專利名稱：一種伏立康唑凍干膠束制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伏立康唑凍干膠束制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
伏立康唑是由輝瑞公司合成的第二代三唑類抗真菌藥，于2002年5月在美國(guó)上市。該產(chǎn)品對(duì)念珠菌屬具有抑菌作用，對(duì)曲霉菌屬具有殺菌作用，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明伏立康唑?qū)ζ渌虏⌒哉婢缱惴啪€病菌屬和鐮刀菌屬也具有殺菌作用。作為新型抗真菌藥，伏立康唑具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)，尤其是對(duì)侵襲性曲霉菌浸潤(rùn)感染療效好的優(yōu)點(diǎn)。 伏立康唑目前上市的劑型有片劑、干混懸劑、凍干粉針，可供口服及靜脈給藥。在重癥ICU 病房尤其是腫瘤科、血液科、燒傷科及普外科手術(shù)及術(shù)后病人中以靜脈給藥居多，但由于伏立康唑在水中溶解度極低(PH7時(shí)幾乎不溶，pH3時(shí)約為0. 2mg/ml)且在水溶液中不穩(wěn)定， 易水解成其對(duì)映異構(gòu)體(2S，3R)構(gòu)型。固體制劑雖然穩(wěn)定性優(yōu)于液體制劑，但由于伏立康唑水溶性差，導(dǎo)致片劑的溶出波動(dòng)較大，不利于臨床治療，因此制成凍干制劑成為提高伏立康唑穩(wěn)定性和臨床療效較好的途徑，但其較低的溶解度如果不經(jīng)增溶則很難達(dá)到有效治療濃度。美國(guó)輝瑞大藥廠公開(kāi)了一種采用磺丁基-環(huán)糊精包合的方法增溶伏立康唑制備伏立康唑凍干粉針的方法，其配比為伏立康唑200mg用磺丁基-β -環(huán)糊精3200mg包合，制成了伏立康唑凍干粉針，商品名“威凡”，其專利已獲得授權(quán)，專利號(hào)為ZL98806446. 4。 中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào)CN1813751A)、中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào)CN126U87)、中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào) CN1788725A)及中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào)CN101849945A)公開(kāi)的伏立康唑注射劑中，大都采用了 β-環(huán)糊精衍生物對(duì)伏立康唑進(jìn)行包合增溶的方法。以上幾種方案中均采用β -環(huán)糊精包合技術(shù)對(duì)伏立康唑進(jìn)行增溶，基本上解決了伏立康唑的水溶性問(wèn)題，但大量研究結(jié)果表明，β -環(huán)糊精系列衍生物在藥理毒理研究方面顯示對(duì)人體有較大風(fēng)險(xiǎn)，環(huán)糊精類輔料存在腎毒性和溶血作用，而伏立康唑本身也具有較大的腎毒性，二者合用制成的凍干制劑在臨床上腎功能不全者應(yīng)嚴(yán)格慎用。該類輔料由于存在上述缺點(diǎn)。歐洲藥事會(huì)、美國(guó)FDA及中國(guó)SFDA也要求對(duì)該類型的輔料的安全性重新評(píng)價(jià)。中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào)CN1861044A)公開(kāi)了一種采用非水溶劑和注射用水混合溶劑溶解伏立康唑制成注射液的方法，將伏立康唑溶解于聚乙二醇、丙二醇、丙三醇和/或乙醇等有機(jī)溶劑中，然后加注射用水，調(diào)ΡΗ、活性炭吸附、脫炭、灌封、滅菌，制成小容量注射液。該方案雖然能將伏立康唑成功溶解制成小容量注射劑，但由于采用了大量有機(jī)溶劑，在血液中主要通過(guò)肝臟和腎臟代謝，加重了病人肝臟和腎臟的代謝負(fù)擔(dān)，另外，小容量注射劑在臨床應(yīng)用時(shí)需要加大量輸液稀釋，在稀釋過(guò)程中伏立康唑可能會(huì)析出晶體，在安全方面存在極大風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)專利(公開(kāi)號(hào)CN101120926A)公開(kāi)了一種采用伏立康唑、油性成分、乳化劑和凍干支持劑制備伏立康唑凍干乳劑的方法，將伏立康唑溶解于油性成分中制備油相，乳化劑和凍干支持劑溶解于水中制成水相，兩相混合制成粒徑小于等于500nm的乳滴后冷凍干燥制成凍干乳劑。該方案采用了大量的油性成分、乳化劑及凍干支持劑等輔料，以單劑量 200mg規(guī)格計(jì)，其輔料用量約為12 40g，不僅凍干體積太大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，而且使用大量輔料對(duì)人體存在較大安全風(fēng)險(xiǎn)，不具備臨床應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服以上方案的不足之處，提供了一種伏立康唑凍干膠束制劑，該制劑增加了伏立康唑的溶解性，提高了伏立康唑在水中的溶解度，臨床使用注射用水即可稀釋成可供靜脈給藥的輸液。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種伏立康唑凍干膠束制劑，其組成成分按重量計(jì)為 伏立康唑1份，膽鹽2 10份，磷脂1. 5 5份，凍干支持劑1 10份。作為優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的伏立康唑凍干膠束制劑，其組成成分按重量計(jì)含有伏立康唑1份，膽鹽4 8份，磷脂2 4份，凍干支持劑3 6份。作為最優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的伏立康唑凍干膠束制劑，其組成成分按重量計(jì)含有伏立康唑1份，膽鹽4. 5份，磷脂2. 5份，凍干支持劑4. 5份。本發(fā)明所述的膽鹽選自膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、牛黃膽酸鈉、脫氧膽酸鈉和牛黃脫氧膽酸鈉中的一種或一種以上，優(yōu)選的是甘氨膽酸鈉和牛黃脫氧膽酸鈉，二者重量比為1 4 1，進(jìn)一步優(yōu)選重量比為2 1。本發(fā)明所述的磷脂選自注射用的大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、肌醇磷脂、絲氨酸磷脂、腦磷脂、氫化大豆卵磷脂、多烯磷脂酰膽堿中的一種或一種以上，優(yōu)選的是氫化大豆卵磷脂和雙軟脂酸卵磷脂，重量比為0.5 3 1，進(jìn)一步優(yōu)選重量比為1 1。本發(fā)明所述的凍干支持劑選自注射用的蔗糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、海藻糖、氯化鈉、聚維酮中的一種或一種以上，優(yōu)選的是葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、甘露醇中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選的是甘露醇。本發(fā)明還提供了伏立康唑凍干膠束制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)按重量份稱取各組分；2)將伏立康唑、膽鹽和磷脂混合均勻，溶解于有機(jī)溶劑中，制得混合溶液；3)將上述混合溶液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，得伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜；4)向上述伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜中加入注射用水及凍干支持劑，攪拌水化 2 3小時(shí)，用微孔濾膜過(guò)濾，取濾液即得伏立康唑混合膠束溶液；5)將上述伏立康唑混合膠束溶液灌裝于西林瓶中，壓半塞，入冷凍干燥箱冷凍干燥、壓塞、壓鋁蓋，即得伏立康唑凍干膠束制劑。其中，步驟幻中所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的一種或一種以上，優(yōu)選的是甲醇、乙醇中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選的是乙醇。其中，步驟3)中所述的水浴溫度為10 90°C，優(yōu)選的是30 60°C，進(jìn)一步優(yōu)選的是40 50°C。其中，步驟4)中所述的微孔濾膜孔徑為0. 1 0. 8微米，優(yōu)選的是0. 2 0. 6微米，進(jìn)一步優(yōu)選的是0. 22微米。進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選的制備伏立康唑凍干膠束制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)按處方稱取伏立康唑1份，膽鹽4. 5份，磷脂2. 5份，；2)將伏立康唑、膽鹽和磷脂混合均勻，溶解于適量乙醇中，制得混合溶液；3)將上述混合溶液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中40 50°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去乙醇，得伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜；4)向上述伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜中加注射用水(注射用水伏立康唑= 50 25 1，體積/重量)及凍干支持劑4.5份，攪拌水化2 3小時(shí)，用0.22微米微孔濾膜過(guò)濾，取濾液即得伏立康唑混合膠束溶液；5)將上述伏立康唑混合膠束溶液灌裝于西林瓶中，壓半塞，入冷凍干燥箱冷凍干燥、壓塞、壓鋁蓋，即得伏立康唑凍干膠束制劑。本發(fā)明制備的伏立康唑凍干膠束制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)1)本發(fā)明所采用的膽鹽和磷脂在體內(nèi)生物相容性良好，不會(huì)引起人或動(dòng)物的過(guò)敏反應(yīng)，具有很高的安全性，且成功克服了伏立康唑低溶解性的缺點(diǎn)，避免了普通粉針制劑中環(huán)糊精類增溶劑和有機(jī)溶媒對(duì)機(jī)體的毒性作用，處方中采用了混合磷脂和混合膽鹽，與單純的膽鹽/磷脂混合膠束系統(tǒng)相比，混合的膽鹽/磷脂混合膠束系統(tǒng)更穩(wěn)定，增溶能力更強(qiáng)。2)本發(fā)明所制備的伏立康唑膠束粒徑在10 IOOnm之間，大部分粒徑在20nm左右，粒度均勻，冷凍干燥后復(fù)溶速度快，復(fù)溶后為透明無(wú)色的溶液且粒徑無(wú)明顯變化，增強(qiáng)了臨床用藥的安全性。3)本發(fā)明所制備的伏立康唑凍干膠束制劑，由于伏立康唑被混合膠束包裹于內(nèi)， 避免了光、熱及水分的影響，提高了伏立康唑在長(zhǎng)期存放過(guò)程中的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式以下將通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)更好的解釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1伏立康唑凍干膠束制劑的制備稱取伏立康唑200mg，甘氨膽酸鈉300mg，牛黃脫氧膽酸鈉150mg，氫化大豆卵磷脂 150mg，雙軟脂酸卵磷脂150mg，置圓底燒瓶中，加15ml乙醇溶解，40 50°C水浴，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，形成伏立康唑混合膠束薄膜，再加入1600mg乳糖和適量注射用水分散，得伏立康唑混合膠束溶液，用0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾，定容至10ml，灌裝于西林瓶中，壓半塞，冷凍干燥，壓塞、壓鋁蓋，制成伏立康唑凍干膠束，每支含伏立康唑200mg。所制樣品2分鐘內(nèi)完全復(fù)溶，為無(wú)色澄明液體，平均粒徑40nm。實(shí)施例2伏立康唑凍干膠束制劑的制備稱取伏立康唑200mg，甘氨膽酸鈉500mg，牛黃脫氧膽酸鈉250mg，氫化大豆卵磷脂 250mg，雙軟脂酸卵磷脂250mg，置圓底燒瓶中，30ml乙醇溶解，40 50°C水浴，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，形成伏立康唑混合膠束薄膜，再加入1050mg右旋糖酐和適量注射用水分散， 得伏立康唑混合膠束溶液，用0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾，定容至10ml，灌裝于西林瓶中，壓半塞，冷凍干燥，壓塞、壓鋁蓋，制成伏立康唑凍干膠束，每支含伏立康唑200mg。所制樣品1分鐘內(nèi)完全復(fù)溶，為無(wú)色澄明液體，平均粒徑25nm。實(shí)施例3伏立康唑凍干膠束制劑的制備稱取伏立康唑200mg，甘氨膽酸鈉600mg，牛黃脫氧膽酸鈉300mg，氫化大豆卵磷脂 200mg，雙軟脂酸卵磷脂200mg，置圓底燒瓶中，加40ml乙醇溶解，40 50°C水浴，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，形成伏立康唑混合膠束薄膜，再加入IOOOmg甘露醇和適量注射用水分散， 得伏立康唑混合膠束溶液，用0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾，定容至10ml，灌裝于西林瓶中，壓半塞，冷凍干燥，壓塞、壓鋁蓋，制成伏立康唑凍干膠束，每支含伏立康唑200mg。所制樣品1分鐘內(nèi)完全復(fù)溶，為無(wú)色澄明液體，平均粒徑20nm。實(shí)施例4伏立康唑凍干膠束制劑的制備稱取伏立康唑200mg，甘氨膽酸鈉lOOOmg，牛黃脫氧膽酸鈉400mg，氫化大豆卵磷脂300mg，雙軟脂酸卵磷脂300mg，置圓底燒瓶中，加50ml乙醇溶解，40 50°C水浴，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，揮去乙醇，形成伏立康唑混合膠束薄膜，再加入300mg氯化鈉和適量注射用水分散，得伏立康唑混合膠束溶液，用0. 45微米微孔濾膜過(guò)濾，定容至10ml，灌裝于西林瓶中， 壓半塞，冷凍干燥，壓塞、壓鋁蓋，制成伏立康唑凍干膠束，每支含伏立康唑200mg。所制樣品 1分鐘內(nèi)完全復(fù)溶，為無(wú)色澄明液體，平均粒徑20nm。實(shí)施例5伏立康唑凍干膠束制劑加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察對(duì)以上4個(gè)實(shí)施例所制備的伏立康唑凍干膠束制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，以評(píng)價(jià)本發(fā)明所制樣品的質(zhì)量。試驗(yàn)方法將以上4個(gè)實(shí)施例所制備的樣品于高溫40°C，相對(duì)濕度75%條件下加速6個(gè)月，對(duì)各樣品進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，得到數(shù)據(jù)結(jié)果如下加速試驗(yàn)6個(gè)月考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種伏立康唑凍干膠束制劑，其特征是，其組成成分按重量計(jì)為伏立康唑1份，膽鹽2 10份，磷脂1. 5 5份，凍干支持劑1 10份；所述的膽鹽選自膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、牛黃膽酸鈉、脫氧膽酸鈉和牛黃脫氧膽酸鈉中的一種或一種以上；所述的磷脂選自注射用的大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、肌醇磷脂、絲氨酸磷脂、腦磷脂、氫化大豆卵磷脂、多烯磷脂酰膽堿中的一種或一種以上；所述的凍干支持劑選自注射用的蔗糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、海藻糖、氯化鈉、聚維酮中的一種或一種以上。
2.如權(quán)利要求1所述的一種伏立康唑凍干膠束制劑，其特征是，所述膽鹽為甘氨膽酸鈉和牛黃脫氧膽酸鈉，甘氨膽酸鈉和牛黃脫氧膽酸鈉的重量比為1 4 1;所述磷脂為氫化大豆卵磷脂和雙軟脂酸卵磷脂，氫化大豆卵磷脂和雙軟脂酸卵磷脂的重量比為0. 5 3 1 ；所述凍干支持劑為葡萄糖、乳糖、右旋糖酐或甘露醇。
3.如權(quán)利要求2所述的一種伏立康唑凍干膠束制劑，其特征是，所述甘氨膽酸鈉和牛黃脫氧膽酸鈉的重量比為2 1。
4.如權(quán)利要求2所述的一種伏立康唑凍干膠束制劑，其特征是，所述氫化大豆卵磷脂和雙軟脂酸卵磷脂的重量比為1 1。
5.如權(quán)利要求2所述的一種伏立康唑凍干膠束制劑，其特征是，所述凍干支持劑為甘露醇。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的一種伏立康唑凍干膠束制劑，其特征是，其組成成分按重量計(jì)為所述伏立康唑1份，膽鹽4 8份，磷脂2 4份，凍干支持劑3 6份。
7.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的伏立康唑凍干膠束制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)按重量份稱取各組分；2)將伏立康唑、膽鹽和磷脂混合均勻，溶解于有機(jī)溶劑中，制得混合溶液；3)將上述混合溶液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，得伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜；4)向上述伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜中加入注射用水及凍干支持劑，攪拌水化2 3小時(shí)，用微孔濾膜過(guò)濾，取濾液即得伏立康唑混合膠束溶液；5)將上述伏立康唑混合膠束溶液灌裝于西林瓶中，壓半塞，入冷凍干燥箱冷凍干燥、壓塞、壓鋁蓋，即得伏立康唑凍干膠束制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的伏立康唑凍干膠束制劑的制備方法，其特征是，步驟幻中所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的一種或一種以上；所述步驟幻中所述的水浴溫度為10 90°C ；步驟4)中所述的微孔濾膜孔徑為0. 1 0. 8微米。
9.如權(quán)利要求8所述的伏立康唑凍干膠束制劑的制備方法，其特征是，步驟幻中所述的有機(jī)溶劑選自甲醇或乙醇；所述步驟3)中所述的水浴溫度為30 60°C;步驟4)中所述的微孔濾膜孔徑為0. 2 0. 6微米。
10.如權(quán)利要求9所述的伏立康唑凍干膠束制劑的制備方法，其特征是，1)按處方稱取伏立康唑1份，膽鹽4.5份，磷脂2. 5份；2)將伏立康唑、膽鹽和磷脂混合均勻，溶解于乙醇中，制得混合溶液；3)將上述混合溶液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中40 50°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去乙醇，得伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜；4)向上述伏立康唑混合膠束共沉淀薄膜中加注射用水及凍干支持劑4.5份，攪拌水化 2 3小時(shí)，用0. 22微米微孔濾膜過(guò)濾，取濾液即得伏立康唑混合膠束溶液；5)將上述伏立康唑混合膠束溶液灌裝于西林瓶中，壓半塞，入冷凍干燥箱冷凍干燥、壓塞、壓鋁蓋，即得伏立康唑凍干膠束制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種伏立康唑凍干膠束制劑及其制備方法。其組成成分按重量計(jì)為伏立康唑1份，膽鹽2～10份，磷脂1.5～5份，凍干支持劑1～10份。該制劑增加了伏立康唑的溶解性，提高了伏立康唑在水中的溶解度，臨床使用注射用水即可稀釋成可供靜脈給藥的輸液。本發(fā)明所制備的伏立康唑膠束粒徑在10～100nm之間，大部分粒徑在20nm左右，粒度均勻，冷凍干燥后復(fù)溶速度快，復(fù)溶后為透明無(wú)色的溶液且粒徑無(wú)明顯變化，增強(qiáng)了臨床用藥的安全性。本發(fā)明所制備的伏立康唑凍干膠束制劑，由于伏立康唑被混合膠束包裹于內(nèi)，避免了光、熱及水分的影響，提高了伏立康唑在長(zhǎng)期存放過(guò)程中的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/506GK102335118SQ20111031069
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月14日
發(fā)明者劉真豪 申請(qǐng)人:濟(jì)南康和醫(yī)藥科技有限公司