專利名稱：表面兩性聚合物和低聚物的眼耳科組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于治療或預(yù)防眼耳感染的表面兩性抗微生物聚合物和低聚物的抗微生物組合物。本發(fā)明也涉及采用該組合物用于治療和/或預(yù)防眼耳感染的方法。
背景技術(shù)：
在遍及世界的范圍內(nèi)，細菌耐藥性是一個顯著的普遍的健康問題。多重耐藥性在許多人類病原中已經(jīng)很常見(參見，例如，Hiramatsu et al. , J. Antimicrob. Chemother., 1998,40,311-313 和 Montecalvo et al. , Antimicro. Agents Chemother. ,1994,38, 1363-1367)，耐藥性醫(yī)院感染的發(fā)生率正在以迅速的速率升高。例如，在一些美國醫(yī)院， 醫(yī)院病原如乳酸腸球菌(E. faecium)和約氏不動桿菌物種，已經(jīng)招致了多重耐藥性決定因素，實際上采用當前抗微生物藥劑是不可治療的。細菌耐藥性現(xiàn)在已經(jīng)達到迅速發(fā)展的比例，人們將其歸因于抗生素治療的各種濫用，包括過度使用(Monroe et al. , Curr. Opin. Microbiol. , 2000, 3,496-501),低劑量水平的不正確劑量給藥(Guillemot et al., JAMA, 1998，279，365-370)以及作為抗微生物生長促進劑在動物食品中的誤用(Lathers， J. Clin. Pharmacol.，2002，42，587-600)。而且，生化恐怖主義的威脅已經(jīng)提供了另一個開發(fā)新型抗生素的動力，尤其是對抗很難開發(fā)耐細菌菌株的抗生素。藥物科學(xué)協(xié)會通過集中開發(fā)新型抗生素藥物而應(yīng)對這種挑戰(zhàn)。然而，許多這種工作都針對合成已知藥物的類似物，例如頭孢菌素和喹諾酮，盡管這些可以潛在地在一段短時間內(nèi)起作用，但是也將不可避免地遇到細菌耐藥性問題而變得無效。因此，通過新型機制作用的治療有效抗微生物藥將會提供經(jīng)濟性的以及人類健康性的受益。系列天然抗微生物肽的非肽模擬物已經(jīng)開發(fā)出來，它們屬于聚合物、低聚物和含有非天然構(gòu)建塊的小分子。參見文獻Tew et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ,2002, 99, 5110-5116 ；Arnt et al. , J. Polym. Sci. , Part A, 2004,42, 3860-3864 JPLiu et al.， Angew Chem. Int. Ed. Engl. ,2004,43,1158-1162。許多這些化合物制備起來顯著地比天然抗微生物肽和肽模擬物要更小，要更容易，最短的這些低聚物具有小分子藥物的典型分子量。它們具有抗菌肽(爪蟾抗菌肽)相同的作用機理，具有高度的強效和廣譜的活性，能殺死革蘭氏陽性、革蘭氏陰性和耐抗生素病原。相對于抗微生物肽，非肽模擬物對于人類紅細胞毒性顯著較低，制備起來更加廉價，但卻更穩(wěn)定。參見，例如，美國公開的專利申請US 2006-0041023A1、US 2004-0202639A1、US 2005-0287108A1 和 US 2006-0024264A1 以及美國專利 7，173，102。對于這些基于采用抗微生物劑而比現(xiàn)存的抗關(guān)鍵(key)眼耳病原藥劑更有效但卻不易于產(chǎn)生這些病原抗性的治療組合物和方法而言，非常需要進行改進。具體而言，對于治療耳部感染尤其是細菌感染的有效組合物和方法，存在大量需求。在孩童中采用口服抗細菌劑治療耳部感染，已經(jīng)限制了效能，而產(chǎn)生病原對口服給藥抗細菌藥劑抗性的嚴重危險。因此，對于改進的耳眼抗微生物組合物，尤其是對于用于治療耳眼感染而不易于被眼和/或耳病原產(chǎn)生抗性并能有效治療已經(jīng)對現(xiàn)存抗微生物劑產(chǎn)生抗性的眼耳病原的廣譜抗微生物藥劑，仍存需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了抗微生物的兩性聚合物和低聚物或式I、II、IV、V和VI或其可接受鹽或溶劑化物的組合物，R1--[-X-A1-Y-X-A2-Y--Jm ^(I)
R1--[-X-A1-X-Y-A2-Y--Jm K」(II)
R1--[-X-A1-X-Z-Y-A2--Y Zlffl F:2 (IV)
R1--[-A1-W-A2-W-Jm-R,2(V)
A-⑶過-(D)ml-H(VI)其中R'.R^A^A^A.B.Da^Y^Z.ff.m.ml和nl如以下的定義，包括能夠給藥而治
療或預(yù)防人類或動物中眼耳感染的抗微生物組合物。本發(fā)明中有用的兩性聚合物和低聚物包括但不限于，式I和II的聚酰胺和聚酯化合物，其中X是0、NR3或S，Y是C = 0、C = S或SOyA1和A2是用一種或多種極性的和/或非極性的基團適當取代的芳香性、雜芳香性或脂族殘基；式IV的聚脲、聚氨基甲酸酯和聚碳酸酯化合物，其中X和Y是O、NR3或S，Z是C = O、C = S或S02，A1和A2是用一種或多種極性的和/或非極性的基團適當取代的芳香性、雜芳香性或脂族殘基。在本發(fā)明中有用的還有兩性聚芳基和聚芳炔基聚合物和式V的低聚物，其中W是-CH2-、-CH2-CH2-, -CH = CH-或-C = C-, A1和A2是用一種或多種極性的和/或非極性的基團適當取代的芳香性、雜芳香性殘基；以及式VI的無規(guī)甲基丙烯酸酯共聚物，其中R1和R2是適于特定聚合物或低聚物的端基，定義如下。本發(fā)明涉及一種眼科或耳科組合物，包括式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2 (IIa)或其可接受的鹽或溶劑化物，其中X 是 NR8、O、S 或-N(R8)N(Rs)-;而丫是 C = 0、C = S 或 O = S = O ;其中 R8 是氫或
燒基;A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨立地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合可選地取代；R1是極性基團(PL)或非極性基團(NPL);且R2是R1 ;NPL 是非極性基團-(NR3，) qlNPL-UNPL- (CH2)pNPL_ (NR3，，) q2NPL-R4，，其中:R3、R3’和R3”獨立地為氫、烷基或烷氧基；R4和R4’獨立地為氣、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、芳基或雜芳基，其中任意Iv都可選地用一個或多個烷基或鹵素基團取代；
Um 要么不存在，要么為 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N = N-NR3-、-C( = 0)-NR3-N = N-, -N = N-NR3-、-C( = N-N(R3)2)-、-C( = NR3)-、_C( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-, -R3S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR3-O-, 其中具有兩個化學(xué)非等效端基的基團都能夠采取兩種可能的取向；-(CH2)pm-亞烷基鏈可選地用一個或多個烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的；pNPL 為 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 獨立地為 O、I 或 2 ;PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5^ )q2PL-V 的極性基團，其中R5、R5’和R5”獨立地為氫、烷基或烷氧基；U11 要么不存在，要么為 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、_C( = O)-、_C( = 0) -N = N-NR5-、-C( = 0)-NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C( = N-N(R5)2)-、-C( = NR5)-、_C( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-, -R5S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR5-O-, 其中含有兩個化學(xué)非等效端基的基團能夠采取兩種可能的取向；V為硝基、氛基、氣基、輕基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、_■燒基氣基、其中P為I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中任意一個都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中P 為 I 至 4 的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?氨烷氧基、氨烷硫基、低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個取代；所述-(CH2)pa-亞烷基鏈可選地用一個或多個氨基或羥基取代，或是不飽和的；pPL 為 O 至 8 ;和qlPL 和 q2PL 獨立地為 O、I 或 2 ;以及一種眼科或耳科可接受的賦形劑。在一種實施方式中，X是NR8且Y是C = O。在一種實施方式中，X是NH且Y是C = O。在一種實施方式中，A1和A2獨立地為可選取代的鄰_、間-或?qū)?亞苯基。在一種實施方式中，AJPA2中之一是鄰_、間-或?qū)?亞苯基，而A1和A2中的另一個是鄰_、間-或?qū)?雜亞芳基。在一種實施方式中，其中所述雜亞芳基是亞吡啶基、亞嘧啶基或亞吡嗪基。在一種實施方式中，A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基， 以及(DA1和A2之一是由一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代的，而A1和A2中的另一個是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代的，而A1和A2中的另一個是由一個或多個極性(PL) 基團取代的。在一種實施方式中，(DA1和A2之一是由一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL) 基團取代的，而A1和^中的另一個是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的，而A1和^中的另一個是由一個或兩個極性(PL)基團取代的。
在一種實施方式中，R1是氫或極性基團(PL)。在一種實施方式中，R1是-UpL-(CH2)ppJ^在一種實施方式中，儼要么不存在，要么為0、5、順、-((=0)0-或-((=0) ；pPL 為O至6 ;且V是氨基、氨烷基、脒基、胍基、芳基或雜芳基，用一個或多個氨基、胍基、脒基 (amidino)或齒素基團可選取代。在一種實施方式中，f是氫或用一個或多個烷基或鹵素基團可選取代的烷基。在一種實施方式中，R4'是氫、C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基或C6-Cltl芳基。在一種實施方式中，Unpl不存在，或是O、S、NH、-C( = O)-、-C( = O) O-、-R3S-或-R3O-。在一種實施方式中，pNPL是O至6，且qlNPL和q2NPL為O或I。在一種實施方式中，pNPL是O至4。在一種實施方式中，NPL是用一個或多個齒素基團可選取代的C1-C6燒基。在一種實施方式中，PL為-(NR5 ’ )卿奪(CH2) pPL- (NR5" ) q2PL_V。在一種實施方式中，R5、R5’和R5"是氫、C「C6烷基或C1-C6烷氧基。在一種實施方式中，Upl不存在，或是 O、S、NR5, -C( = O)-、-C( = O)-N = N-NH-, -C ( = O) -NH-N = N-、-N = N-NH-, -C ( = N-N(R5)2)-' -C ( = NR5)-, _C( = O) O-、-R5S-或-R5O-,其中 R5 為氧。在一種實施方式中，V是硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6 烷氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P為I至4的-NH (CH2)pNHy-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基 (amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、C6-C10芳基、雜環(huán)基或雜芳基,其中任一個用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基(amidino)、 胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?、氨烷氧基、低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個可選取代。在一種實施方式中，其中所述雜芳基是吲哚基、3H-吲哚基、IH-異吲哚基、噴唑基、苯并噁唑基、吡啶基或2-氨基吡啶基，所述雜環(huán)基團是哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基或嗎啉基。在一種實施方式中，V是氨基、C1-C6烷氨基、其中P為I至4的-NH(CH2) PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)或胍基，其中任何一個用氨基、鹵素、氰基、 硝基、羥基、其中 P 為 I 至4 的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基(guanyl)、 胍基或氨烷氧基中的一個或多個可選取代。 在一種實施方式中，pPL是O至6，且qlPL和q2PL為O或I。在一種實施方式中，X是NR8，Y是C = 0;其中R8是氫或(C「C4)烷基A1和A2獨立地是可選取代的亞苯基或可選取代的亞嘧啶基，其中A1用一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代，而A2用一個或多個極性(PL)基團取代或是未取代的# 是極性基團(PL);且 R2 是 R1 ；NPL 是非極性基團-(NR3，)qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3 “)q2m_R4’， 其中R4和R4’獨立地為氫或可選地用一個或多個烷基或鹵素基團取代的烷基；Um要么不存在，要么是O、S、NR3或_C( = 0)- ；pNPL為O至6 ;q INPL和q2NPL為O ;PL是極性基團-(NR5’) qlPL-UPL- (CH2) pPL- (NR5’) q2PL-V,其中Upl 要么不存在，要么是 O、S、NR5 或-C ( = 0)-;V是氨基、燒氨基、二燒基氨基、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N(CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、 脒基或胍基，其中任意一個用氨基、齒素、其中P為I至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、 脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺?；?、氨燒氧基、氨燒硫基或低級酰氨基中的一個或多個可選取代；pPL為O至8 ;和qlPL和q2PL為O ;以及一種眼科或耳科可接受的賦形劑。在一種實施方式中，A1是用一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的亞苯基，而A2是未取代的亞嘧啶基或用一個或兩個極性(PL)基團取代的亞嘧啶基；NPL是 R4’，其中R4’是用一個或多個鹵素基團可選取代的(C「C6)烷基；PL是-UpL-(CH2)pa-V,其中 Upl是O或S ;V是氨基、脒基(amidino)或胍基；且pPL為O至6 ;以及一種眼科或耳科可接受的賦形劑。因此，本發(fā)明涉及眼科組合物，其含有本文中公開的有效量的式I的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受鹽或溶劑化物，以及眼科可接受的賦形劑。本發(fā)明也涉及眼科組合物，其含有本文中公開的有效量的式II的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受鹽或溶劑化物，以及眼科可接受的賦形劑。在一些實施方式中，式 II的抗微生物低聚物具有本文中公開的式IIa的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明進一步涉及一種眼科組合物，其含有本文中公開的有效量的式IV的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受鹽或溶劑化物，以及眼科可接受的賦形劑。在一些實施方式中，式IV的抗微生物低聚物具有本文中公開的式IVa、式IVb或IVc的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明也涉及眼科組合物，其含有本文中公開的有效量的式V的抗微生物聚合物或低聚物，或其可接受鹽或溶劑化物，以及眼科可接受的賦形劑。在一些實施方式中，式V 的抗微生物低聚物具有本文中公開的式Va的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明也涉及眼科組合物，其含有本文中公開的有效量的式VI的抗微生物無規(guī)聚合物或低聚物，或其可接受鹽或溶劑化物，以及眼科可接受的賦形劑。本發(fā)明也涉及一種抗微生物眼科組合物，該組合物含有a)以治療和/或預(yù)防動物眼睛的微生物感染的有效量的本文中公開的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式 IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物，或其藥物可接受鹽或溶劑化物；和b)眼科可接受的賦形劑，其中組合物適用于向眼睛的一個或多個組織給藥。本發(fā)明也涉及適用于治療或預(yù)防動物眼睛微生物感染的眼科組合物，其中改進之處包括當向眼睛的一個或多個組織給藥該組合物時在組合物中采用治療或預(yù)防所述感染有效量的本文中公開的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI 的抗微生物低聚物，或其可接受鹽或溶劑化物。本發(fā)明也涉及本文中公開的任何眼科組合物，其中該組合物適用于向動物眼睛的一個或多個組織局部給藥。本發(fā)明也涉及本文中公開的任何眼科組合物，其中該組合物是以選自由溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏和適用于眼部植入的固體制品組成的組的形式。本發(fā)明也涉及本文中公開的任何眼科組合物，其中所述低聚物在組合物中的存在濃度為約O. OIwt %至約20wt%。本發(fā)明也涉及本文中公開的任何眼科組合物，其中眼科可接受的賦形劑選自防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、消炎劑、增稠劑和延長低聚物在眼組織中停留時間的藥劑，或它們的任意組合。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物和組合物在制備用于治療或預(yù)防人類或動物眼和/ 或耳感染的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明眼科組合物的一些實施方式中，防腐劑選自苯汞基鹽、硫柳汞、穩(wěn)定化的二氧化氯、季銨化合物、咪唑燒基脲、尼泊金(paraben)、苯氧乙醇、氯苯氧乙醇、苯氧丙醇、 氯丁醇、氯甲酚、苯乙醇和山梨酸及其鹽，或其任意組合。在一些實施方式中，抗氧劑選自抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑為螯合劑諸如例如EDTA 二鈉鹽。在一些實施方式中，增稠劑選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇和甘油。在一些實施方式中，眼科組合物進一步含有附加的眼科可接受的賦形劑。附加的眼科可接受的賦形劑選自緩沖劑、增溶劑、表面活性劑、潤滑劑和眼科可接受的鹽，或其任
意組合。在一些實施方式中，眼科組合物進一步含有其它藥物。其它藥物選自消炎劑、抗微生物劑、麻醉劑和抗過敏劑。本發(fā)明進一步涉及治療或預(yù)防動物眼部的微生物感染的方法，包括向需要治療或預(yù)防的動物眼中給藥有效量的本發(fā)明眼科組合物。本發(fā)明也涉及通過向一個或多個眼組織給藥抗微生物眼科組合物而治療或預(yù)防動物眼部微生物感染的方法，其中該組合物含有治療或預(yù)防該感染有效量的本文中所公開的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物。在本發(fā)明方法的一些實施方式中，抗微生物眼科組合物局部給藥到動物眼的一個或多個組織。在本發(fā)明方法的一些實施方式中，眼科組合物是以選自溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏和適用于眼部植入的固體制品的形式。在其它實施方式中，眼科組合物每日給藥 2至4次。在還有的其它實施方式中，眼科組合物中的低聚物存在于組合物中的濃度為約 O. O Iwt % 至約 20wt %。在本發(fā)明方法的一些實施方式中，微生物眼部感染是細菌感染。例如，在一些實施方式中，細菌感染是由葡萄狀球菌、鏈球菌、腸道球菌、芽孢桿菌、棒狀桿菌、莫拉菌、嗜血桿菌、沙雷氏菌屬、假單胞菌或奈瑟菌屬所引起的。在其它實施方式中，微生物感染是真菌感染。例如，在一些實施方式中，真菌感染是由曲霉或鐮刀菌屬引起的。在還有的其他實施方式中，微生物感染是病毒感染。例如，在一些實施方式中，病毒感染是由皰疹病毒引起的。在本發(fā)明方法的一些實施方式中，眼部感染選自細菌性角膜炎、細菌性結(jié)膜炎和角膜潰瘍。本發(fā)明也涉及耳科組合物，含有有效量的式I、式II、式IV、式V或式VI的抗微生物低聚物或聚合物，或其可接受的鹽或溶劑化物，以及耳可接受的賦形劑。本發(fā)明也涉及抗微生物耳科組合物，該組合物含有a)以治療和/或預(yù)防動物耳部微生物感染有效量的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物，或其藥物可接受鹽或溶劑化物jPb)耳可接受的賦形劑，其中組合物適用于向耳部一個或多個組織給藥。本發(fā)明也涉及適用于治療或預(yù)防動物耳部微生物感染的耳科組合物，該組合物包括當向耳部一個或多個組織給藥該組合物時，以治療或預(yù)防所述感染有效量的本文中公開的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物， 或其可接受鹽或溶劑化物。 本發(fā)明也涉及本文中公開的任何耳科組合物，其中該組合物適用于向動物耳部一個或多個組織局部給藥。本發(fā)明也涉及本文中公開的任何耳科組合物，其中該組合物是以選自由溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏和適用于耳部植入的固體制品組成的組的形式。本發(fā)明也涉及本文中公開的任何耳科組合物，其中聚合物或低聚物在耳科組合物中的存在濃度為約O. Olwt%至約20wt%。本發(fā)明也涉及本文中公開的任何耳科組合物，其中耳科可接受的賦形劑選自防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑和增稠劑，或其任意組合。在本發(fā)明耳科組合物的一些實施方式中，防腐劑選自苯汞基鹽、硫柳汞、穩(wěn)定化的二氧化氯、季銨化合物、咪唑烷基脲、尼泊金、苯氧乙醇、氯苯氧乙醇、苯氧丙醇、氯丁醇、氯甲酚、苯乙醇和山梨酸及其鹽，或其任意組合。在一些實施方式中，抗氧劑選自抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和乙酰半胱氨酸。在一些實施方式中，穩(wěn)定劑為螯合劑諸如例如EDTA 二鈉鹽。在一些實施方式中，增稠劑選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇和甘油。在一些實施方式中，耳科組合物進一步含有附加的耳科可接受的賦形劑。附加的耳科可接受的賦形劑選自緩沖劑、增溶劑、表面活性劑、潤滑劑和眼科可接受的鹽，或其任
意組合。在一些實施方式中，耳科組合物進一步含有其它藥物。其它藥物選自消炎劑、抗微生物劑、麻醉劑和抗過敏劑。本發(fā)明進一步涉及治療或預(yù)防動物耳部微生物感染的方法，該方法包括向需要治療或預(yù)防的動物耳部給藥有效量的本發(fā)明耳科組合物。本發(fā)明也涉及通過向耳部一個或多個組織給藥抗微生物耳科組合物而治療或預(yù)防動物耳部微生物感染的方法，其中該組合物含有治療或預(yù)防這種感染有效量的本文中所公開的式I、式II、式Ila、式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式V、式Va或式VI的抗微生物低聚物。在本發(fā)明方法的一些實施方式中，抗微生物耳科組合物局部給藥到動物耳部的一個或多個組織。在本發(fā)明方法的一些實施方式中，耳科組合物是以選自溶液、懸浮液、乳液、凝膠、 軟膏和適用于耳部植入的固體制品的形式。在其它實施方式中，耳科組合物每日給藥2至4 次。在還有的其它實施方式中，耳科組合物中的聚合物或低聚物存在的濃度為約O. Olwt % 至約20wt% ο在本發(fā)明方法的一些實施方式中，微生物耳部感染是細菌感染。在其它實施方式中，微生物感染是真菌感染。在還有的其他實施方式中，微生物感染是病毒感染。在本發(fā)明方法的一些實施方式中，耳部感染選自外耳炎和中耳炎。
具體實施例方式本發(fā)明提供了能夠用于治療或預(yù)防人和動物中眼耳感染的兩性抗微生物聚合物和/或低聚物的組合物。本發(fā)明也提供使用這種組合物治療或預(yù)防人和動物中眼耳感染的方法。在本發(fā)明中有用的抗微生物聚合物和低聚物是式I、II、IV、V和VI的聚合物和低聚物RH-X-A1-Y-X-A2-Y-Jm-R2(I)
RH-X-A1-X-Y-A2-Y-Jm-R2(II)
R1- [-X-A1-X-Z-Y-A2-Y-Z] m-R2 (IV)
R1-[A1-W-A2-W-J11,-R2(V)
A- (B)nl-(D)ml-H(VI)或其可接受的鹽或溶劑化物，其中R^R^ApAyA'B'Da'Y'ZJ'numl和nl定義如下。在本發(fā)明中有用的聚合物和低聚物能夠采用兩性結(jié)構(gòu)構(gòu)型而使分子極性和非極性區(qū)域分隔到不同的空間區(qū)域。這種電荷分離，或表面兩性，構(gòu)成了對這些聚合物和低聚物所觀察到的抗微生物活性的基礎(chǔ)，使之能夠用作抗微生物劑。式I、II、和IV的聚合物和低聚物一般用作抗微生物劑，描述于美國公開專利申請US 2006-0041023A1和美國專利 7，173，102中。式V的的聚合物和低聚物一般用作抗微生物劑，描述于美國公開專利申請 US 2004-0202639A1和US 2005-0287108A1中。式VI的無規(guī)共聚物一般用作抗微生物劑， 描述于美國公開專利申請US 2006-0024264A1中。在本發(fā)明中采用的聚合物和低聚物起初設(shè)計用于模擬宿主防御肽的抗微生物活性，因為其廣譜活性、快速殺細菌活性和產(chǎn)生細菌耐藥性的發(fā)生率非常低而潛在地激發(fā)出治療劑作用，但是其提出了許多顯著的藥物問題，包括系統(tǒng)毒性和生產(chǎn)的困難性和成本高昂性，以至于嚴重地阻礙了其作為治療劑使用的臨床使用進程。式I、II和IV的許多低聚物與其天然生成的配對物(對應(yīng)物)相比，是顯著更小的且更易于制備。它們具有爪蟾抗菌肽(一種天然宿主防御肽)相同的作用機理，與爪蟾抗菌肽的作用大致等效而作用廣譜也相當。然而，本發(fā)明的非肽聚合物和低聚物對于人體紅血球毒性顯著較低，制備更低廉，而預(yù)計在體內(nèi)更加穩(wěn)定。本發(fā)明公開了含有抗微生物的表面兩性聚合物和低聚物的眼耳組合物。聚合物一般定義為由分子量中多分散性的單體子單元組裝的合成化合物，最常見地是通過一鍋合成法(one-pot synthetic procedure)制備的。本文中所用的術(shù)語“聚合物”是指含有許多重復(fù)單元或單體的大分子。該術(shù)語包括其由單一類型的單體形成的均聚物和由兩種或多種不同單體形成的共聚物。在共聚物中，單體可以隨機分布(無規(guī)共聚物)，在交替模式(交替共聚物)，或成段塊(嵌段共聚物)。本發(fā)明的聚合物要么是均聚物，要么是交替共聚物， 具有約2單體單元至約500單體單元，平均分子量為約300道爾頓至約1，000, 000道爾頓， 或約400道爾頓至約120，000道爾頓。優(yōu)選的聚合物是具有約5至約100單體單元，平均分子量為約1，000道爾頓至約25，000道爾頓的聚合物。本文中所用的術(shù)語“低聚物”是指具有所定義的序列和分子量的均聚物。固相有機化學(xué)的現(xiàn)代方法已經(jīng)容許合成分子量接近5，000道爾頓的均分散的特異性序列的低聚物。與聚合物相比，低聚物具有定義的序列和分子量，通常通過固相技術(shù)或通過逐步溶液化學(xué)技術(shù)合成而純化到同質(zhì)性。本發(fā)明的低聚物是具有約2個單體單元至約25單體單元，分子量為約300道爾頓至約6，000道爾頓的低聚物。優(yōu)選的低聚物是具有約2個單體單元至約10單體單元，分子量為約300道爾頓至約2，500道爾頓的低聚物。對于本文中描述的眼科和耳科組合物，低聚物因為其所定義的尺寸和結(jié)構(gòu)而成為優(yōu)選的。本文中所使用的術(shù)語“聚合物骨架”或“骨架”是指聚合物或低聚物中包括聚合之后單體之間形成的鍵的連續(xù)鏈的部分。聚合物或低聚物骨架的組成能夠根據(jù)由其形成而無關(guān)聚合物或低聚物骨架的支鏈或側(cè)鏈組成的單體特性進行描述。術(shù)語“聚合物側(cè)鏈”、“低聚物側(cè)鏈”或“側(cè)鏈”是指聚合后單體形成聚合物或低聚物骨架的擴展的部分。在均聚物和均低聚物中，所有側(cè)鏈都來自相同的單體。本文中使用的術(shù)語“兩性的”描述了具有離散疏水和親水區(qū)域的三維結(jié)構(gòu)。兩性聚合物要求沿著聚合物骨架既存在疏水組件，又存在親水組件。疏水基和親水基的存在是產(chǎn)生兩性分子、聚合物或低聚物的必要條件，但不是充分條件。本文中所使用的術(shù)語“表面兩性的”或“表面兩性”描述了具有極性(親水)和非極性(疏水)側(cè)鏈的聚合物或低聚物，采用了導(dǎo)致極性和非極性側(cè)鏈分隔到結(jié)構(gòu)或分子的相對面或分開的區(qū)域的構(gòu)型。短語“具有化學(xué)非等效端基的基團”是指諸如酯基、酰胺基、磺酰胺和N-羥基肟的官能團，在此處翻轉(zhuǎn)了取代基的定位，例如，R1C( = O)OR2相對R1O(C) = )CR2，而產(chǎn)生獨特的化學(xué)實體。本發(fā)明涉及含有本文中公開的并在以下進行定義的一種或多種聚合物或低聚物的抗微生物的眼科和耳科組合物，以及眼可接受的賦形劑。因此，在本發(fā)明的一些方面，眼科或耳科組合物含有式I的聚合物或低聚物R1- [-X-A1-Y-X-A2-Y-] m-R2 (I)或其可接受的鹽或溶劑化物，其中父是殿8、州(! 800 8)-、0或5;Y 是 C = O、C = S、O = S = O 或 _C( = 0)C( = O) -；R8是氫或烷基；A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨立地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合可選地取代；或A1是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，A2是C3至C8環(huán)烷基或-(CH2)q-, 其中q為I至7，其中AJP A2獨立地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL) 基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合可選地取代；或A2是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，A1是C3至C8環(huán)烷基或-(CH2)q-, 其中q為I至7，其中AJP A2獨立地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL) 基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合可選地取代；
R1 是⑴氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團，而R2是-X-A1-Y-R11,其中R11是氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團；或(ii)R1和R2獨立地是氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團；或(i i i) R1 和 R2 —起是單鍵；NPL 是獨立地選自-B(OR4)2 和-(NR3’)qlNPL-UNPL-(CH2)pNPL_(NR3" )q2NPL-R4’ 的非極性基團，其中R3、R3’和R3"獨立地選自由氫、烷基和烷氧基組成的組；R4和R4’獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基組成的組，其中任意基團都可選地被一個或多個烷基或鹵素基團取代；Um 要么不存在，要么選自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR3-、-C ( = 0) -NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C ( = N-N (R3) 2) -、-C ( = NR3) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-、-R3S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR3-O-， 其中對于含有兩個化學(xué)非等效端基的基團兩種可能的定位均可采用；-(CH2)pm-亞烷基鏈可選地被一個或多個烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的；pNPL 為 O 至 8;qlNPL 和 q2NPL 獨立地為 O、I 或 2 ;PL是選自鹵素、羥乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) 仰L-UPL-(CH2)ppl-(NR5" )q2PL-V，其中R5、R5’和R5"獨立地選自氫、烷基和烷氧基；Ua 要么不存在，要么選自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、-C ( = O)-、-C ( = O) -N =N-NR5-、-C ( = O) -NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C ( = N-N (R5) 2) -、-C ( = NR5) -、-C ( = O) O-、-C ( = O) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = O) 20_、-R5O-、-R5S-、-S-C = N-和-C ( = O) -NR5-O-， 其中對于含有兩個化學(xué)非等效端基的基團兩種可能的定位均可采用；V選自硝基、氛基、氣基、輕基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、_■燒基氣基、其中P為I 至 4 的-NH(CH2) pNH2、-N(CH2CH2NH2) 2、重氮氨基(diazamino)、脒基(amidino)、胍基、脒基 (guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、 輕基、其中 P 為 I 至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、 氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基、低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個可選取代，其中P 為I至4 ;-(CH2)ppl-亞烷基鏈用一個或多個氨基或羥基可選取代，或是不飽和的；pPL 為 O 至 8;qlPL和q2PL獨立地為0、1或2 ;和m 為 I 至約 500;和一種眼或耳可接受的賦形劑。美國專利申請公開號US 2006-0041023A1公開的式I的抗微生物聚合物和低聚物，就能夠用于本發(fā)明的組合物中。例如，優(yōu)選用于本發(fā)明的眼耳組合物的式I的低聚物是其中m是I至約25、1至約20、1至10、2至8、2至6、2至5或4或5的那些。優(yōu)選的式I的低聚物還可以是其中X是NR8、0或-N(R8)N(Rs)-的那些，其中R8是氫或C1-C6烷基。尤其優(yōu)選的是其中X為NR8而Y是C = O的那些聚合物和低聚物。例如， 式I中X是NH而Y是C = O的低聚物是特別優(yōu)選的。式I中A1或A2是獨立地可選取代的鄰_、間-或?qū)?亞苯基的那些低聚物也是優(yōu)選的。其中A1或A2是可選取代的間亞苯基的那些低聚物是尤其優(yōu)選的。式I中A1和A2之一是取代的亞芳基而A1和A2中另一個為_ (CH2) 的那些低聚物也是優(yōu)選的，其中q為I或2，其中A1和^之一用一個或兩個極性(PL)基團取代，而A1和 A2中另一個用一個或兩個非極性(NPL)基團取代。式I中(i)R1是氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團，而R2是-X-A1-Y-R11,其中 Rn氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團的低聚物是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選式I中R1是氫而 R2是-X-A1-Y-R11且R11是極性(PL)基團例如氨基的低聚物。在一些實施方式中，優(yōu)選式I中R1和R2獨立地為氫、極性(PL)基團或非極性(NPL) 基團的低聚物。尤其優(yōu)選式I中R1是氫而R2是極性基團例如氨基的低聚物。在本發(fā)明的其它方面，優(yōu)選式I 中 NPL 為-(NR3 ’ ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3 ") q2NpL-R4>，且 R3、R3’、R3"、R4’、UNPL、pNPL、qlNPL 和 q2NPL 如上定義的低聚物。尤其優(yōu)選式 I 中qlNPL和q2NPL是O以至于NPL是-Um-(CH2)pm_R4’的低聚物。對于R3、R3’和R3"每一個的值優(yōu)選氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫是R3、R3’和 R3"尤其優(yōu)選的值。R4 ’的優(yōu)選值是氫、C1-C10烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-Cltl芳基，尤其是苯基，和雜芳基，其中任意一個都可選地用一個或多個C1-C6烷基或鹵素基團取代。R4’尤其優(yōu)選的值是C1-Cltl烷基和C3-C18支化烷基。合適的C1-Cltl烷基和 C3-C18支化烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和異戊基。Unpl 的優(yōu)選值是 NH、_C( = O)-、_C( = 0)0_、O 和 S。尤其優(yōu)選的值是 NH、-C(= O)-、O和S，或NH、O和S。式I中不存在Um的低聚物也是尤其優(yōu)選的低聚物。pNPL優(yōu)選的值是O至6 ;尤其優(yōu)選的pNPL的值是O至4，最優(yōu)選pNPL的值是O至 2。qlNPL和q2NPL優(yōu)選的值是O或I。尤其優(yōu)選qlNPL和q2NPL的值是O或1，對于 qlNPL和q2NPL每一個的最優(yōu)選的值是O。在優(yōu)選的眼和耳的組合物中，式I中NPL的-(CH2)pm-亞烷基鏈是未取代的或用一個或多個烷基取代的低聚物是優(yōu)選的。更優(yōu)選式I中NPL的-(CH2)pm-亞烷基鏈是未取代的那些低聚物。對于式I的聚合物和低聚物NPL尤其優(yōu)選的值是C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基。對于NPL優(yōu)選值的實例是正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和芐基。在本發(fā)明一些實施方式中，式I 中 PL 為-(NR5，)_-UPL-(CH2)pa-(NR5" )q2PL-V,
R5、R5，、R5"、V、Upl、pPL、qlPL和q2PL如上定義的低聚物是優(yōu)選的低聚物。尤其優(yōu)選式I 中qlPL和q2PL為O以至于PL是-Upl-(CH2)的低聚物。對于R5、R5，和R5"優(yōu)選的值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。對于R5、R5，和R5" 每一個而言尤其優(yōu)選的值是氫。
儼的優(yōu)選值是0、5、順、-((=0)0-和-((=0)。尤其優(yōu)選的值是NH、_C( = O)-、 O和S，或NH、O和S。式I中不存在Upl的低聚物也是優(yōu)選的低聚物。V優(yōu)選的值是氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P為I至4的-NH(CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙，優(yōu)選其中任一個都可以用氨基、齒素、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)pNH2, -N(CH2CH2NH2)2、脒基 (amidino)、胍基、脒基、氨磺?；蓖檠趸?、低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個可選取代。V尤其優(yōu)選的值是氨基、C1-C6烷基氨基、其中P為I至4的-NH(CH2) PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)和胍基。V的值為氨基和胍基是最優(yōu)選的。pPL優(yōu)選的值是O至6，pPL的值為2至5是尤其優(yōu)選的。qlPL和q2PL優(yōu)選的值是O或I。qlPL和q2PL的值為O或I是尤其優(yōu)選的，對于 qlPL和q2PL每一個的值都為O是尤其優(yōu)選的。在優(yōu)選的眼科組合物中，式I中PL的-(CH2)pa-亞烷基鏈可選地用一個或多個氨基取代的低聚物是優(yōu)選的。因此，優(yōu)選的眼或耳組合物含有式I的低聚物，或其可接受的鹽或溶劑化物，其中X 為 NR8，Y 是 C = O 而 R8 是氫；A1是可選取代的鄰-、間-或?qū)亞苯基，A2是-(CH2) (j-，其中q是I，而其中A1和 A2之一被一個或兩個極性(PL)基團取代，A1和^的另一個被一個或兩個非極性(NPL)基團取代；或A2是可選取代的鄰-、間-或?qū)亞苯基，A1是-(CH2) (j-，其中q是I，而其中A1和 A2之一被一個或兩個極性(PL)基團取代，A1和^的另一個被一個或兩個非極性(NPL)基團取代；R1和R2獨立地是氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團；NPL 為 _(NR3’)qlNPL-UNPL-(CH2)pNPL_(NR3" )q2NPL-R4’，其中R4’選自C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基和C6-Cltl芳基，其中任意之一用一個或多個烷基或鹵素基團可選取代；Unpl要么不存在，要么選自NH、_C( = 0)-、0和S ;-(CH2)pm-亞烷基鏈可選地用一個或多個氨基取代；pNPL 為 O 至 8;qlNPL 和 q2NPL 為 O ;PL 是-(NR5，) qlPL-UPL- (CH2)pPL_ (NR5，) q2PL-V，其中Upl要么不存在，要么選自0、S、NH和-C( = 0)；V選自氨基、C1-C6烷基氨基、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、重氮氣基、脈基和狐基；-(CH2)ppl-亞烷基鏈用一個或多個氨基可選取代；pPL 為 O 至 8;qlPL 和 q2PL 為 O ;且m 為 4 或 5;
和一種眼或耳可接受的賦形劑。優(yōu)選的眼或耳組合物也含有式I的低聚物，或其可接受的鹽或溶劑化物，其中X 是 NR8, Y 是 C = O,而 R8 是氫；A1是可選取代的鄰-、間-或?qū)亞苯基而A2是-(CH2) (j-，其中q是I或2,而其中 A1和A2之一被一個極性(PL)基團取代，A1和A2中另一個被一個非極性(NPL)基團取代； 或A2是可選取代的鄰-、間_或?qū)亞苯基，A1是-(CH2) q_,其中q是I或2,而其中 A1和A2之一被一個極性(PL)基團取代，A1和A2中另一個被一個非極性(NPL)基團取代；R1和R2獨立地是氫或氨基；NPL 為-Unpl- (CH2) pNPL-R4，，其中R4’選自C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基，其中任意之一用一個或多個烷基或鹵素基團可選取代；Unpl要么不存在，要么選自NH、_C( = 0)-、0和S ;- (CH2) pNPL-亞烷基鏈是未取代的；pNPL 為 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 為 O ;PL 是-Upl-(CH2)ppl-V,其中Upl要么不存在，要么選自O(shè)、S、NH和-C( = O)；V選自氨基、C1-C6烷基氨基、其中P為I至4的-NH (CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氣基、脈基和狐基；-(CH2)ppl-亞烷基鏈用一個或多個氨基可選取代；pPL 為 O 至 8;qlPL 和 q2PL 為 O ;且m 為 4 或 5;和一種眼或耳可接受的賦形劑。在本發(fā)明的其它方面中，眼或耳組合物含有式II的聚合物或低聚物R1- [-X-A1-X-Y-A2-Y-] m-R2 (II)或其可接受的鹽或溶劑化物，其中X 是 NR8、O、S、-N(R8)N(Rs)-, -N(Rs)-(N = N)-、- (N = N)-N(R8)-, -C(R7R7,) NR8-、-C (R7R7 ’ ) O-或-C (R7R7 ’ ) S-;且Y 是 C = 0、C = S、0 = S = 0、_C( = O)C( = O)- ;C(R6R6’)C = 0 或 C(R6R6’)C = S ;或X和Y何在一起為均苯四酸二酰亞胺；其中R8是氫或烷基；R7和R7’獨立地為氫或烷基，或者R7和R7’ 一起構(gòu)成-(CH2)p-,其中P為4至8;以及R6和R6’獨立地為氫或烷基，或
R6 和 R6 ’ 一起構(gòu)成(CH2) 2NR12 (CH2) 2，其中 R12 是氫、-C ( = N) CH3 或 C ( = NH) -NH2 ；A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨立地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合可選地取代；R1 是⑴氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團，而R2是-X-A1-X-R1,其中A1如以上的定義且可選地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合取代；或(ii)氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團；而R2是-X-A' -X-R1，其中A'是芳基或雜芳基且可選地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合取代；(Iii)-Y-A2-Y-R2, R2是氫、極性(PL)基團或非極性(NPL)基團；或(iv)-Y-A'，R2是-X-A'，其中Ai是芳基或雜芳基，可選地用一個或多個極性 (PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合取代；或(V)R1和R2獨立地為極性(PL)基團或非極性(NPL)基團；或(vi) R1和R2 —起形成單鍵；NPL 是獨立地選自-B (0R4) 2 和-(NR3' ) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3" ) q2NPL-R4’ 的非極性基團，其中R3、R3’和R3”獨立地選自氫、烷基和烷氧基；R4和R4’獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個或多個烷基或鹵素基團取代；Um 要么不存在，要么選自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR3-、-C ( = 0) -NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C ( = N-N (R3) 2) -、-C ( = NR3) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-、-R3S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR3-O-， 其中對于具有兩個化學(xué)非等效端基的基團兩種可能的定位均可采用；-(CH2)pm-亞烷基鏈可選地用一個或多個烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的；pNPL 為 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 獨立地為 O、I 或 2 ;PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) ,IPL-Upl- (CH2) pPL- (NR5，，) q2PL-V，其中R5、R5’和R5”獨立地選自氫、烷基和烷氧基；Ua 要么不存在，要么選自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR5-、-C ( = 0) -NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C ( = N-N (R5) 2) -、-C ( = NR5) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-、-R5S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR5-O-， 其中對于含有兩個化學(xué)非等效端基的基團兩種可能的定位均可采用；V選自硝基、氛基、氣基、輕基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、_■燒基氣基、其中P為I 至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中P為I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基、低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個可選取代；-(CH2)ppl-亞烷基鏈用一個或多個氨基或羥基可選取代，或是不飽和的；pPL 為 O 至 8;qlPL和q2PL獨立地為O、I或2 ;且m 為 I 至約 500 ；和一種眼或耳可接受的賦形劑。美國專利公開號US 2006-0041023A1公開了能夠用于本發(fā)明組合物中的式II的抗微生物聚合物和低聚物。例如，優(yōu)選用于本發(fā)明眼或耳組合物中的式II的低聚物是其中 m為I至約25、I至約20、I至約10、I至約5，或1、2或3的那些低聚物。因此，本發(fā)明優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2 (IIa)或其可接受的鹽或溶劑化物，其中X 是 NR8、O、S 或-N(R8)N(Rs)-;且丫是 C = 0、C = S 或 O = S = O ;其中 R8 是氫或
燒基;A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨立地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合可選地取代；R1是極性基團(PL)或非極性基團(NPL);且R2是R1 ;NPL 是非極性基團 _(NR3’)qlNPL-Um-(CH2)pm-(NR3" )q2m-R4’，其中R3、R3’和R3”獨立地選自氫、烷基和烷氧基；R4和R4’獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中任意之一都可選地用一個或多個烷基或鹵素基團取代；Unpl 要么不存在，要么選自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR3-、-C ( = 0) -NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C ( = N-N (R3) 2) -、-C ( = NR3) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-、-R3S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR3-O-， 其中對于具有兩個化學(xué)非等效端基的基團兩種可能的定位均可采用；-(CH2)pm-亞烷基鏈可選地用一個或多個烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的；pNPL 為 O 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 獨立地為 O、I 或 2 ;PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5^ )q2PL-V 的極性基團，其中R5、R5’和R5”獨立地選自氫、烷基和烷氧基；Upl 要么不存在，要么選自 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、_C( = O)-、_C( = 0) -N =N-NR5-、-C ( = 0) -NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C ( = N-N (R5) 2) -、-C ( = NR5) -、-C ( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-、-R5S-、-S-C = N-和-C ( = 0) -NR5-O-，其中對于含有兩個化學(xué)非等效端基的基團兩種可能的定位均可采用；V選自硝基、氛基、氣基、輕基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、_■燒基氣基、其中P為I 至4的-NH(CH2)pNH2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個都可以用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中P為I至4的-NH(CH2)pNH2、 -N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；蓖檠趸?、氨烷硫基、低級酰氨基或節(jié)氧基羰基中的一個或多個可選取代；-(CH2)ppl-亞烷基鏈用一個或多個氨基或羥基可選取代，或是不飽和的；pPL 為 O 至 8;且qlPL 和 q2PL 獨立地為 O、I 或 2 ;和眼或耳可接受的賦形劑。式IIa用于本發(fā)明眼或耳組合物的優(yōu)選低聚物是其中X為NR8且Y為C = O的那些低聚物。例如式IIa中X為NH而Y為C = O的低聚物是尤其優(yōu)選的。式IIa中A1和A2獨立地是可選取代的鄰_、間-或?qū)?亞苯基的那些低聚物也是優(yōu)選的。A1和A2是可選取代的間亞苯基的那些低聚物是尤其優(yōu)選的。式IIa中A1和A2中之一是鄰_、間_或?qū)亞苯基而A1和A2中另 Iv是鄰_、 間-或?qū)?雜亞芳基的那些低聚物也是優(yōu)選的。優(yōu)選的雜亞芳基包括但不限于，亞吡啶基、 亞嘧啶基和亞吡嗪基。尤其優(yōu)選的雜亞芳基是亞嘧啶基，尤其是間亞嘧啶基。式IIa中A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，以及(DA1 和A2之一是由一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代的而A1和A2 中另一個是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代的而A1和A2中另一個是由一個或多個極性(PL)基團取代的低聚物也是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選其中(DA1和A2之一是由一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的而A1和A2中另一個是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的而A1和A2中另一個是由一個或兩個極性(PL)基團取代的低聚物，如上所定義的。式IIa中的R1是氫或極性基團(PL)的那些低聚物也是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選那些R1 是 _(NR5’)q1Pl-Upl-(CH2)ppL-(NR5" )q2PL_V，其中 R5、R5’、R5"、V、Upl 和 pPL 如上定義的，且 qlPL和q2PL每一個都是O的低聚物，以至于尤其優(yōu)選式IIa中那些R1是-Upi-(CH2) pPf V的低聚物。優(yōu)選的R1極性基團是Upl要么不存在要么為O、S、NH、-C( = O) O-或-C( = O)的那些；pPL為O至6，尤其是I至4 ;且V是氨基、氨烷基、脒基(amidino)、胍基、芳基或雜芳基，用一個或多個氨基、胍基、脒基(amidino)或鹵素基團可選取代。對于R3、R3/和R3"每一個的優(yōu)選的值是氫、C1-C6燒基和C1-C6燒氧基。氫對于 R3、R3'和R3"是特別優(yōu)選的值。R4'優(yōu)選的值是氫和用一個或多個烷基或鹵素基團可選取代的烷基。R4'更優(yōu)選的值是氫、c「c1(l烷基、C3-C18支化烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基和C6-Cltl芳基，尤其是苯基。 Rh尤其優(yōu)選的值是C1-Cltl烷基和C3-C18支化烷基。合適的C1-Cltl烷基和C3-C18支化烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戍基。式IIa中的Um不存在的那些低聚物是優(yōu)選的。在其它實施方式中，式IIa中的 Unpl是O、S、NH、-C ( = O) _、-C ( = O) O-、-R3S-或-R3O-的那些低聚物是優(yōu)選的。Um特別優(yōu)選的值是O、-C ( = O)-和-C ( = O) 0_。pNPL優(yōu)選的值是O至6 ；pNPL尤其優(yōu)選的值是O至4，pNPL最優(yōu)選的值是O、I或 2。qlNPL和q2NPL優(yōu)選的值是O或I。qlNPL和q2NPL的值為O或I是特別優(yōu)選的， 而對于qlNPL和q2NPL每一個最優(yōu)選的值是O。在式IIa的優(yōu)選低聚物中，NPL中-(CH2)pm-亞烷基鏈是未取代的或用一個或多個燒基取代的。對于式II的低聚物NPL尤其優(yōu)選的值是用一個或多個鹵素基團可選取代的C1-C6 烷基。NPL優(yōu)選值的實例是正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基。式IIa 的優(yōu)選低聚物是其中 PL 為 _(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)pPL-(NR5 " )q2PL-V,且 R5、 R5，、R5"、V、Upl、pPL、qlPL和q2PL如上定義的那些低聚物。R5、R5，和R5"優(yōu)選的值是氫、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。氫是R5、R5，和R5"每一個都特別優(yōu)選的值。Upl 優(yōu)選值是 O、S、NR5、-C ( = O) _、-C ( = O) -N = N-NH-, -C ( = O) -NH-N = N-、-N =N-NH-、-C( = N-N (R5)2)-,-C ( = NR5)-,-C ( = O) 0_、-R5S-和-R5O-,其中 R5 為氫。Upl 尤其優(yōu)選值是0、S、NH、-C( = 0)0-和-C( = O)。式IIa的優(yōu)選低聚物是Upl不存在的那些低聚物。V優(yōu)選值是硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P為I至4的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、 胍基、脒基、半卡巴腙、C6-Cltl芳基、雜環(huán)基和雜芳基，其中任一個都可以用氨基、鹵素、氰基、 硝基、羥基、其中P為I至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；?、氨烷氧基、低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個可選取代。合適的雜芳基包括吲哚基、3H-吲哚基、IH-異吲哚基、噴唑基、苯并噁唑基、吡啶基和2-氨基吡啶基。合適的雜環(huán)基團包括哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基和嗎啉基。V更優(yōu)選的值是氨基、C1-C6烷氨基、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、 重氮氨基、脒基(amidino)和胍基，優(yōu)選其中任何一個都可選地用一個或多個氨基、鹵素、 氰基、硝基、羥基、其中P為I至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、脒基、胍基或氣燒氧基取代，V最優(yōu)選的值為氣基和狐基。pPL優(yōu)選的值是O至6 ；pPL的值為O至4是特別優(yōu)選的，而pPL的值為2至4是尤其優(yōu)選的。qlPL和q2PL的優(yōu)選值是O或I。特別優(yōu)選qlPL和q2PL的值為O或1，而尤其優(yōu)選qlPL和q2PL每一個的值都為O。在式IIa的優(yōu)選聚合物和低聚物中，PL中的-(CH2)pa-亞烷基鏈可選地用一個或多個氨基或羥基取代。因此，優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa的低聚物，或其可接受的鹽或溶劑化物，其中X是NR8 ;而Y是C = O ;其中R8是氫或(C1-C4)烷基；A1和A2獨立地是可選取代的亞苯基或可選取代的亞嘧啶基，其中A1用一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代，而A2用一個或多個極性(PL)基團取代或是未取代的；R1是極性基團(PL);而R2是R1 ;NPL 是非極性基團-(NR3，) qim_Um- (CH2) pNPL- (NR3 “)q2m_R4’，其中R4和R4’獨立地選自氫和可選地用一個或多個烷基或鹵素基團取代的烷基；Um要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR3和_C( = 0)_ ;pNPL 為 O 至 6 ;qlNPL 和 q2NPL 獨立地為 O ;PL 是極性基團-(NR5，)卿奪(CH2)pPL_ (NR5，) q2PL-V，其中Upl要么不存在，要么選自O(shè)、S、NR5和-C ( = 0)-;V選自氨基、烷氨基、二烷基氨基、其中P為I至4的-NH(CH2)pNH2、_N(CH2CH2NH2)2、 重氮氨基、脒基(amidino)和胍基，其中任一個都可以用氨基、鹵素、其中P為I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基、氨磺?；?、氨烷氧基、氨烷硫基和低級酰氨基中的一個或多個可選取代；pPL 為 O 至 8;和qlPL 和 q2PL 獨立地為 O ;和一種眼或耳可接受的賦形劑。在一些實施方式中，本發(fā)明優(yōu)選的眼或耳組合物含有式IIa的低聚物或其可接受的鹽或溶劑化物，其中A1是用一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的亞苯基，而A2是未取代的亞嘧啶基或用一個或兩個極性(PL)基團取代的亞嘧啶基；NPL是R4’，其中R4’是用一個或多個鹵素基團可選取代的(C「C6)烷基；PL 是-Upl-(CH2)ppii-V,其中Upl 是 O 或 S ;V選自氨基、脒基(amidino)和胍基；且pPL 為 O 至 6 ;和一種眼或耳可接受的賦形劑。適用于本發(fā)明眼或耳組合物的式IIa的低聚物的實例包括
權(quán)利要求
1.一種眼科或耳科組合物，包括式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2 (IIa)或其可接受的鹽或溶劑化物，其中X 是 NR8、0、S 或-N(R8)N(Rs)-;而 Y 是C = O、C = S 或 O = S = O;其中R8是氫或烷基；A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，其中A1和A2獨立地用一個或多個極性(PL)基團、一個或多個非極性(NPL)基團，或一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團的組合可選地取代；R1是極性基團(PL)或非極性基團(NPL);且R2是R1 ;NPL 是非極性基團-(NR3，) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3”) q2NPL-R4’，其中R3、R3’和R3”獨立地為氫、烷基或烷氧基；R4和R4’獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中任意一個都可選地用一個或多個烷基或鹵素基團取代；Um 要么不存在，要么為 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR3、-C( = O)-、-C( = O)-N = N-NR3-、-C( = O)-NR3-N = N-、-N = N-NR3-、-C( = N-N(R3)2)-、-C( = NR3)-、_C( = O) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R3O-, -R3S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR3-O-, 其中具有兩個化學(xué)非等效端基的基團都能夠采取兩種可能的定位；-(CH2)pnpl-亞烷基鏈可選地用一個或多個烷基、氨基或羥基取代，或者是不飽和的； pNPL 為 O 至 8 ;qlNPL和q2NPL獨立地為O、I或2 ;PL是選自鹵素、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯基和_(NR5’ ) qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5^ )q2PL-V 的極性基團，其中R5、R5’和R5”獨立地為氫、烷基或烷氧基；Ua 要么不存在，要么為 O、S、S( = O)、S( = 0)2、NR5、-C( = O)-、-C( = 0)-N = N-NR5-、-C( = 0)-NR5-N = N-、-N = N-NR5-、-C( = N-N(R5)2)-、-C( = NR5)-、_C( = 0) 0-、-C ( = 0) S-、-C ( = S) -、-O-P ( = 0) 20-、-R5O-, -R5S-, -S-C = N-或-C ( = 0) -NR5-O-, 其中含有兩個化學(xué)非等效端基的基團能夠采取兩種可能的定位；V為硝基、氛基、氣基、輕基、燒氧基、燒硫基、燒氣基、_■燒基氣基、其中P為I至4 的-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中任意一個都可選地用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中P 為I至4的-NH (CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨磺?；蓖檠趸?、氨烷硫基、 低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個取代；所述-(CH2)pa-亞烷基鏈可選地用一個或多個氨基或羥基取代，或是不飽和的；pPL為O至8 ;和qlPL和q2PL獨立地為O、I或2 ;以及一種眼科或耳科可接受的賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中X是NR8且Y是C= O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中X是NH且Y是C= O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中A1和A2獨立地為可選取代的鄰_、 間-或?qū)?亞苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中A1和A2中之一是鄰_、間-或?qū)?亞苯基，而A1和A2中的另一個是鄰_、間-或?qū)?雜亞芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述雜亞芳基是亞吡啶基、亞嘧啶基或亞吡嗪基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中A1和A2獨立地是可選取代的亞芳基或可選取代的雜亞芳基，以及(1)八1和4之一是由一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代的，而A1和A2中的另一個是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一個或多個極性(PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代的，而A1和^中的另一個是由一個或多個極性(PL)基團取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中(DA1和A2之一是由一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的，而A1和A2中的另一個是未取代的；或(U)A1和A2之一是由一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的，而A1和A2中的另一個是由一個或兩個極性(PL)基團取代的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的組合物，其中R1是氫或極性基團(PL)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的組合物，其中R1是-UpL-(CH2)pa-V0
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中Upl要么不存在，要么為O、S、NH、-C(= O) O-或-C( = O) ;pPL為O至6 ;且V是氨基、氨烷基、脒基、胍基、芳基或雜芳基，用一個或多個氨基、胍基、脒基(amidino)或齒素基團可選取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的組合物，其中R4'是氫或用一個或多個烷基或齒素基團可選取代的燒基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中R4'是氫、C1-Cltl烷基、C3-C18支化烷基、C2-Cltl 烯基、C2-C10炔基或C6-Cltl芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的組合物，其中Um不存在，或是0、S、NH、-C(= O) -、-C ( = O) O-、-R3S-或-R3O-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的組合物，其中pNPL是O至6，且qlNPL和q2NPL 為O或I。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中pNPL是O至4。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項所述的組合物，其中NPL是用一個或多個鹵素基團可選取代的C1-C6烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項所述的組合物，其中PL為_(NR5’)qlPL-UPL-(CH2)PPL- (NR5 ；/ )<12PL-V。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中R5、R5’和R5"是氫、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的組合物，其中Ua不存在，或是O、S、NR5、-C(= O)-、-C( = O)-N = N-NH-, -C( = O)-NH-N = N-、-N = N-NH-, -C( = N-N(R5)2)-, -C(= NR5)-,-C ( = O) O-、-R5S-或-R5O-,其中 R5 為氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項所述的組合物，其中V是硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、C1-C6 二烷基氨基、其中P為I至4的-NH(CH2) pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、半卡巴腙、C6-C10 芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中任一個用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、低級酰氨基或芐氧基羰基中的一個或多個可選取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述雜芳基是吲哚基、3H-吲哚基、IH-異吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、吡啶基或2-氨基吡啶基，所述雜環(huán)基團是哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基或嗎啉基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項所述的組合物，其中V是氨基X1-C6烷氨基、其中P為I 至4的-NH(CH2)PNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基(amidino)或胍基，其中任何一個用氨基、鹵素、氰基、硝基、羥基、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基(amidino)、 脒基(guanyl)、胍基或氨烷氧基中的一個或多個可選取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項所述的組合物，其中pPL是O至6，且qlPL和q2PL為 O或I。
25.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其中，X是NR8, Y是C = O ;其中R8是氫或(C1-C4)烷基；A1和A2獨立地是可選取代的亞苯基或可選取代的亞嘧啶基，其中A1用一個或多個極性 (PL)基團和一個或多個非極性(NPL)基團取代，而A2用一個或多個極性(PL)基團取代或是未取代的；R1是極性基團(PL);且妒是R1;NPL 是非極性基團 _(NR3’ )qlNPL-UNPL-(CH2)pnpl-(NR3 “)q2m-R4’，其中R4和R4’獨立地為氫或可選地用一個或多個烷基或鹵素基團取代的烷基；Um要么不存在，要么是O、S、NR3或-C ( = 0)-; pNPL 為 O 至 6 ; qlNPL 和 q2NPL 為 O ；PL 是極性基團 _(NR5’)qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5’)q2PL_V，其中Ua要么不存在，要么是O、S、NR5或-C ( = 0)-;V是氨基、烷氨基、二烷基氨基、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、 重氮氨基、脒基或胍基，其中任意一個用氨基、鹵素、其中P為I至4的-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2)2、脒基(amidino)、胍基、脒基(guanyl)、氨磺酰基、氨烷氧基、氨烷硫基或低級酰氨基中的一個或多個可選取代； pPL為O至8 ;和 qlPL 和 q2PL 為 O ；以及一種眼科或耳科可接受的賦形劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中A1是用一個極性(PL)基團和一個非極性(NPL)基團取代的亞苯基，而A2是未取代的亞嘧啶基或用一個或兩個極性(PL)基團取代的亞嘧啶基；NPL是R4’，其中R4’是用一個或多個鹵素基團可選取代的(C1-C6)烷基；PL 是-Upl-(CH2)ppl-V,其中Upl是O或S ;V是氨基、脒基(amidino)或胍基；且 pPL為O至6 ;和一種眼科或耳科可接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了表面兩性抗微生物的聚合物和低聚物的眼科和耳科組合物及其應(yīng)用，包括其用于治療和預(yù)防人和動物眼部感染和耳部感染的方法中的應(yīng)用。其中該眼科或耳科組合物包括式IIa的低聚物R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2(IIa)或其可接受的鹽或溶劑化物，其中R1、A1、A1、A2、X、Y的定義與說明書中相同。
文檔編號A61P31/04GK102600163SQ201110305158
公開日2012年7月25日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日
發(fā)明者理查德·W·斯科特 申請人:波利梅伊公司