專利名稱：葉酸介導(dǎo)的腫瘤靶向阿霉素前體藥物的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種阿霉素前體藥物的制備方法以及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康和生存，是引起死亡的主要原因之一，其發(fā)病率一直高居不下，目前已呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢(shì)。2000年，世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球癌癥死亡例數(shù)已超過700萬，其中發(fā)達(dá)國家占21%，發(fā)展中國家占9%，腫瘤引起的死亡人數(shù)占全球死亡人數(shù)的12%。惡性腫瘤在我國已成為城鄉(xiāng)居民的首要死亡原因，每年新增病例約200萬，死亡170萬。蒽環(huán)類抗生素是臨床最常用且有效的抗腫瘤藥物之一，阿霉素是這類抗腫瘤藥物的代表藥物，最早于上世紀(jì)60年代從鏈球菌的色素代謝產(chǎn)物中獲得。阿霉素是一種廣譜的化療藥物，在臨床上常用于治療乳腺癌，兒童實(shí)體瘤，軟組織瘤，惡心淋巴癌等惡性腫瘤。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素的臨床應(yīng)用中，已出現(xiàn)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，同時(shí)對(duì)于正常組織的細(xì)胞毒性限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。長期使用這類藥物最常見的毒性為損傷心肌，可以誘發(fā)充血性心力衰竭。鑒于以上原因，人們針對(duì)阿霉素的改造和修飾一直在繼續(xù)，通過將具有腫瘤靶向性的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)載體或可以被腫瘤組織特異性識(shí)別的分子與阿霉素結(jié)合，制成具有腫瘤靶向性的阿霉素前體藥物，是目前人們一直致力于尋找增加其藥效和安全性的策略之一。目前，依據(jù)前體藥物的設(shè)計(jì)理念，針對(duì)阿霉素結(jié)構(gòu)改造的部位主要集中在13位的羰基和3’位的氨基。其中，可以將13位的羰基與不同分子的酰胼基團(tuán)(修飾基團(tuán))連接， 縮水反應(yīng)形成腙鍵連接物，腙鍵在中性環(huán)境下較穩(wěn)定，在偏酸的環(huán)境下可裂解釋放出阿霉素原藥。研究表明，腫瘤細(xì)胞生長代謝活躍，周圍PH值明顯低于正常組織，因此腙鍵的形成可發(fā)揮酸敏作用，具有腫瘤靶向的作用。不同的載體分子具有不同的特點(diǎn)，其與原藥結(jié)合的方式或者作用于腫瘤組織的特點(diǎn)有所差別。聚乙二醇(PEG)可以延緩藥物清除的速率，延長藥物的半衰期，增加抗腫瘤藥物在腫瘤部位的蓄積，局部濃度可達(dá)5-10倍，進(jìn)而發(fā)揮腫瘤組織被動(dòng)靶向的作用。PEG可與多種藥物通過共價(jià)鍵連接，從而合成不同的大分子前體藥物，目前已廣泛用于藥物制劑及藥物傳遞系統(tǒng)中。目前，腫瘤細(xì)胞葉酸受體受到廣泛關(guān)注。葉酸受體是一種糖基化磷脂肌醇連接的膜糖蛋白，在許多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，而在大多數(shù)正常組織中幾乎不表達(dá)。因此將葉酸與抗腫瘤藥物連接，可使藥物靶向至腫瘤細(xì)胞，選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞，并減輕對(duì)正常組織的損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供兩種阿霉素前體藥物的制備方法以及應(yīng)用，將阿霉素分別與修飾的聚乙二醇、葉酸相結(jié)合得到兩種具有酸敏活性的阿霉素靶向前體藥，可能會(huì)增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤作用，降低藥物毒副作用，提高靶向性，為抗腫瘤藥物的開發(fā)提供新的思路。本發(fā)明的前體藥有兩種1.阿霉素與聚乙二醇、葉酸結(jié)合得到的阿霉素前體藥。2.阿霉素與葉酸通過氨基己酸連接得到的阿霉素前藥。阿霉素的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.葉酸-氨基己酸-阿霉素前體藥物的制備方法，其特征是將氨基乙酸與乙醇反應(yīng)得到氨基乙酸乙酯，與葉酸通過DCC/NHS催化連接得到葉酸氨基乙酸乙酯，與水合胼進(jìn)行酯交換得到葉酸氨基乙酸酰胼；通過三氟乙酸的催化作用，將阿霉素引入得到目標(biāo)化合物葉酸-氨基己酸-阿霉素。
2.阿霉素-PEG-葉酸腙鍵連接物的制備方法，其特征是將葉酸通過DCC/NHS催化與 HOOC-PEg-NH2 連接得到 H00C-PEG-FA,HOOC-PEG-葉酸與叔丁基氧羰胼 BOC-hyd 在 DCC/NHS 的催化下反應(yīng)得到FA-PEG-hyd-BOC，脫去BOC保護(hù)基團(tuán)得到FA-PEG-hyd ；加入阿霉素，在三氟乙酸的存在下得阿霉素-PEG-葉酸腙鍵連接物DOX-hyd-PEG-FA。
3.兩種阿霉素前體藥物在治療葉酸受體高表達(dá)腫瘤中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供兩種阿霉素前體藥物的制備方法以及應(yīng)用，通過腙鍵的連接及葉酸的引入，得到兩種兼具腫瘤主動(dòng)靶向和酸敏突釋特性的前藥。這兩種前體藥物可能會(huì)增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤作用，降低藥物毒副作用，提高靶向性，為抗腫瘤藥物的開發(fā)提供新的思路。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102343099SQ20111029965
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者葉威良, 周四元, 宦夢(mèng)蕾, 張邦樂, 梅其炳, 滕增輝 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)