度加大，同時藥物殘留也威脅著人類食品安全和身體健康。對羥基肉桂酸又名對香豆酸，由對羥基苯甲醛與丙二酸作用而得。對羥基肉桂酸現(xiàn)在多用于香料或作為飲料的酸化劑，也可作為油脂的抗氧化劑。在醫(yī)藥工業(yè)中，它是許多醫(yī)藥品的原材料，如合成抗腎上腺素藥艾司洛爾。此外，對羥基肉桂酸還在醫(yī)藥中作酸化劑和醫(yī)學上用作多價鰲合劑，也是化學中間體，如用于祛痰新藥杜鵑素的合成；用作生產冠心病治療藥物可心定的中間體，以及用于制造局部麻醉劑、殺菌劑和止血藥等；它還具有抑制子宮頸癌的作用。在農業(yè)方面，用于生產植物生長促進劑、長效殺菌劑和果蔬保鮮防腐劑。 在化學工業(yè)方面，對羥基肉桂酸是很重要的香精香料，主要用于配置香辛櫻桃、杏、蜂蜜等香料。在日化行業(yè)中用于配制香皂和化妝品香精。在化妝品方面，對羥基肉桂酸對酪氨酸酶單酚酶和二酚酶活性均有抑制作用，導致單酚酶活力和二酚酶活力下降50 %，用在化妝品里面抑制黑色素的生成。此外，對羥基肉桂酸還是一種強效的導電材料，在液晶顯示器工業(yè)中近年來研究廣泛。通過羥基聚酰亞胺與對羥基肉桂酸的接枝反應合成了具有光敏性的對羥基聚酰亞胺，并通過紅外、核磁確定了光敏性對羥基聚酰亞胺的結構。將合成的對羥基聚酰亞胺作為液晶取向層用在液晶顯示器件中，證明有良好的熱穩(wěn)定性。近年來，國內外很多科學家還致力于將對羥基肉桂酸研究擴展到微生物和醫(yī)學領域——細胞分化及端粒酶活性的影響。目前未見有關對羥基肉桂酸藥物用于抗畜禽病毒或抗細菌性疾病的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供對羥基肉桂酸的新用途，即在制備防治畜禽病毒病、細菌病藥物中的應用。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)中藥烏梅提取物具有抗菌、抗病毒活性成分，實驗室驗證也證實具有良好的預防價值。通過體外及體內試驗，追蹤活性部位，通過現(xiàn)代色譜方法應用硅膠、 Sephadex LH-20凝膠等材料，從烏梅中分離獲得單體化合物，利用現(xiàn)代波譜技術等解析出單體結構(中文名稱對羥基肉桂酸；英文名稱4-hydroxylcinnamic acid)。本發(fā)明人通過了大量的實驗室和臨床驗證，發(fā)現(xiàn)對羥基肉桂酸具有抗病毒活性和廣譜抗細菌活性，有效防治禽大腸桿菌、雞毒支原體等，可部分替代抗菌素治療家禽頑固性呼吸道疾病，從而降低發(fā)病率，有效提高家禽的成活率和增重率，提高畜禽的生產能力。更具體來說，對羥基肉桂酸具有抑制家禽法氏囊病毒、禽流感H9亞型的作用，同時可有效殺滅引起動物發(fā)病的致病菌，例如雞大腸桿菌、雞毒支原體等細菌。本發(fā)明評價對羥基肉桂酸抗病毒和抗菌的功效，發(fā)現(xiàn)其可有效抑制雞大腸桿菌和雞毒支原體。體內試驗表明按照25毫克/公斤體重，連續(xù)口服5天后，對羥基肉桂酸能有效抵抗法氏囊病毒的攻擊，降低死亡率，同時也具有防治大腸桿菌感染的作用?；诖耍景l(fā)明提出對羥基肉桂酸在制備預防和治療畜禽病毒病或細菌病藥物中的應用。上述畜禽病毒病包括但不限于法氏囊病毒、低致病力禽流感H9亞型、高致病性禽流感H5亞型病毒引起的病毒病。例如法氏囊病毒IBDV LX株、禽流感病毒H9N2株、H5W株引起的病毒病。上述細菌病包括但不限于雞大腸桿菌、雞毒支原體引起的細菌病。本發(fā)明進一步提供一種含有有效劑量對羥基肉桂酸的畜禽藥物?？梢约尤胨幱幂o料按照本領域的常規(guī)制劑方法制備成各種劑型，例如，可以是粉劑、片劑、顆粒劑、口服液等，優(yōu)選為口服液。對羥基肉桂酸藥物按10-40毫克/公斤體重，可通過口服途徑給藥。此外，還可以將對羥基肉桂酸與其它藥效成分聯(lián)合給藥。本發(fā)明具有以下有益效果對羥基肉桂酸可以廣泛應用于養(yǎng)禽業(yè)、養(yǎng)豬業(yè)，部分替代抗病毒藥物和抗菌素，彌補我國目前疫苗預防效果不良造成的損失，替代耐藥抗菌素防治畜禽細菌病，控制傳染病的流行和解決食品抗菌素殘留、保證食品安全，提高動物性產品出口的競爭力。
具體實施例方式以下實施例進一步說明本發(fā)明的內容，但不應理解為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實質的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規(guī)手段。本發(fā)明中涉及到的百分號“％”，若未特別說明，是指質量百分比；但溶液的百分比，除另有規(guī)定外，是指溶液IOOml中含有溶質若干克；液體之間的百分比，是指在20°C時容量的比例。
對羥基肉桂酸購自湖北武漢遠成科技有限公司。實施例1本發(fā)明對羥基肉桂酸含量對羥基肉桂酸25mg/ml。其制備過程如下按上述重量份稱重，用30%無水乙醇充分溶解后，加入20%吐溫-20以及50%水， 混合均勻，分裝入瓶，得口服液制劑。實施例2本發(fā)明對羥基肉桂酸含量對羥基肉桂酸20mg/ml。其制備過程如下按上述重量份稱重，用30%無水乙醇充分溶解后，加入20%吐溫-20以及50%水， 混合均勻，分裝入瓶，得口服液制劑。實施例3本發(fā)明對羥基肉桂酸含量對羥基肉桂酸35mg/ml。其制備過程如下按上述重量份稱重，用30%無水乙醇充分溶解后，加入20%吐溫-20以及50%水， 混合均勻，分裝入瓶，得口服液制劑。實施例4本發(fā)明對羥基肉桂酸含量對羥基肉桂酸40mg/ml。其制備過程如下按上述重量份稱重，用30%無水乙醇充分溶解后，加入20%吐溫-20以及50%水， 混合均勻，分裝入瓶，得口服液制劑。實施例5本發(fā)明對羥基肉桂酸含量對羥基肉桂酸15mg/ml。其制備過程如下按上述重量份稱重，用30%無水乙醇充分溶解后，加入20%吐溫-20以及50%水， 混合均勻，分裝入瓶，得口服液制劑。如未有特別說明，下述實驗例提到的對羥基肉桂酸為實施例1所得的對羥基肉桂酸制劑。實驗例1對羥基肉桂酸對牛大腸桿菌、禽大腸桿菌體外抑菌作用試驗使用滅菌生理鹽水將實施例1所制備的對羥基肉桂酸制劑配制成25mg/ml藥液備用。最小抑菌濃度(MIC)測定通過試管倍比稀釋法確定復方對肉雞大腸桿菌分離株的最小抑菌濃度(MIC)。取10支滅菌試管，編號為1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#、8#、細菌對照和肉湯對照。于10支試管中各加入滅菌肉湯lml。于1#試管中加入滅菌藥液lml，混勻后， 取Iml放至2#試管中，依次倍比稀釋，至8#試管，棄去1ml，對照管不加藥液。除肉湯對照外，其余各管均加入大腸桿菌lml。將試管放入37°C恒溫搖床上培養(yǎng)Mh，第2天觀察結果。 為消除藥物本身的影響，將不能完全確定的試管液體轉接于營養(yǎng)瓊脂平板培養(yǎng)基上，37°C 培養(yǎng)Mh。次日觀察平皿中有無細菌生長。將該試驗重復3次，觀察其重現(xiàn)性及穩(wěn)定性，消除偶然性。表1對羥基肉桂酸制劑體外殺滅細菌最低有效濃度
權利要求
1.對羥基肉桂酸在制備防治細菌病藥物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述細菌疾病為感染大腸桿菌或支原體的疾病。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述細菌為雞大腸桿菌015或雞毒支原體 HS株。
4.一種防治畜禽病毒病或細菌病的藥物，其特征在于，該藥物含有有效劑量的對羥基肉桂酸。
5.如權利要求4所述的藥物，其特征在于，該藥物為粉劑、片劑、顆粒劑或口服液。
全文摘要
本發(fā)明公開了對羥基肉桂酸在制備防治畜禽病毒病或細菌病藥物中的新用途，該產品能防治畜禽病毒性、細菌性疾病、提高畜禽的生產性能。體內和體外試驗表明，對羥基肉桂酸具有防治雞毒支原體、牛大腸桿菌等引起的疾病。體內試驗表明防治家禽法氏囊病毒病、禽支原體病、禽流感H9、H5亞型病毒感染的作用。
文檔編號A61P31/04GK102293764SQ20111027608
公開日2011年12月28日 申請日期2010年2月8日 優(yōu)先權日2010年2月8日
發(fā)明者何潤春, 何誠, 張發(fā)明, 李樹梅, 歐長波 申請人:中國農業(yè)大學