專利名稱：注射用蘭索拉唑凍干粉針劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體涉及一種蘭索拉唑凍干粉針劑，同時還涉及一種蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，按該發(fā)明制備的注射用蘭索拉唑凍干粉針劑在臨床上可用于治療反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑之后的第二個質(zhì)子泵抑制劑型的抗?jié)兯帲Y(jié)構(gòu)上與奧美拉唑類似，由于引入了氟原子，其在化學(xué)穩(wěn)定性和治療作用上都優(yōu)于奧美拉唑。本品由血液進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)后，在酸性條件下被活化并與質(zhì)子泵的(Η+/Κ+)-ΑΤΡ酶的筑基結(jié)合，抑制酶的活性從而抑制酸分泌。在臨床上主要用于①消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。②應(yīng)激狀態(tài)時并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷。本發(fā)明所述的蘭索拉唑(國外商品名為PREVACID")的化學(xué)名為2_ [ [ [3_甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-IH-苯并咪唑。具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式該藥物為類白色至淡黃褐色的結(jié)晶性粉末，無臭，對光和熱均不穩(wěn)定，遇空氣也易變質(zhì)；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，且在酸性溶液中易轉(zhuǎn)變成亞磺酸胺衍生物，因而本品不宜直接口服，需將其制備成腸溶制劑后使用或制備成注射劑使用。由于其水溶液也不穩(wěn)定，不能高溫滅菌，因而只能制備成粉針劑使用。由此可見，為了滿足口服療法不適用的患者需求，只宜將其開發(fā)成粉針劑使用，但必須首先解決該產(chǎn)品在水溶液中的溶解性、穩(wěn)定性及復(fù)溶性等問題。據(jù)報道，采用常規(guī)處方和工藝制備的蘭索拉唑凍干粉針劑在復(fù)溶時其可見異物和不溶性微粒均偏高，特別是在臨床使用過程中和大輸液配伍時會有大量細(xì)小微粒出現(xiàn)，因而引起毛細(xì)血管阻塞和靜脈炎，影響了臨床用藥安全。美國FDA批準(zhǔn)上市的蘭索拉唑凍干粉針劑(商品名為PREVACID" I. V.)規(guī)定了本品在臨床使用時必須通過1. 2um的一次性的微孔濾膜過濾器進(jìn)行過濾以除去所產(chǎn)生的不溶性微粒，這樣使用不很方便，同時也增加了使用成本。日本專利JP 2005200409(A)首先公開了“一種蘭索拉唑注射劑”采用蘭索拉唑 30m，甘露醇(賦形劑、骨架)60mg和葡甲胺(穩(wěn)定劑)IOmg組成的凍干粉針劑，并證明了處方中加入l_15mg的EDTA 二鈉絡(luò)合劑可以增加其復(fù)溶效果，降低復(fù)溶時不溶性微粒數(shù)目。 但該專利并沒有研究靜脈注射劑處方中加入EDTA 二鈉絡(luò)合劑在臨床使用時可能產(chǎn)生的風(fēng)險。而EDTA在靜脈注射會明顯降低使用者的血鈣。中國專利CN1660091 (申請?zhí)?00410036486. 0)公開了 “蘭索拉唑可供注射的凍
背景技術(shù)：
干組合物及其制作方法”其處方組成為蘭索拉唑30-60份，輔料中助溶劑2-20份、穩(wěn)定劑堿性氨基酸5-50份，水0. 3-8. 5份。所用的穩(wěn)定劑堿性氨基酸為精氨酸，可以使蘭索拉唑沉淀析晶的時間延長，在生產(chǎn)全過程中不出現(xiàn)析晶，以提高產(chǎn)品質(zhì)量。但據(jù)文獻(xiàn)報道精氨酸在堿性條件不穩(wěn)定，容易分解形成有毒的尿素，從而增加臨床使用中的不良反應(yīng)。中國專利CN1660092(申請?zhí)?00410065853. X公開了 “注射用蘭索拉唑鈉制劑及其制備方法”其處方組成為蘭索拉唑鈉10 50、賦形劑甘露醇5 50、PH調(diào)節(jié)劑磷酸二氫鈉5 50、抗氧化劑亞硫酸氫鈉5 50。試驗表明，該處方工藝并沒有解決蘭索拉唑生產(chǎn)及使用過程中的穩(wěn)定性問題，同時因加入抗氧化劑亞硫酸氫鈉也會增加靜脈注射時的不良反應(yīng)。中國專利CN1709M8(申請?zhí)?00510040368. 1)公開了一種含有乙二胺四乙酸 (EDTA)和/或其鹽的蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法。由活性成分蘭索拉唑、穩(wěn)定劑 EDTA、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水配制而成，其原料各組分的重量份配比為蘭索拉唑1、 穩(wěn)定劑0. 05-0. 5、賦形劑1-10、pH調(diào)節(jié)劑1-2、注射用水余量，該處方工藝存在的問題與日本專利 JP 2005200409 (A)類似。中國專利CN101057846(申請?zhí)?00610025754.8)公開了“注射用蘭索拉唑及其制備方法”，它包括(1) 10-50重量份蘭索拉唑；(2) 2-20重量份葡甲胺；(3) 1-5重量份氫氧化鈉；(4) 20-100重量份甘露醇。該處方工藝也沒能解決溶液的穩(wěn)定性和復(fù)溶的問題。中國專利CN181(^44(申請?zhí)?00610045935. 7)公開了 “蘭索拉唑鈉凍干針劑及其制備方法”，是以蘭索拉唑鈉為活性成分，添加甘露醇或葡甲胺作為賦形劑，所述的蘭索拉唑鈉與賦形劑的重量配比為蘭索拉唑鈉15 30g、賦形劑5 50g。該處方工藝同中國專利CN101057846類似，同樣沒能解決溶液的穩(wěn)定性和復(fù)溶性的問題。中國專利 CN101129368(申請?zhí)?200710147351. 5)和中國專利 CN101874789A(申請?zhí)?01010221999.4)公開了“含有蘭索拉唑的凍干粉針”，包括蘭索拉唑1份，賦形劑 0. 05 50份，聚乙二醇0. 1 10份；該凍干粉針的制備方法包括稱取蘭索拉唑，加入至注射用水中，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為10 12. 5，攪拌至溶液中的蘭索拉唑完全溶解， 加入聚乙二醇、賦形劑，補(bǔ)加注射用水至全量，定量灌裝于西林瓶中，冷凍干燥；該發(fā)明的凍干粉針可以時解決溶解度和復(fù)溶性的問題。但處方中加入的聚乙二醇容易產(chǎn)生溶血現(xiàn)象， 也沒有真正解決其穩(wěn)定問題。中國專利CN101313895(申請?zhí)?00810122761.9)公開了“一種蘭索拉唑凍干粉針劑”，其制備過程為取蘭索拉唑加入注射用水和堿攪拌使其溶解并混勻，析晶過濾，測定含量后調(diào)節(jié)濾液PH值，并用注射用水定容，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，部分加塞，裝盤，凍干，壓塞，出箱，軋口，質(zhì)檢，包裝。按處方工藝制備的產(chǎn)品也沒有解決復(fù)溶的問題。中國專利CN101502493(申請?zhí)?00910064447. 4)公開了 “一種注射用蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法”，通過預(yù)先制備高純度蘭索拉唑鈉鹽，除去蘭索拉唑原料合成和儲存過程引入的雜質(zhì)以及輔料尤其是氫氧化鈉中的雜質(zhì)，避免了雜質(zhì)帶入注射用蘭索拉唑粉針劑，減少不溶性微粒，提高了注射用蘭索拉唑的產(chǎn)品質(zhì)量和儲存穩(wěn)定性，臨床使用安全性高，不良反應(yīng)少。但按處方工藝制備的產(chǎn)品同樣沒有解決溶液的穩(wěn)定性和復(fù)溶性的問題。中國專利CN1012^136(申請?zhí)?00810001185.2)公開了“一種注射用蘭索拉唑凍干粉及其制備方法”，所述凍干粉由質(zhì)量比為3 1 18 22的蘭索拉唑葡甲胺甘露醇組成。該處方工藝存在的問題同中國專利CN1810244類似。中國專利CN101756898A(申請?zhí)?201010106353. 1)公開了 “一種注射用蘭索拉唑鈉混懸制劑及其新應(yīng)用”，是由蘭索拉唑鈉、乳化劑、載體材料、抗氧化劑、賦形劑組成，其中所述乳化劑為泊洛沙姆188、脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯中的兩種或更多種組成的復(fù)合乳化劑。優(yōu)選地本發(fā)明的蘭索拉唑鈉混懸制劑由蘭索拉唑鈉4份、乳化劑3 5份、載體材料2 4份、抗氧化劑1 2份、賦形劑3 4份組成， 其中所述泊洛沙姆188與脂肪酸山梨坦60、聚山梨酯80、硬脂酸甘油酯或單硬脂酸甘油酯的質(zhì)量比例為4 2 1。按該處方工藝制備的樣品不方便臨床使用。同時因為加入了過多輔料，也增加了臨床使用的風(fēng)險。中國專利CN101^9065A(申請?zhí)?201010198253. 6)公開了 “注射用蘭索拉唑組合物凍干粉”，其中主料蘭索拉唑、葡甲胺、甘露醇、亞硫酸氫鈉和乙二胺四乙酸二鈉的比例為 3 0. 1 1 1 20 0.01 0.5 0. 01 0. 5 ；優(yōu)選為 3 0. 5 1 10 20 0.1 0.3 0. 05 0. 3 ；更優(yōu)選為3 1 20 0. 2 0. 2。該處方工藝與日本專利JP 2005200409 (A)存在類似問題，同時增加的亞硫酸氫鈉也會增加臨床使用的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足以及蘭索拉唑的特殊理化性質(zhì)，需要找到一種配方及制備方法，同時解決蘭索拉唑制備成針劑時的溶解性、穩(wěn)定性、復(fù)溶性以及臨床使用中的安全性問題，造福廣大患者。本發(fā)明的目的是在于提供了一種蘭索拉唑凍干粉針劑，以解決蘭索拉唑的溶解性、穩(wěn)定性、復(fù)溶性以及臨床使用中的安全性問題。本發(fā)明的另一個目的是在于提供了一種蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法，以縮短凍干時間、防止溶液的PH下降及不溶性微粒析出。申請人:通過研究表明在按照常規(guī)的處方和工藝制備蘭索拉唑凍干粉針劑的過程中，蘭索拉唑凍干前的溶液隨放置時間的增加會出現(xiàn)含量下降，PH下降及不溶性微粒增加的現(xiàn)象，但按照美國藥典(USP 32-NF27)采用高效液相色譜法對法其中有關(guān)物質(zhì)及分解產(chǎn)物進(jìn)行檢測時并沒明顯增加；將制備好的蘭索拉唑凍干粉針劑加入0. 9%氯化鈉輸液或 5%葡萄糖輸液復(fù)溶時，所得溶液也會隨放置時間的增加會出現(xiàn)含量下降，pH下降，不溶性微粒增加的現(xiàn)象。申請人將析出的不溶性微粒用0. 22 μ m的微孔濾膜過濾后，用水洗滌數(shù)次，然后再用乙醇將析出的不溶性微粒溶解，用高效液相色譜-質(zhì)譜法對其分析，結(jié)果表明所析出的不溶性微粒為蘭索拉唑。由此可見要想解決蘭索拉唑凍干粉針劑在制備過程中及在使用過程中析出結(jié)晶 (不溶性微粒)的問題，必須參考其特殊化學(xué)性質(zhì)，從處方和工藝方面進(jìn)行分析解決。眾所周知，蘭索拉唑在水中不溶，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個活潑氫，在堿性條件下可被金屬離子取代生成金屬鹽，如與氫氧化鈉反應(yīng)生成鈉鹽。這也是蘭索拉唑在水溶液中加入氫氧化鈉的增溶原理，但蘭索拉唑與蘭索拉唑鈉在水溶液中存在如下化學(xué)平衡
權(quán)利要求
1.一種蘭索拉唑凍干粉針劑，它由下述重量份的原料配制 原料重量份蘭索拉唑30份增溶劑3. 3 4. 5份穩(wěn)定劑10 200份；所述的增溶劑為氫氧化鈉；所述的穩(wěn)定劑為氨基丁三醇；制備ー種蘭索拉唑凍干粉針劑的方法，其步驟是(a)蘭索拉唑無菌溶液的配制稱取氫氧化鈉，先加注射用水溶解并制成約l%g/ml的溶液；稱取蘭索拉唑，攪拌下將 蘭索拉唑加入上述氫氧化鈉溶液中，攪拌，另分別稱賦形劑和穩(wěn)定劑，加入到蘭索拉唑溶液 中，攪拌使溶解，補(bǔ)充注射用水至足量，按總重量加入0. 1 0. 5%g/ml的活性炭，攪拌觀-34 分鐘，過濾除炭，藥液經(jīng)過0. 45 ym的微孔濾膜精濾至澄明，測定含量和pH值為10. 5 12 后，再經(jīng)ニ級0. 22 y m的微孔濾膜的組合過濾系統(tǒng)對藥液作除菌過濾，制成無菌溶液； (b)注射用蘭索拉唑唑凍干粉針劑的制備①分裝在無菌條件下，將步驟a中無菌溶液分裝于滅菌西林瓶中；②預(yù)凍先將凍干箱溫度降至1 5°C，將分裝好的藥品溶液置凍干機(jī)中平衡觀-34分 鐘后，冷卻至-40°C以下進(jìn)行預(yù)冷，使藥液凝成固態(tài)，時間4-6小時；③升華干燥捕水器的溫度為_45°C時開始抽真空，真空抽至9-11 時開始升溫，控制 藥品溫度為-40 -20°C，耗時14-16小時；④再干燥藥品干燥后，進(jìn)行第二次干燥，控制藥品溫度為0 25°C并在25°C保溫干燥 3-5小時；⑤加塞軋蓋凍干結(jié)束后，取出樣品，在100級層流罩下，加蓋丁基膠塞；然后軋鋁蓋， 燈檢，貼標(biāo)簽，抽樣進(jìn)行成品檢驗，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于 原料重量份蘭索拉唑30份增溶劑3. 5 4. 3份穩(wěn)定劑20 180份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于 原料重量份蘭索拉唑30份增溶劑3. 8 4. 1份穩(wěn)定劑40 160份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于 原料重量份蘭索拉唑30份增溶劑4份穩(wěn)定劑150份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種蘭索拉唑凍干粉針劑，其特征在于所述的賦形劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖或氯化鈉中的一種或2-4種任意混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了注射用蘭索拉唑凍干粉針劑及制備方法，它由以下原料配制蘭索拉唑、增溶劑和穩(wěn)定劑，其步驟是(a)蘭索拉唑無菌溶液的配制稱取氫氧化鈉，先加注射用水溶解；攪拌，加入活性炭，過濾除炭，制成無菌溶液；(b)注射用蘭索拉唑唑凍干粉針劑的制備①分裝在無菌條件下，將無菌溶液分裝于滅菌西林瓶中；②預(yù)凍將分裝好的藥品溶液置凍干機(jī)中平衡，冷卻，藥液凝成固態(tài)；③升華干燥捕水器抽真空，升溫，控制藥品溫；④再干燥控制藥品溫度，保溫干燥；⑤加塞軋蓋凍干結(jié)束后，即得。效果好，不溶性微粒低，臨床使用時可與更多的輸液配伍也不會產(chǎn)生沉淀析出?？捎糜谥委煼戳餍允彻苎?、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。
文檔編號A61K9/19GK102302463SQ20111028155
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月21日
發(fā)明者劉萬忠, 劉偉華, 劉萍萍 申請人:湖北荷普藥業(yè)股份有限公司