專利名稱：偽酸棗仁苷元在制備抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物，具體涉及假馬齒莧提取物制備新型三萜類化合物在制備抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用，尤其涉及偽酸棗仁苷元在制備抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
老年性癡呆是一組以認(rèn)知功能缺失為核心癥狀的綜合征，是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是當(dāng)今危害人類健康最常見的精神疾病。其中以阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)最為常見。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，到2020年世界范圍內(nèi)老年癡呆患者人口將達(dá)300 萬(wàn)，另?yè)?jù)2011年美國(guó)最新科學(xué)研究報(bào)告指出，中國(guó)作為一個(gè)即將進(jìn)入老齡化的國(guó)家，其老年癡呆患者的數(shù)目正呈爆炸式增長(zhǎng)，且癡呆患者年齡越來(lái)越年輕化。由于癡呆病的病程長(zhǎng)， 確診檢驗(yàn)復(fù)雜，確診后平均生存期短，因此在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，老年性癡呆病的診斷和治療上仍是全人類的一大挑戰(zhàn)。老年癡呆患者通常會(huì)出現(xiàn)記憶、思維、定向、理解、計(jì)算、語(yǔ)言等多種高級(jí)皮層功能的漸進(jìn)性損害，這些損害可不同程度地干擾患者的工作、日常生活及社交，最終使患者喪失自理能力。老年癡呆癥根據(jù)其病因主要分為腦變性疾病引起的癡呆 (阿爾茨海默病)、腦血管病引起的癡呆和混合型癡呆三大類。其中阿爾茨海默病在老年癡呆癥的發(fā)病中最為普遍，大約占癡呆病人的50% 56%。目前研究表明，癡呆的發(fā)病機(jī)制主要有1、腦內(nèi)蛋白成分異常沉積與神經(jīng)變性性癡呆，包括Αβ沉積及引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)、 tau蛋白(中文)和細(xì)胞骨架的改變、α-共核蛋白和變性性癡呆、泛素-蛋白酶體通路異常與變性性癡呆。2、神經(jīng)遞質(zhì)異常，包括乙酰膽堿、多巴胺系統(tǒng)、其它神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸等異常。3、腦血管病變和腦組織損害。4、腦損害級(jí)聯(lián)反應(yīng)等。盡管對(duì)AD研究的歷史超過(guò)百年，但由于AD確切的病因尚未充分闡明，所以還沒(méi)有有效的治療手段來(lái)預(yù)防、阻止或逆轉(zhuǎn)AD過(guò)程(Harris JA,DevidzeN,Halabisky B,etal.Many neuronal and behavioral impairments intransgenic mouse models of Alzheimer's disease are independent ofcaspase cleavage of the amyloid precursor protein[J]. J Neurosci, 2010,30(1) :372-381)。目前的治療手段主要是通過(guò)增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能、減輕疾病出現(xiàn)的各種癥狀、延緩癡呆的發(fā)展等。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將AD治療的藥物分為膽堿酯酶抑制劑類和N-甲基-D-天門冬氨酸(N-Methyl-D-AspartathNMDA)受體拮抗劑類。應(yīng)用較多，效果較明顯的膽堿酯酶抑制劑是通過(guò)抑制膽堿酯酶的活性、減少乙酰膽堿的降解，從而增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的功能來(lái)達(dá)到治療目的的。目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用比較多的此類藥物有他克林(tacrine)、多奈哌齊(don印ezil)、利斯的明(revastigmine)、加蘭他敏(galantamine) 和中國(guó)研制的石杉?jí)A甲(huperzing)。谷氨酸鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性遞質(zhì)，在神經(jīng)元可塑性方面及學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)之一的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)中，都有著重要的作用。 NMDA受體是谷氨酸受體的一種，它的過(guò)度表達(dá)會(huì)引起興奮性神經(jīng)毒性，使鈣離子迅速升高， 并誘導(dǎo)一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。美金剛(memantine)是NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，與NMDA受體在特定位點(diǎn)結(jié)合，具中度親和力。其只阻斷病理狀態(tài)下谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，而保留NMDA受體的生理功能，是理想的NMDA受體拮抗劑。其它的藥物。比如鈣離子拮抗劑、非甾體抗炎藥和他汀類藥物等。但是，目前臨床上應(yīng)用的AD治療的藥物大多為改善癥狀的藥物，并不能從根本上阻止或逆轉(zhuǎn)AD的進(jìn)展。而且有些藥物療效低，不良反應(yīng)多，應(yīng)用普遍不廣泛。因此，尋找并開發(fā)高效低毒、價(jià)格低廉的抗老年癡呆癥新藥，是研究的重點(diǎn)。天然藥物具有臨床和民間應(yīng)用和經(jīng)驗(yàn)，療效確切，其化學(xué)成分結(jié)構(gòu)復(fù)雜、多樣性高，可作為新藥研發(fā)的先導(dǎo)化合物，對(duì)來(lái)源于植物的抗老年癡呆天然產(chǎn)物的尋找和活性篩選以及對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)衍生化以發(fā)現(xiàn)高效、低毒、高特異性的抗老年癡呆藥物是一條有效途徑。中藥預(yù)防和治療老年癡呆的藥物有石杉?jí)A甲(膽堿酯酶抑制劑)、銀杏葉提取物、兒茶酸、芹菜甲素、人參皂苷、絞股蘭皂苷等。這些藥物的療效經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床驗(yàn)證，作用明確，療效可靠。但傳統(tǒng)中藥也存在著成分復(fù)雜、制劑落后、機(jī)理不清、質(zhì)量控制困難、服用不便等缺點(diǎn)。假馬齒莧是玄參科植物假馬齒莧Bacopamormieri^.)Wettst的全草，主要分布于福建，臺(tái)灣，廣東，云南及四川等省。采收于夏、秋季，全草入藥。其味微甘、淡、性寒。中醫(yī)醫(yī)典記載具有解郁、益智、清熱涼血，解毒消腫之功效。印度阿育吠陀醫(yī)藥體系(Ayurvedic system of medicine)認(rèn)為假馬齒莧能增強(qiáng)智力和改善記憶，具有延緩衰老、預(yù)防癡呆，鎮(zhèn)靜、催眠，抗老年癡呆之功效。其標(biāo)準(zhǔn)提取物制成的制劑已在印度國(guó)內(nèi)上市，作為治療記憶損傷和抗老年癡呆的輔助藥物。但至今，假馬齒莧中尚未開發(fā)出任何形式的藥物。本發(fā)明人前期通過(guò)神經(jīng)保護(hù)活性指導(dǎo)下的化學(xué)成分系統(tǒng)分離方法對(duì)假馬齒莧藥材進(jìn)行了系統(tǒng)的活性成分研究，從假馬齒莧提取物中純化得到一個(gè)神經(jīng)保護(hù)活性非常強(qiáng)的新型三萜類化合物Bacopaside I，如下結(jié)構(gòu)式表示
權(quán)利要求
1.偽酸棗仁苷元在制備制備抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述偽酸棗仁苷元以下列結(jié)構(gòu)式表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述偽酸棗仁苷元通過(guò)下列方法制備得到假馬齒莧藥材，粉碎，水煎煮三次，合并提取液，過(guò)濾除去沉淀，上清液通過(guò)大孔吸附樹脂柱，依次以去離子水、0. 2 %的氫氧化鈉、40 %乙醇、75 %乙醇、95 %乙醇洗脫；取75 %乙醇洗脫液，蒸去乙醇得干燥提取物假馬齒莧總皂苷；取假馬齒莧總皂苷，加水浸泡，加熱煮沸，冷卻后，加入阿拉伯糖苷酶溶液，65°C攪拌酶解，酶解結(jié)束后加熱回流提取，收集提取液，濾過(guò)回收溶劑，即得偽酸棗仁苷元粗品；酸棗仁苷元粗品過(guò)葡聚糖凝膠色譜，甲醇洗脫，得到精制偽酸棗仁苷元。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為由偽酸棗仁苷元作為活性成分與藥用輔料組成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了偽酸棗仁苷元在制備制備抗老年癡呆藥物中的應(yīng)用，所述偽酸棗仁苷元如下列結(jié)構(gòu)式本發(fā)明通過(guò)偽酸棗仁苷元對(duì)東莨菪堿所致小鼠記憶獲得障礙的影響”，結(jié)果顯示口服給藥150mg/kg、50mg/kg、15mg/kg、5mg/kg劑量均有改善作用。偽酸棗仁苷元給藥35mg/kg、15mg/kg及5mg/kg劑量組對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠具有一定的保護(hù)作用。偽酸棗仁苷元給藥50mg/kg及15mg/kg對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶障礙有明顯的改善作用。因此，偽酸棗仁苷元可用于制備抗老年癡呆藥物，有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102389435SQ201110282810
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月22日
發(fā)明者劉曉軍, 單磊, 張衛(wèi)東, 徐?？? 李慧梁, 柳潤(rùn)輝, 沈云亨, 蘇娟 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)