專利名稱：(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1h-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-!11^激動(dòng)劑的(1 )-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1!1-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的晶型，其組合物和使用方法。
背景技術(shù)：
5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)傳遞在健康和精神疾病的許多生理過程中起重要作用。舉例來說，5-HT與攝食行為的調(diào)節(jié)有關(guān)。人們認(rèn)為，5-HT誘發(fā)飽脹感或飽滿感使得較早停止進(jìn)食并且消耗較少熱卡。由于5-HT2C受體在腦部(特別是在邊緣結(jié)構(gòu)、錐體外通路、丘腦和下丘腦，即PVN和DMH中，并且主要在脈絡(luò)叢中)以高密度表達(dá)而在外周組織中以低密度表達(dá)或在外周組織中不存在，所以需要開發(fā)具有超過其他抗肥胖劑和相關(guān)藥物的改進(jìn)功效和安全性的選擇性5-Η ^。受體激動(dòng)劑?；衔?R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5_四氫-1Η_3_苯并氮雜卓的結(jié)構(gòu)如下式I所示，屬于一類5-Η ^。激動(dòng)劑，適用于治療許多與5-!11^相關(guān)的疾病和病癥，如上文所提及的疾病和病癥。所述化合物的制備和表征描述于W02003/086306中，該專利的全文在此用作參考。所述化合物的鹽酸鹽的制備和表征也描述于第PCT/US04/19279號(hào)國(guó)際申請(qǐng)案中，該專利的全文在此用作參考。因?yàn)椴粩嘣趯ふ揖哂?例如)改進(jìn)穩(wěn)定性、溶解性、貯存期限和活體內(nèi)藥理學(xué)的藥物化合物，所以正需要現(xiàn)有藥物分子的新的或更純的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型。本文中所述的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1Η-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽
的晶型幫助滿足所述和其他需要。
權(quán)利要求
1.一種(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽半水合物化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有包含在2θ值為約13. 7°和約14. 9°處的峰的X射線粉末衍射圖譜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有包含在2θ值為約13. 7°、約14. 9°、約 15. 4°、約15. 8°、約16. 7°、約20. 1°和約21. 4°處的峰的X射線粉末衍射圖譜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有大體上如

圖11中所示的X射線粉末衍射圖■i並曰ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有包含在約90°C與約110°C之間的吸熱的差示掃描量熱曲線。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有包含在約90°C與約110°C之間的吸熱和在約200°C處的吸熱的差示掃描量熱曲線。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有大體上如圖10中所示的差示掃描量熱曲線。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有大體上如圖12中所示的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附曲線。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有在約150°C以下，約3.7%的重量損失的熱重分析曲線。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半水合物，其具有大體上如圖9中所示的熱重分析曲線。
11.一種包含權(quán)利要求1所述的半水合物的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述半水合物占所述組合物的至少約50重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述半水合物占所述組合物的至少約90重量％。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述半水合物占所述組合物的至少約99重量％。
15.一種組合物，其包含權(quán)利要求1所述的半水合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
16.一種(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的晶型(晶型I)，其具有包含在2θ值為約6. 5°、約9. 6°和約10. 2°處的峰的X射線粉末衍射圖譜。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的晶型，其具有包含在2Θ值為約6.5°、約9.6°、約 10.2°、約 12. 9、約 17. 1°、約 17. 5°、約 17. 8°、約 18. 5°、約 19. 5° 和約 19. 8° 處的峰的X射線粉末衍射圖譜。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的晶型，其具有大體上如圖3中所示的X射線粉末衍射圖譜。
19.一種的組合物，其包含權(quán)利要求16所述的晶型。
20.一種的組合物，其包含權(quán)利要求16所述的晶型和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
21.—種(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1Η-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽的晶型(晶型II)，其具有包含在2θ值為約11. 4°處的至少一個(gè)峰的X射線粉末衍射圖譜。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的晶型，其具有包含在2Θ值為約6.5°、約9.6°、約 10.2°、約11. 4°、約12. 9°、約17. 1°、約17. 5°和約17. 7°處的峰的X射線粉末衍射圖譜。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的晶型，其具有大體上如圖7中所示的X射線粉末衍射圖譜。
24.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求21所述的晶型。
25.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求21所述的晶型和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
26.一種為(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽或其水合物的化合物，其中所述化合物或其水合物在經(jīng)歷從約10% RH到約90% RH的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附循環(huán)后，獲增小于約1.0%的重量。
27.一種為(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽或其水合物的化合物，其具有大體上如圖12中所示的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附曲線。
28.一種治療與5!11^。相關(guān)的病癥的方法，其包含向需要治療的患者投與治療有效量的權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的半水合物或晶型。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述與5HT2C相關(guān)的病癥選自由以下病癥組成的群組中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷；心血管病癥；腸胃失調(diào)；尿崩癥和睡眠呼吸暫停。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述與5HT2C相關(guān)的病癥選自由以下病癥組成的群組抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、社交恐怖癥或驚恐狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和與頭部疼痛或其他疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓增高、癲癇癥、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為障礙、與癡呆相關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、兒童期精神障礙、攻擊性、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物與酒精成癮、 肥胖癥、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前期緊張。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述與5HT2。相關(guān)的病癥是肥胖癥。
32.根據(jù)權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型，其用于通過療法治療人類或動(dòng)物體的方法中。
33.根據(jù)權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型，其用于通過療法治療人類或動(dòng)物體的與5HT&相關(guān)的病癥的方法中。
34.根據(jù)權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型，其用于通過療法治療人類或動(dòng)物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、心血管病癥、腸胃失調(diào)、尿崩癥或睡眠呼吸暫停的方法中。
35.根據(jù)權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型，其用于通過療法治療人類或動(dòng)物體的抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、社交恐怖癥或驚恐狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和與頭部疼痛或其他疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓增高、癲癇癥、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為障礙、與癡呆相關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、兒童期精神障礙、攻擊性、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物與酒精成癮、肥胖癥、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥或經(jīng)前期緊張的方法中。
36.根據(jù)權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型，其用于通過療法治療人類或動(dòng)物體的肥胖癥的方法中。
37.一種權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型的用途，其用于制造治療與5HT&相關(guān)的病癥的藥劑。
38.一種權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型的用途，其用于制造治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、心血管病癥、腸胃失調(diào)、尿崩癥或睡眠呼吸暫停的藥劑。
39.一種權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型的用途，其用于制造治療抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、社交恐怖癥或驚恐狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和與頭部疼痛或其他疼痛相關(guān)的病狀、顱內(nèi)壓增高、癲癇癥、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為障礙、與癡呆相關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、兒童期精神障礙、攻擊性、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物與酒精成癮、 肥胖癥、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥或經(jīng)前期緊張的藥劑。
40.一種權(quán)利要求1、2、16和21中任一權(quán)利要求所述的化合物或晶型的用途，其用于制造治療肥胖癥的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓的晶型，含有它們的組合物，制備方法和用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102321023SQ20111030463
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者威廉.L.貝茨三世, 拉杰什.庫馬爾.阿加瓦爾, 江元宏, 詹姆斯.A.亨希爾伍德, 諾亞.波斯特 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司