專利名稱：亞氯酸鹽治療神經(jīng)變性疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及采用亞氯酸鹽治療神經(jīng)變性疾病，尤其是特征為病理性巨噬細(xì)胞的神經(jīng)變性疾病，例如肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、多發(fā)性硬化(MQ、HIV-相關(guān)神經(jīng)病癥或阿爾茨海默病(AD)。
背景技術(shù)：
神經(jīng)變性疾病一般特征為個(gè)體腦或神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的變性。肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)、阿爾茨海默病(AD)和多發(fā)性硬化(MS)屬于該類別。這些疾病使患者虛弱，它們導(dǎo)致的損害常常是不可逆的，在許多情況下結(jié)局是致死的。ALS的特征為脊髓和腦中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞的逐漸變性，最終導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉衰弱和麻痹以及死亡。ALS表現(xiàn)為兩種臨床不可區(qū)分形式，稱為散發(fā)型和家族型。尚未完全了解ALS的發(fā)病機(jī)制，雖然已提出了不同的假設(shè)，包括線粒體功能不良、超氧化物歧化酶基因突變以及神經(jīng)元谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。也假設(shè)自身免疫與ALS發(fā)病機(jī)制有關(guān)(Appel等1993. J. Neurol. Sci. 118 :169-174)。此外，近來(lái)一些研究表明，免疫系統(tǒng)主動(dòng)參與ALS的疾病過(guò)程，ALS患者脊髓中觀察到活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、IgG沉積、增加的FcR表達(dá)和細(xì)胞因子表達(dá)的失調(diào)(Troost 等 1989. Clin. Neuropatho 1. 8 :289-294 ；Engelthardt 等 1990. Arch. Neurol. 47 :1210-1216 ；Schiffer 等 1996.J. Neurol. Sci. 139(增刊):27-33 ；Hayashi 等 2001J. Neurol. Sci. 188 :3-7. 9-12)。最近的臨床和病理學(xué)研究表明，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元系統(tǒng)外部參與肌萎縮側(cè)索硬化(ALS) 較為常見(jiàn)(Hayashi 等 2001，同上；Obal 等 2001 Neuroreport. 12 :2449-2452 ；Sola 等 2002 8. Eur. Neurol. 47 :108-112 ；Ono 等 2001J. Neurol. Sci. 187 :27-34 ；Alexianu 等 2001Neurology. 57 =1282-1289)。小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)預(yù)示著ALS疾病進(jìn)展(Appel 等 1993，同上；Engelthardt 等 1990，同上；Hayashi 等 2001 同上；Obal 等 200INeuroreport. 12 :2449-2452 ；McGeer 等 2002Muscle Nerve. 26 :459-47028, 29)。然而， 迄今很少有研究表明全身免疫反應(yīng)在ALS中地位。盡管進(jìn)行了廣泛研究，尚不知道ALS的原因或有效療法。近來(lái)在患有HIV相關(guān)疾病的患者中發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是ALS樣綜合征的發(fā)病機(jī)制。Moulignier等(HIV感染中的可逆ALS樣病癥，Neurology. 57 =995-1001)最近報(bào)道，六位伴有神經(jīng)病癥的HIV-I感染患者的結(jié)局類似ALS，并且用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可穩(wěn)定或改善所有這些患者。MacGrowen等O001.伴有新型HIV感染的ALS樣綜合征以及對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的完全響應(yīng).Neurology. 57 :1094-10)也報(bào)道，在伴有新型HIV感染的ALS樣綜合征中對(duì)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的顯著臨床響應(yīng)。大約四分之一 AIDS患者可發(fā)生神經(jīng)病理癥狀。HIV-I感染引起腦內(nèi)炎癥和神經(jīng)元變性(Power 等 200IAdv. Virus. Res. 56 :389-433)，導(dǎo)致 HIV-相關(guān)癡呆(HAD)或不太嚴(yán)重的輕微認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙(Janssen等1991美國(guó)神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)AIDS特別工作組的報(bào)告(Report of a Working Group of the American Academy of Neurology AIDS Task Force). Neurology. 41 :778-785 ；McArthur 等 1993 多中心 AIDS 定群研究(Multicenter AIDS Cohort Study). Neurology. 43 :2245-2252 ；Dana協(xié)會(huì)(The Dana Consortium). 1996. 美國(guó)神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)的HIV-I相關(guān)認(rèn)知/運(yùn)動(dòng)障礙計(jì)算的臨床驗(yàn)證(Clinical confirmation of the American Academy of Neurology algorithm for HlV-l-associated cognitive/ motor disorder). Dana協(xié)會(huì)關(guān)于HIV癡呆及相關(guān)認(rèn)知障礙的療法(The Dana Consortium on Therapy for HIV Dementia and Related Cognitive Disorders). Neurology.47 1247-1253)。尚未完全了解Hiv-相關(guān)性神經(jīng)元損傷的機(jī)制。各種研究表明，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化在許多神經(jīng)疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用(Smits等2000Eur. J Clin. Invest. 30 :526-535. ；Fiala 等 2002Eur.J.Clin. Invest. 32 :360-371 ；Minagar 等 2002 巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在三種神經(jīng)病癥發(fā)病機(jī)制中的作用HIV-相關(guān)癡呆、阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化。J Neurol. Sci. 200 :13-23)，包括HIV-相關(guān)神經(jīng)病癥 (Pulliam 等 1997Lancet. 349 :692-695 ；Diesing 等 2002AIDS Reader. 12 :358_368。事實(shí)上，HIV-相關(guān)神經(jīng)病癥，尤其是HAD的最佳病理學(xué)關(guān)聯(lián)是活化單核吞噬細(xì)胞(血管周?chē)蛯?shí)質(zhì)性血衍生巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)的數(shù)目，而不是腦本身中病毒的絕對(duì)水平(Glass等 1995Ann. Neurol. 38 :755-762 ；Adamson 等 1999Mol. Med. 5 :98-109)。報(bào)道了對(duì)于猿 AIDS 相關(guān)腦病(SIVE)的類似發(fā)現(xiàn)(Williams 等 2002Am. J =Pathol. 161 :575-585)。已報(bào)道患有ALS疾病的患者脊髓中巨噬細(xì)胞活化(Appel等1993，同上；Engelthardt等1990，同上； Obal等2001，同上；McGeer等2002，同上)，雖然目前尚未確定巨噬細(xì)胞活化在ALS發(fā)病機(jī)制中的作用。對(duì)來(lái)自HAD 患者(Liu 等 2000J Neurovirol. 6 (增刊 1) :S70_81)和患 SIVE 的猴 (Williams等2002Am. J :Pathol. 161 :575-585)的血液研究表明，活化的血巨噬細(xì)胞的存在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病之間的關(guān)系。認(rèn)為這些活化的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)血腦屏障(BBB)破裂并直接導(dǎo)致CNS發(fā)病。阿爾茨海默病(AD)是老年人中最常見(jiàn)的癡呆形式。各種研究表明，巨噬細(xì)胞活化與AD有關(guān)(例如參見(jiàn)WO 99/21542)。目前確切診斷AD的唯一方式是通過(guò)死后解剖來(lái)評(píng)價(jià)腦組織中淀粉樣蝕斑和結(jié)的存在。因此，AD診斷通常是“可能”或“很可能” AD的診斷。 在專業(yè)中心，醫(yī)生診斷AD的正確率高達(dá)90%。利用一些工具來(lái)診斷“很可能”AD，包括醫(yī)療史、分析血尿或脊髓液以排除其它原因(例如甲狀腺缺乏、感染性疾病等)、腦掃描、以及神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)記憶能力、解決問(wèn)題的能力、注意力、計(jì)算能力和語(yǔ)言能力。多發(fā)性硬化(MS)是一種慢性疾病，其特征在于“發(fā)作”，發(fā)作期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)區(qū)，稱為斑塊，發(fā)生炎癥。斑塊區(qū)的炎癥繼之以髓鞘質(zhì)(形成隔離腦和脊髓中神經(jīng)細(xì)胞纖維的鞘或覆蓋物的脂肪物質(zhì))的破壞。髓鞘質(zhì)有利于腦、脊髓和身體其它部位之間電化學(xué)信息的流暢、高速傳遞。髓鞘質(zhì)的損傷可減緩或完全阻斷這些電化學(xué)信息的的傳遞，導(dǎo)致身體功能減弱或喪失。MS的最常見(jiàn)病程表現(xiàn)為一系列發(fā)作，然后是完全或部分緩解，期間，在稍候的時(shí)間點(diǎn)癥狀僅減輕到恢復(fù)。這種類型的MS常稱為“復(fù)發(fā)-減輕型MS”。另一種形式的MS稱為 “原發(fā)-進(jìn)行性MS”，其特征在于疾病狀態(tài)漸漸減弱，無(wú)明顯減輕且只有暫時(shí)平穩(wěn)狀態(tài)或癥狀較少緩解。第三種形式的MS稱為“繼發(fā)-進(jìn)行性MS”，開(kāi)始時(shí)是復(fù)發(fā)-減輕型病程，但后來(lái)惡化成原發(fā)-進(jìn)行性MS病程。MS癥狀可以是溫和的或嚴(yán)重的，急性或長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間，或以各種組合形式出現(xiàn)。這些癥狀包括視覺(jué)問(wèn)題如視力模糊或復(fù)視、紅綠色彩失真或甚至一只眼睛失明，四肢肌無(wú)力，協(xié)調(diào)和平衡問(wèn)題，肌痙攣狀態(tài)，肌疲勞，感覺(jué)異常，瞬時(shí)異常感如麻木、刺痛或“銷(xiāo)和針”感覺(jué)， 最壞的情況下部分或完全麻痹。大約一半MS患者還受到認(rèn)知損傷，例如，差的集中力、注意力、記憶力和/或判斷力。當(dāng)負(fù)責(zé)信息處理的腦區(qū)發(fā)生損傷時(shí)，可出現(xiàn)這些認(rèn)知癥狀。雖然本領(lǐng)域取得了一些進(jìn)步，但仍然需要一種治療ALS和MS的療法，包括緩解這些疾病的癥狀。本發(fā)明滿足了這種需要。參考文獻(xiàn)感興趣的是以下參考文獻(xiàn)，以及書(shū)目和全文引用的參考文獻(xiàn)Akiyama等 2000Neurobiol. 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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供在患者中治療巨噬細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)變性疾病如肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)、阿爾茨海默病(AD)或多發(fā)性硬化(MQ的方法，該方法通過(guò)給予一定量的亞氯酸鹽以有效減少血免疫細(xì)胞活化。本發(fā)明還提供通過(guò)評(píng)價(jià)治療前和治療后血免疫細(xì)胞活性來(lái)監(jiān)測(cè)療法的方法。


結(jié)合附圖閱讀時(shí)，從以下詳細(xì)說(shuō)明可最好地理解本發(fā)明。附圖中包括以下的圖圖1顯示了在ALS患者中，校正的ALS功能評(píng)定量表(ALSFRS-R)與活化抗原CD38 共表達(dá)的⑶4T-細(xì)胞的關(guān)系?；贏LSFRS-R標(biāo)度的中點(diǎn)、計(jì)分對(duì)將ALS患者分成兩組。與正常對(duì)照(P < 0. 01)和損傷較輕的患者(ALSFRS-R計(jì)分> 24，η = 26) (P < 0. 05)相比， 損傷嚴(yán)重的患者(ALSFRS-R計(jì)分O-M，η = 10)中，⑶4活化標(biāo)記物⑶38顯著較少，但正常對(duì)照和損傷較輕患者之間無(wú)差異。圖顯示了在ALS患者中，共表達(dá)HLA-DR的⑶14限定的巨噬細(xì)胞活性的分析。圖加說(shuō)明在ALS患者中，巨噬細(xì)胞活化與ALSFRS-R計(jì)分負(fù)相關(guān)(Pearson r =-0. 3424， P = O. 0409)。圖沘說(shuō)明ALS CD14細(xì)胞上的HLA-DR水平與疾病進(jìn)展速率(ALSFRS-R計(jì)分變化 / 月)正相關(guān)(Pearson r = 0. 3696，P = O. 0265)。圖3a_3b顯示了 ALSFRS-R分類的正常對(duì)照與ALS患者組之間血清-IgG和-IgM 水平的比較。圖3a顯示，與正常對(duì)照相比，損傷嚴(yán)重的ALS患者中的血清-IgG水平顯著較低(P < 0. 05)，但在損傷較輕患者和正常對(duì)照之間無(wú)差異。圖北顯示，損傷較輕患者中的血清-IgM水平顯著高于正常對(duì)照(P < 0. 01)，但損傷嚴(yán)重患者和正常對(duì)照之間無(wú)差異。圖4顯示了在ALS患者中，WFlO給藥對(duì)活化的血巨噬細(xì)胞的作用。圖5是一組曲線，顯示從1個(gè)循環(huán)的WFlO治療的多發(fā)性硬化患者取血測(cè)定血巨噬細(xì)胞活化。圖6顯示給予兩位ALS患者WFlO的結(jié)果(WF10，1個(gè)循環(huán)=1小時(shí)內(nèi)輸注 0. 3mlffF10/kg,每天輸注持續(xù)5天，每3周給予5-天方案一次；4個(gè)循環(huán)和5個(gè)循環(huán)結(jié)束時(shí)所顯示的數(shù)據(jù)。箭頭表示給予WFlO循環(huán)的時(shí)間。結(jié)果表示為ALS/FR(肌萎縮側(cè)索硬化/ 功能)計(jì)分。G-管表示胃管在適當(dāng)位置中的時(shí)間?？诜硎净颊吣軌蛴每谶M(jìn)食。在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，要了解的是本發(fā)明并不限于所描述的具體實(shí)施方案， 這種實(shí)施方案當(dāng)然是可以變化的。還需要了解的是既然本發(fā)明的范圍僅受附加的權(quán)利要求限制，文中使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述具體的實(shí)施方案而不是用來(lái)限制本發(fā)明。在提供值的范圍之處，應(yīng)了解在該范圍上下限之間的每個(gè)插入值(除非文中另有明確規(guī)定，該插入值到下限單位的十分之一)也特定地包括在內(nèi)。所述范圍中任何規(guī)定的值或插入值以及所述范圍中任何其它規(guī)定值或插入值之間各較小的范圍均包括在本發(fā)明內(nèi)。以在規(guī)定的范圍內(nèi)任何具體的排它性限制為條件，這些較小范圍的上下限可獨(dú)立地包括在該小范圍內(nèi)或排除在外，并且包括或不包括上下限或包括其中之一的范圍也包括于本發(fā)明。在規(guī)定的范圍包括上下限之一或兩者時(shí)，排除包括上下限之一或兩者的范圍也包括在本發(fā)明內(nèi)。除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的意思相同。雖然任何類似或等同于文中所描述的方法和材料均可用于實(shí)踐和測(cè)試本發(fā)明，現(xiàn)在將描述優(yōu)選的方法和材料。文中提及的所有出版物均納入本文作為參考來(lái)披露和描述與所引用的出版物有關(guān)的方法和/或材料。必須注意的是，除非文中另有明確規(guī)定，用在文中和附加的權(quán)利要求中的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一”與“該”均包括復(fù)數(shù)對(duì)象。因此，例如，“一亞氯酸鹽基質(zhì)”指包括多個(gè)這種亞氯酸鹽基質(zhì)，“該組合物”指包括一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的組合物及其等價(jià)物，寸寸。文中提供討論的出版物僅是因?yàn)槠涔_(kāi)早于本申請(qǐng)的提交日。不應(yīng)認(rèn)為由于在先發(fā)明而使本發(fā)明不具資格先于這種出版物。此外，所提供的出版物日期可能與實(shí)際發(fā)表日期不符，這需要獨(dú)立地證實(shí)。
具體實(shí)施例方式概況本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)給予包含活性成分亞氯酸鹽(例如，四氯癸氧(TCDO)形式)的WFlO可用于治療患有肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)的患者和用于治療患有多發(fā)性硬化 (MS)的患者。不受理論的限制，亞氯酸鹽可降低活化的血免疫細(xì)胞(例如，活化的巨噬細(xì)胞)，這些活化的血免疫細(xì)胞在ALS和MS患者中升高并導(dǎo)致ALS和MS疾病的發(fā)病。并且， 由于阿爾茨海默病(AD)與活化的血免疫細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的方式類似于ALS，AD也可通過(guò)給予 WFlO來(lái)治療。因此，本發(fā)明可用于治療與活化的血免疫細(xì)胞、尤其與增殖或不適當(dāng)活化的巨噬細(xì)胞有關(guān)的神經(jīng)變性疾病。定義“神經(jīng)變性疾病”指特征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性、一般逐漸地喪失功能性神經(jīng)組織。本發(fā)明尤其感興趣的是治療患者具有活化的血免疫細(xì)胞，尤其是具有增殖或不適當(dāng)活化的巨噬細(xì)胞的神經(jīng)變性疾病。“非患病”個(gè)體通常指診斷不患有或非疑似患有相關(guān)神經(jīng)變性疾病的個(gè)體?！盎疾　眰€(gè)體通常指診斷患有，或疑似患有相關(guān)神經(jīng)變性疾病的個(gè)體。示例性神經(jīng)變性疾病包括肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化及病原體-介導(dǎo)或病原體-相關(guān)性神經(jīng)疾病或癥狀(例如病毒感染，如HIV感染)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“巨噬細(xì)胞”和“單核細(xì)胞”可互換使用，應(yīng)理解在本領(lǐng)域中術(shù)語(yǔ) “單核細(xì)胞”常常用于描述表達(dá)CD14細(xì)胞表面標(biāo)記物的循環(huán)單核細(xì)胞，而在組織中該細(xì)胞也稱為巨噬細(xì)胞。本文中可互換使用的“異常的巨噬細(xì)胞”或“活化的循環(huán)單核細(xì)胞”或“活化的單核細(xì)胞”指表達(dá)CD14(即CD14+)，表達(dá)升高水平的HLA-DR(II型主要組織相容抗原)和/ 或表達(dá)⑶16(即⑶16+)的單核細(xì)胞。通常在外周血中發(fā)現(xiàn)異常的巨噬細(xì)胞，但也可在來(lái)自個(gè)體的其它生物樣品中發(fā)現(xiàn)。通常，在ALS患者中，這些異常的巨噬細(xì)胞沒(méi)有可鑒定的伴隨的T細(xì)胞活化。如本文所用，檢測(cè)“異常的巨噬細(xì)胞的存在”通常指檢測(cè)異常巨噬細(xì)胞的水平。通常，異常的巨噬細(xì)胞(或活化的單核細(xì)胞)的水平由CD14+細(xì)胞群中HLA-DR的表達(dá)水平和 /或CD14+細(xì)胞群中CD16+細(xì)胞的百分比和/或CD14+/CD16+細(xì)胞的數(shù)量來(lái)表示，雖然也可采用其它標(biāo)記物表示單核細(xì)胞活化、分化和/或增殖。應(yīng)理解，無(wú)需測(cè)定絕對(duì)或甚至相對(duì)水平；觀察到可檢測(cè)的異常巨噬細(xì)胞已足夠。應(yīng)理解本領(lǐng)域中的“增殖的巨噬細(xì)胞”或“promac”，在本文中用于指疾病相關(guān)的血巨噬細(xì)胞，相對(duì)于非疾病的血巨噬細(xì)胞，其顯示增殖和/或活化標(biāo)記物升高。一般，巨噬細(xì)胞是不能進(jìn)一步分裂的末端分化細(xì)胞。在本發(fā)明中，“增殖的巨噬細(xì)胞”能夠進(jìn)一步分裂或在一部分細(xì)胞周期中不認(rèn)為是末端或末期的，和/或經(jīng)歷了不適當(dāng)?shù)幕罨?例如“不適當(dāng)活化”)或正在經(jīng)歷不適當(dāng)活化。下面將討論檢測(cè)增殖的巨噬細(xì)胞的方法?！安±硇跃奘杉?xì)胞”在這里指包括增殖的巨噬細(xì)胞和不適當(dāng)活化的巨噬細(xì)胞(例如，異常巨噬細(xì)胞)。因此，如上所述，病理性巨噬細(xì)胞包括增殖的巨噬細(xì)胞，以及在任何給定時(shí)間下不顯示增殖標(biāo)記物、但仍慢性活化，因而處于病理狀態(tài)的血中巨噬細(xì)胞。如本文所用，檢測(cè)“增殖的巨噬細(xì)胞的存在”通常指檢測(cè)增殖的巨噬細(xì)胞的水平。 應(yīng)理解，無(wú)需測(cè)定絕對(duì)或甚至相對(duì)水平；觀察到可檢測(cè)的增殖巨噬細(xì)胞已足夠?！熬奘杉?xì)胞-相關(guān)”疾病、病癥或適應(yīng)癥指與病理性巨噬細(xì)胞有關(guān)的疾病、病癥或適應(yīng)癥，與對(duì)照樣品相比，巨噬細(xì)胞的增殖水平或速率升高或異常。這種病癥包括但不限于， 巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病，例如ALS、MS、HIV-相關(guān)神經(jīng)病癥和AD。術(shù)語(yǔ)“病癥”和“疾病”在這里可互換使用?！癏IV-相關(guān)”疾病更廣泛地指通常與HIV感染相關(guān)或由HIV感染繼發(fā)的疾病；例如，認(rèn)為“HIV-介導(dǎo)”的疾病包括在“HIV-相關(guān)”疾病中。在具體的實(shí)施方式中，考慮用本發(fā)明治療的病癥不是癌癥(例如，是除癌癥以外的疾病或病癥)。在其它具體的實(shí)施方式中，考慮用本發(fā)明治療的病癥不是自身免疫疾病(例如，除自身免疫病癥或疾病以外的巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病或病癥)。例如，病癥不是移植排斥。在其它實(shí)施方式中，治療的疾病不是病毒感染，尤其是HIV或HCV感染(即患者不是病毒感染，例如，不是HIV-感染或HCV-感染)。在其它實(shí)施方式中，病癥不是HIV-相關(guān)癡呆(例如，患者沒(méi)有AIDS癡呆)， “巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病”在這里特別排除了癌癥、HIV感染、HCV感染和自身免疫疾病?！熬奘杉?xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病”是患者具有病理性巨噬細(xì)胞的神經(jīng)變性疾病(例如，異?；罨木奘杉?xì)胞和/或增殖的巨噬細(xì)胞，尤其是與對(duì)照樣品相比，與巨噬細(xì)胞增殖水平或速率升高或異常有關(guān)的疾病)?！熬奘杉?xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病”在這里特別排除了癌癥和自身免疫疾病。本領(lǐng)域所理解的術(shù)語(yǔ)“肌萎縮側(cè)索硬化”或“ALS”在這里指影響上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(腦中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)和/或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)并導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“ALS”包括本領(lǐng)域已知的所有ALS類型，包括但不限于，經(jīng)典ALS ( 一般影響上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)，原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS，一般只影響上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)、進(jìn)行性延髓麻痹(PBP或延髓發(fā)作，一種典型地開(kāi)始表現(xiàn)為吞咽、咀嚼和說(shuō)話困難的 ALS)、進(jìn)行性肌萎縮(PMA，一般只影響下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元)和家族性ALS (—種遺傳型ALS)。本領(lǐng)域所理解的術(shù)語(yǔ)“多發(fā)性硬化”或“MS”在這里指導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞，尤其是腦和脊髓的髓鞘質(zhì)覆蓋物破壞的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。如本文所用，“MS”包括本領(lǐng)域已知的所有 MS類型，包括但不限于，復(fù)發(fā)-減輕型(RRMS)(典型地特征為發(fā)作后部分或完全恢復(fù)(也稱為加劇、復(fù)發(fā)或突發(fā)))、繼發(fā)進(jìn)行性(SPMS)(通常特征為較少?gòu)?fù)發(fā)，失能和癥狀增加)和原發(fā)進(jìn)行性(PPMS)(通常特征為癥狀和失能的增進(jìn)而不是減輕)。本領(lǐng)域所理解的術(shù)語(yǔ)“阿爾茨海默病“或“AD”在這里指隨著包括記憶損傷的多重
8認(rèn)知缺陷的發(fā)生，特征為癡呆的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，由美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(在DSM IV中)定義?！皞€(gè)體”指脊椎動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選。哺乳動(dòng)物包括但不限于，農(nóng)畜、運(yùn)動(dòng)動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物、靈長(zhǎng)動(dòng)物和寵物?！熬奘杉?xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病個(gè)體”或“巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者”指通過(guò)顯示神經(jīng)疾病的臨床癥狀診斷患有神經(jīng)變性疾病或疑似患有神經(jīng)變性疾病的個(gè)體，這些癥狀包括患者血液中的病理性巨噬細(xì)胞?！胺蔷奘杉?xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病個(gè)體”指診斷不患有，非疑似患有巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病的個(gè)體?！熬奘杉?xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病，，在這里特別排除了癌癥和自身免疫疾病。 "ALS個(gè)體”或“ALS患者”指通過(guò)顯示ALS-相關(guān)癥狀診斷患有ALS或疑似患有ALS 的個(gè)體?！胺茿LS個(gè)體”指非診斷患有ALS或非疑似患有ALS的個(gè)體。ALS及ALS的診斷方法是本領(lǐng)域已知的且將在這里討論。"AD個(gè)體”或AD患者“指通過(guò)顯示AD-相關(guān)癥狀診斷患有AD或疑似患有AD的個(gè)體。“非AD個(gè)體”指非診斷患有AD或非疑似患有AD的個(gè)體。AD及AD的診斷方法是本領(lǐng)域已知的且將在這里討論。"MS個(gè)體”或“MS患者”指通過(guò)顯示MS-相關(guān)癥狀診斷患有MS或疑似患有MS的個(gè)體?！胺荕S個(gè)體”指非診斷患有MS或非疑似患有MS的個(gè)體。MS及MS的診斷方法是本領(lǐng)域已知的且將在這里討論。疾病(例如，巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病如ALS、AD或MS)的“發(fā)生”或“進(jìn)展” 在這里指病癥的初期表現(xiàn)和/或隨后的疾病進(jìn)展。例如，可采用標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)，例如神經(jīng)和肌肉活組織檢查及CNS掃描技術(shù)如MRI，檢測(cè)和評(píng)價(jià)ALS或MS的發(fā)生。然而，發(fā)生也指不可檢測(cè)的疾病進(jìn)展。在本發(fā)明中，發(fā)生或進(jìn)展指疾病狀態(tài)的生物過(guò)程?！鞍l(fā)生”包括出現(xiàn)、復(fù)發(fā)和發(fā)作。如本文所用，“發(fā)作”或“出現(xiàn)”包括ALS、AD或MS的首次發(fā)作和/或復(fù)發(fā)。如本文所用，巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病如ALS、AD或MS的“延遲發(fā)生”指延遲、妨礙、減緩、延緩、穩(wěn)定和/或推遲疾病的一種或多種癥狀的發(fā)生，包括降低患者的疾病進(jìn)行速率(例如，將患者從快速進(jìn)行性疾病轉(zhuǎn)為較緩慢的進(jìn)行性疾病)。延遲可以是各種時(shí)間長(zhǎng)度，取決于治療個(gè)體的病史和/或醫(yī)療特點(diǎn)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所明白的那樣，事實(shí)上，充分或明顯的延遲包括防止該個(gè)體發(fā)生可檢測(cè)的疾病?！把舆t”疾病發(fā)生的方法指與不使用該方法相比，在給定時(shí)間框架內(nèi)可降低疾病程度。這種比較一般基于臨床研究，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著量的對(duì)象，雖然該結(jié)果也可基于無(wú)對(duì)照的證據(jù)?！把舆t發(fā)生”指與不給予藥劑相比， 減弱疾病程度和/或不希望的臨床表現(xiàn)，和/或減緩或延長(zhǎng)進(jìn)展時(shí)程。因此，該術(shù)語(yǔ)還包括但不限于，減輕癥狀、降低疾病程度、穩(wěn)定的疾病狀態(tài)(例如，不是惡化)、延遲或減緩疾病進(jìn)展以及可檢測(cè)或不可檢測(cè)的減輕(無(wú)論是部分或是完全)。如本文所用，“生物樣品”包括多種獲得自個(gè)體的樣品類型，可用于診斷或監(jiān)測(cè)分析。該定義包括血液和其它生物來(lái)源的液體樣品、固體組織樣品如活檢標(biāo)本或組織培養(yǎng)物或由此得到的細(xì)胞、及其后代。該定義還包括獲取后以任何方式處理的樣品，例如通過(guò)用試劑處理、增溶作用或富含某些組分如蛋白質(zhì)或多核苷酸。術(shù)語(yǔ)“生物樣品”包括臨床樣品， 也包括培養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞上清液、細(xì)胞裂解物、血清、血漿、生物液體和組織樣品。通常，樣品可來(lái)源于外周血，例如“血樣”。在一些情況下，血可富含巨噬細(xì)胞組分，例如通過(guò)使用玻璃或
9塑料粘附?！把獦印敝竵?lái)自血液，優(yōu)選外周(或循環(huán))血的生物樣品。例如，血樣可以是全血、 血漿或血清。如本文所用，“有效量”(例如，藥物的有效量)指產(chǎn)生所需和/或有益結(jié)果的(藥物的)量?？梢砸淮位蚨啻谓o藥方式給予有效量。通常，有效量指足以降低巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者中或來(lái)源于巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病固體的異常巨噬細(xì)胞(病理性巨噬細(xì)胞)水平的量。在一些實(shí)施方式中，有效量指足以降低ALS患者中或來(lái)源于ALS 個(gè)體的異常巨噬細(xì)胞的水平的量。在其它實(shí)施方式中，有效量指足以降低MS患者中或來(lái)源于MS個(gè)體的異常巨噬細(xì)胞的水平的量。在其它實(shí)施方式中，有效量指足以降低AD患者中或來(lái)源于AD個(gè)體的異常巨噬細(xì)胞的水平的量。“足以降低異常巨噬細(xì)胞的水平的量”優(yōu)選能夠降低異常巨噬細(xì)胞的水平至少約25%，優(yōu)選至少約50%，更優(yōu)選至少約75%，甚至更優(yōu)選至少約90%。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病的進(jìn)展，延遲和/或甚至防止疾病的發(fā)作。在其它實(shí)施方式中，“足以降低CD14+細(xì)胞HLA-DR表達(dá)水平的量”優(yōu)選能夠降低 HLA-DR表達(dá)水平至少約25%，優(yōu)選至少約50%，更優(yōu)選至少約75 %，甚至更優(yōu)選至少約 90%。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病進(jìn)展， 延遲和/或甚至防止疾病的發(fā)作。如本文所用，降低“異常巨噬細(xì)胞的水平”通常指降低異常的巨噬細(xì)胞或活化的單核細(xì)胞群數(shù)量和/或降低CD14+細(xì)胞群中HLA-DR的表達(dá)水平。在多個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)測(cè)定⑶14+細(xì)胞群中⑶16+細(xì)胞的百分比和/或生物樣品中⑶14+/⑶16+細(xì)胞的數(shù)量，分析異常巨噬細(xì)胞的水平。應(yīng)理解，無(wú)需測(cè)定絕對(duì)水平，觀察到異常巨噬細(xì)胞的相對(duì)水平已足夠?！罢{(diào)節(jié)”巨噬細(xì)胞增殖指與不給予可改變巨噬細(xì)胞增殖的藥物相比，改變?cè)鲋乘胶退俾?。例如，通過(guò)使用含亞氯酸鹽的組合物“調(diào)節(jié)”巨噬細(xì)胞增殖表示，與不給予藥物相比，改變?cè)鲋尘奘杉?xì)胞的水平或增殖速率。優(yōu)選地，“調(diào)節(jié)”巨噬細(xì)胞增殖表示，改變?cè)鲋尘奘杉?xì)胞的水平或巨噬細(xì)胞增殖速率至少25%，優(yōu)選至少50%，更優(yōu)選至少75%，甚至更優(yōu)選至少90%。通常，在本發(fā)明中，“調(diào)節(jié)”巨噬細(xì)胞增殖表示，與不給予藥物的個(gè)體中的相同參數(shù)相比，降低增殖巨噬細(xì)胞的水平或增殖速率。然而，例如，治療過(guò)程中，希望從先前測(cè)定水平增加增殖巨噬細(xì)胞的水平或增殖速率。如下所述，通過(guò)測(cè)定巨噬細(xì)胞的增殖評(píng)價(jià)調(diào)節(jié)的程度，通常需要測(cè)定巨噬細(xì)胞群中的增殖標(biāo)記物或某些物質(zhì)如BrdU或3H-胸苷(提供增殖的定量測(cè)定)的攝取。并且，如果由于遺傳改變(例如，轉(zhuǎn)座、缺失或插入)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞增殖，可采用本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如RFLP (限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性)檢測(cè)這種改變。“治療”或“處理”在這里指在對(duì)象中、通常哺乳動(dòng)物對(duì)象、優(yōu)選人對(duì)象中的任何治療性干預(yù)，包括(i)防止，使不發(fā)生明顯的臨床癥狀，例如防止疾病進(jìn)展至有害狀態(tài)；(ii) 抑制，即阻止臨床癥狀的發(fā)生或進(jìn)一步發(fā)展，例如緩和現(xiàn)有臨床癥狀；和/或(iii)緩解，即臨床癥狀消退，例如緩解臨床癥狀。ALS的示例性臨床癥狀包括肌無(wú)力、肌肉萎縮、肌肉痛性痙攣、肌肉顫搐、模糊不清或遲緩的語(yǔ)言、吞咽困難、以及緩慢和失調(diào)的活動(dòng)。ALS臨床癥狀的其它例子包括在從患有或疑似患有ALS對(duì)象獲得的生物樣品中可檢測(cè)到的癥狀，例如，與正常相比⑶4 ⑶8 細(xì)胞比例增加，與正常相比⑶14+細(xì)胞數(shù)量減少，與正常⑶14+細(xì)胞相比⑶14+細(xì)胞上HLA-DR表達(dá)增加，與正常相比活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞水平增加，增殖巨噬細(xì)胞的存在， 與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正常”在這里指未患ALS的對(duì)象或來(lái)自該未患病對(duì)象的細(xì)胞。因此，“治療”包括降低一種或多種臨床癥狀，這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病的進(jìn)展，延遲和/或甚至防止疾病的發(fā)作。AD的示例性臨床癥狀包括輕度健忘，包括記憶近期事件、活動(dòng)、或家庭成員名字或物品的困難；解決簡(jiǎn)單數(shù)學(xué)問(wèn)題的困難；記住如何完成簡(jiǎn)單任務(wù)(例如，刷牙或梳頭)困難；不能清楚思考；語(yǔ)言、理解、閱讀或?qū)懽骼щy；以及焦慮和攻擊性，或離家游蕩的傾向。MS的示例性臨床癥狀包括疲勞(也稱為MS倦怠)、肌肉疲勞、感覺(jué)異常、步行困難和/或平衡問(wèn)題、異常感覺(jué)如麻木、，刺痛、“銷(xiāo)和針”、疼痛、膀胱功能障礙、腸功能障礙、認(rèn)知功能改變(包括記憶、注意、集中、判斷和問(wèn)題解決能力的問(wèn)題)、頭暈和眩暈、情緒問(wèn)題 (例如，抑郁)、性功能障礙和視覺(jué)問(wèn)題。嚴(yán)重的情況可涉及部分或完全麻痹(例如視覺(jué)模糊或復(fù)視、紅綠色彩失真、甚至是一只眼睛失明)。其它癥狀包括頭痛、聽(tīng)力喪失、瘙癢、癲癇發(fā)作、痙攣狀態(tài)、語(yǔ)言和吞咽障礙、以及震顫。MS臨床癥狀的其它例子包括在從患有或疑似患有MS對(duì)象獲得的生物樣品中檢測(cè)到的癥狀，例如，與正常相比⑶4 ⑶8細(xì)胞比例增加，與正常相比⑶14+細(xì)胞數(shù)量減少，與正常⑶14+細(xì)胞相比⑶14+細(xì)胞上HLA-DR表達(dá)增加，與正常相比活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞水平增加，增殖巨噬細(xì)胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正?！痹谶@里指未患MS的對(duì)象或來(lái)自該未患病對(duì)象的細(xì)胞。因此，“治療”包括降低一種或多種臨床癥狀，這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病的進(jìn)展，延遲和/或甚至防止疾病的發(fā)作。術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”和“患者”指需要本文所述藥物方法、組合物和治療的任何哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物。因此，對(duì)象和患者包括但不限于，靈長(zhǎng)動(dòng)物(包括人)、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、 有蹄動(dòng)物(例如，馬類、牛類、豬類(例如豬))、禽類動(dòng)物和其它對(duì)象。尤其感興趣的是具有商業(yè)價(jià)值的人和除人以外動(dòng)物(例如，家畜和家養(yǎng)動(dòng)物)?！安溉閯?dòng)物”指任何哺乳動(dòng)物成員，示例性地包括犬類；貓類；馬類；牛類；羊類； 嚙齒類等以及靈長(zhǎng)類，尤其是人。實(shí)驗(yàn)性研究中可采用除人以外的動(dòng)物模型，尤其是哺乳動(dòng)物如靈長(zhǎng)類、鼠類、兔等。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”在這里指適合作為單劑量給予人和動(dòng)物對(duì)象的物理離散單位，每一單位包含計(jì)算足以產(chǎn)生所需作用的量的預(yù)定量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或運(yùn)載體)?！八帉W(xué)上可接受的賦形劑”指用于制備藥物組合物的賦形劑，該賦形劑通常安全、 無(wú)毒、既無(wú)生物活性或又無(wú)不良作用，包括適用于獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用以及人類藥物應(yīng)用的賦形劑。 說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一種或一種以上的賦形劑。亞氯酸鹽及其給藥給予本發(fā)明亞氯酸鹽的亞氯酸鹽離子來(lái)源可為多種形式。例如，可以亞氯酸鹽鹽形式給予亞氯酸鹽(例如，堿金屬鹽，如亞氯酸鈉、亞氯酸鉀等)或亞氯酸鹽鹽的混合物，其中，優(yōu)選亞氯酸鹽鹽是藥學(xué)上可接受的。此外或可選地，可以亞氯酸鹽離子基質(zhì)的形式給予亞氯酸鹽，如美國(guó)專利4，507，285所述。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物中亞氯酸鹽離子具有以下通式ClO2XnO2
其中，“η”的值約為0. 1-0. 25。拉曼光譜中該試劑的仏譜帶為1562^^,0-0間距 123pm。本領(lǐng)域已知該試劑的制備，例如參見(jiàn)美國(guó)專利4，507，285.在一個(gè)實(shí)施方式中，治療方法涉及給予產(chǎn)物稱為“四氯癸氧陰離子配合物”，常簡(jiǎn)稱為“TCD0”的水溶液。TCDO的制備是本領(lǐng)域公知的，例如參見(jiàn)美國(guó)專利4，507，285的實(shí)施例1。適當(dāng)時(shí)，可以游離堿或游離酸形式(即，以游離化合物而非鹽形式)給予可提供亞氯酸鹽離子來(lái)源的試劑。此外，也可使用該化合物任何藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽指那些保留游離化合物的生物活性且既無(wú)生物活性或又無(wú)不良作用的鹽。適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明中也可使用所述化合物的立體異構(gòu)體，包括非對(duì)映體和對(duì)映體，以及立體異構(gòu)體的混合物，包括但不限于外消旋混合物。除非結(jié)構(gòu)中明確指出立體化學(xué)，認(rèn)為結(jié)構(gòu)包括所示混合物的所有可能的立體異構(gòu)體。制劑亞氯酸鹽可以是任何合適的制劑形式，根據(jù)所需給藥途徑選擇。美國(guó)專利4，725，437描述了一種適合靜脈內(nèi)給予的化學(xué)穩(wěn)定亞氯酸鹽基質(zhì)水溶液，人和除人以外動(dòng)物中的給藥劑量約為6. 2 ΧΙΟ"6摩爾C102_到9. 3X 10_5摩爾C102__/公斤體重。該溶液包含的亞氯酸鹽基質(zhì)濃度約為12-72微摩爾C102__/毫升。其它亞氯酸鹽制劑的描述參見(jiàn)美國(guó)專利4，507，285和4，725，437。本發(fā)明尤其感興趣的是TCDO制劑。WFlO是本發(fā)明實(shí)施過(guò)程中特別感興趣的TCDO 制劑。WF10，也稱為 Oxoferin (Oxo Chemie GmbH, Fort Worth，Tex.)可市售獲得。其它 TCDO制劑在本發(fā)明范圍內(nèi)?？膳渲坪瑏喡人猁}的組合物，例如TCD0，用于胃腸外給藥或腸內(nèi)給藥，通常是胃腸外給藥。因此，亞氯酸鹽制劑適用于胃腸外、局部或經(jīng)皮給藥，通常靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或皮下給藥，適合通過(guò)快速濃注給藥，緩釋(包括控釋)、輸注等。感興趣的是輸注給藥(例如，通過(guò)皮下或靜脈內(nèi)輸注)，是栓劑的給藥形式。其它藥物和療法。可單獨(dú)或以各種組合形式給予亞氯酸鹽。當(dāng)組合給藥時(shí)，可與其它藥物聯(lián)合給予亞氯酸鹽，尤其是那些適合保護(hù)、減輕或支持性護(hù)理的對(duì)象。短語(yǔ)“與……聯(lián)用”指在其它物質(zhì)或療法之前、同時(shí)或之后給予藥物。與藥物聯(lián)用的藥物的例子包括但不限于利魯唑。 與亞氯酸鹽聯(lián)用的其它藥物包括用于控制巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病癥狀，例如ALS、AD 或MS癥狀的藥物。與本發(fā)明亞氯酸鹽聯(lián)用的其它示例性藥物包括但不限于巴氯芬、地西泮、苯海索和/或阿米替林。亞氯酸鹽也可與非藥物療法(例如，物理和/或職業(yè)療法、按摩等)聯(lián)用。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物不包含一定量的其它抗增殖藥物，例如多胺類似物，在巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者，如ALS、AD或MS患者中，有效降低異常巨噬細(xì)胞的水平 (例如，與治療前相比)。例如，已公開(kāi)TCDO與抗增殖藥物聯(lián)合治療，其中，給予一定量可有效促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬作用的TCD0，以促進(jìn)抗增殖藥物遞送至巨噬細(xì)胞。本發(fā)明考慮，將亞氯酸鹽離子(例如，藥學(xué)上可接受的鹽或在穩(wěn)定化基質(zhì)中，例如在TCDO中)給予巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者，例如ALS、AD或MS患者，以使亞氯酸鹽在所述對(duì)象中為活性成分，存在的量可有效促進(jìn)患者的治療，例如，通過(guò)減少增殖/不適當(dāng)活化的巨噬細(xì)胞，而無(wú)需與亞氯酸鹽聯(lián)合給予(例如)多胺類似物或其它抗增殖藥物。給藥與劑量通常亞氯酸鹽制劑的體內(nèi)劑量取決于對(duì)象的體重。由于血中活性藥物的不斷分解，一般以有規(guī)律的間隔給予藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易明白，實(shí)際劑量和給藥方案將隨著藥物、制劑、癥狀嚴(yán)重性、所述對(duì)象對(duì)治療的敏感度和/或副作用等而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)多種方式可容易地常規(guī)確定劑量。含亞氯酸鹽制劑的示例性劑量約為0. 1-1. 5毫升/公斤體重，優(yōu)選約0. 5毫升/ 公斤體重，濃度約為40-80毫摩爾C102_/升，通常約為60毫摩爾C1&7升。在TCDO的情況下，在48位患者中進(jìn)行評(píng)價(jià)靜脈內(nèi)給予WF-10的劑量發(fā)現(xiàn)I/II期研究，建立了最大劑量約為0. 5毫升/公斤。其它合適的劑量約為0. 25毫升/公斤。給藥方案(例如，給藥頻率與劑量的結(jié)合)通常將涉及為提供所需效果的給藥量和給藥頻率，例如，可有效改善巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者的一種或多種癥狀，例如一種或多種ALS、AD或MS癥狀的給藥量。例如，以連續(xù)2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天給予亞氯酸鹽，最后一次給藥后1、2、3或更多周后，可再次給藥。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中， WF-10方案包括每三周連續(xù)5天的治療。在一個(gè)實(shí)施方式中，給予亞氯酸鹽以有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞增殖，例如，與不存在給藥相比，改變?cè)鲋尘奘杉?xì)胞的水平或巨噬細(xì)胞增殖速率，和/或有效調(diào)節(jié)不適當(dāng)?shù)木奘杉?xì)胞活化。例如，通過(guò)比較治療前和治療期間promacs的水平(或數(shù)量)來(lái)確定亞氯酸鹽的有效量，具有通常與陽(yáng)性作用相一致的promacs數(shù)量降低趨勢(shì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，給予亞氯酸鹽以有效改變?cè)鲋尘奘杉?xì)胞水平或巨噬細(xì)胞增殖速率至少25%，優(yōu)選至少50%，更優(yōu)選至少75%，甚至更優(yōu)選至少90%。如本領(lǐng)域所述，可通過(guò)測(cè)定巨噬細(xì)胞增殖評(píng)價(jià)調(diào)節(jié)的程度，通常需要檢測(cè)巨噬細(xì)胞群中的增殖標(biāo)記物或某些物質(zhì)如BrdU或3H-胸苷的攝取(提供增殖的定量測(cè)定)(例如，參見(jiàn)美國(guó)出版號(hào)20030175832)。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病的進(jìn)展，延遲和/或甚至防止疾病的發(fā)作。檢測(cè)增殖或不適當(dāng)活化巨噬細(xì)胞及測(cè)定巨噬細(xì)胞增殖速率的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，可通過(guò)分析細(xì)胞增殖標(biāo)記物如PCNA、Ki67或溴脫氧尿苷(BrdU)或3H-胸苷的攝取測(cè)定增殖的巨噬細(xì)胞。這些標(biāo)記物與那些僅鑒定“活化”巨噬細(xì)胞(相對(duì)于增殖的巨噬細(xì)胞)的標(biāo)記物，例如⑶69和⑶25不同。通過(guò)檢測(cè)某些細(xì)胞特異性標(biāo)記物，例如⑶14、 ⑶68、⑶16或非特異性酯酶，也可鑒定顯示巨噬細(xì)胞的細(xì)胞亞型。采用本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)這些細(xì)胞型和/或增殖標(biāo)記物，例如印跡技術(shù)和FACS分選及分析。在另一個(gè)實(shí)施方式中，給予亞氯酸鹽，以在巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者(例如ALS、AD或MS患者)中有效降低病理性巨噬細(xì)胞的水平(例如數(shù)量)，例如，以有效降低 CD14+單核細(xì)胞，優(yōu)選活化的CD14+單核細(xì)胞的水平。在該實(shí)施方式中，給予亞氯酸鹽的量足以降低個(gè)體中CD14+單核細(xì)胞，優(yōu)選活化的CD14+單核細(xì)胞和/或HLA-DR表達(dá)升高的 CD14+單核細(xì)胞的水平(例如數(shù)量)和/或CD14+/CD16+細(xì)胞的數(shù)量和/或CD14+細(xì)胞群中 ⑶16+細(xì)胞的百分比(即有效量)。例如，通過(guò)比較治療前和治療期間⑶14+單核細(xì)胞，優(yōu)選活化的CD14+單核細(xì)胞的數(shù)量水平來(lái)確定亞氯酸鹽的有效量，具有通常與陽(yáng)性作用相一致的CD14+單核細(xì)胞數(shù)量降低趨勢(shì)。“足以降低CD14+單核細(xì)胞數(shù)量的量”優(yōu)選能降低CD14+ 單核細(xì)胞至少約25 %，優(yōu)選至少約50 %，更優(yōu)選至少約75 %，甚至更優(yōu)選至少約90 %。評(píng)價(jià)⑶14+單核細(xì)胞、活化的⑶14+單核細(xì)胞、HLA-DR表達(dá)升高的⑶14+單核細(xì)胞、⑶14+/⑶16+ 細(xì)胞的水平及CD14+細(xì)胞群中CD16+細(xì)胞的百分比的方法是本領(lǐng)域已知的(例如，參見(jiàn)美國(guó)出版號(hào)20030175832)。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病的進(jìn)展，延遲和/或甚至防止疾病的發(fā)作。將上述病理性巨噬細(xì)胞(增殖/不適當(dāng)活化巨噬細(xì)胞(promacs))、巨噬細(xì)胞增殖速率、CD14+細(xì)胞、HLA-DR表達(dá)等的水平與來(lái)自相同個(gè)體，不同時(shí)間和/或不同條件下(例如，治療前、不同劑量等)測(cè)定的水平進(jìn)行比較，和/或與非疾病標(biāo)準(zhǔn)(例如，適當(dāng)時(shí)，非巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者，例如非ALS、非AD或非MS)，例如來(lái)自未患病個(gè)體(例如， 非巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病個(gè)體；非ALS個(gè)體；非AD個(gè)體；或非MS個(gè)體)測(cè)定的平均和中位水平進(jìn)行比較。例如，可將HLA-DR表達(dá)水平與來(lái)自相同個(gè)體、不同時(shí)間和/或不條件下(例如治療前、不同劑量等)測(cè)定的HLA-DR水平進(jìn)行比較。在一些實(shí)施方式中，可將HLA-DR表達(dá)水平與從非疾病(例如，非ALS、非AD或非MS)標(biāo)準(zhǔn)，例如從非ALS個(gè)體或非MS個(gè)體或非AD 個(gè)體的⑶14+細(xì)胞群測(cè)定的HLA-DR表達(dá)的平均或中位水平進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)HLA-DR表達(dá)水平比非疾病標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)的表達(dá)水平高約1.4倍，表明該個(gè)體中HLA-DR表達(dá)水平升高。通常， 發(fā)現(xiàn)HLA-DR表達(dá)水平比非疾病標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)的表達(dá)水平高約1. 5倍，高約1. 6倍，高約1. 7倍， 高約1. 8倍，高約1. 9倍，高約2. 0倍，高約5. 0倍，或高約10倍，表明該個(gè)體中HLA-DR表達(dá)水平升高。因此，本發(fā)明感興趣的是，巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病對(duì)象(例如，ALS對(duì)象、AD對(duì)象或MS對(duì)象)中HLA-DR表達(dá)降低，而更接近非疾病對(duì)象(例如，非ALS、非AD或非MS對(duì)象)中HLA-DR的表達(dá)水平。在另一個(gè)實(shí)施例中，將來(lái)自巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病對(duì)象(例如ALS對(duì)象、 AD對(duì)象或MS對(duì)象)的樣品中CD14+/CD16+細(xì)胞的數(shù)量或CD14+細(xì)胞群中CD16+細(xì)胞的百分比與來(lái)自非疾病(例如，非ALS、非AD或非MS)標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)，例如來(lái)自非ALS個(gè)體；非AD個(gè)體或非MS個(gè)體的生物樣品中CD14+/CD16+細(xì)胞的平均或中位水平進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)樣品中 ⑶14+細(xì)胞群中⑶16+細(xì)胞的百分比和/或⑶14+/⑶16+細(xì)胞的數(shù)量比非疾病(非ALS、非 AD或非MS)標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下大約1. 5倍、大約1. 6倍、大約1. 7倍、大約1. 8倍、大約1. 9倍、大約2. 0倍、大約3. 0倍、大約4. 0倍、大約5. 0倍、或大約10倍，表明該個(gè)體中⑶14+/⑶16+ 細(xì)胞數(shù)量增加。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，提供本發(fā)明療法來(lái)降低CD14+/CD16+細(xì)胞數(shù)量或 ⑶14+細(xì)胞群中⑶16+細(xì)胞的百分比，以更加接近合適的非疾病對(duì)象中的水平。一般來(lái)說(shuō)，如上所述，根據(jù)血巨噬細(xì)胞活化，通常根據(jù)⑶14/DR水平和⑶14/16陽(yáng)性細(xì)胞百分比監(jiān)測(cè)治療。提供含單位劑量受試化合物的試劑盒，通常是可注射的劑量。在這種試劑盒中，除含單位劑量的容器外，還具有信息包裝說(shuō)明書(shū)，描述亞氯酸鹽在治療巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病對(duì)象，例如ALS、AD或MS中的使用及伴隨的優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)選的化合物和單位劑量如上所述。對(duì)象和監(jiān)測(cè)治療—般來(lái)說(shuō)，適合給予本發(fā)明亞氯酸鹽治療的個(gè)體包括已被診斷具有巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病，“患有”巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病(例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種臨床癥狀)的個(gè)體，或判斷對(duì)發(fā)生該疾病具有高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體?！帮L(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體指具有發(fā)生巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病的離散和顯著風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。接受本文所述方法之前，“風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體患有或不患有可檢測(cè)的疾病，顯示或不顯示可檢測(cè)的疾病?！案唢L(fēng)險(xiǎn)”(或“風(fēng)險(xiǎn)”)指具有一種或多種所謂風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體，這些風(fēng)險(xiǎn)因素是與疾病發(fā)生有關(guān)的可測(cè)定參數(shù)。具有一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體比沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體發(fā)生疾病的概率更高。這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于，基因(即遺傳)因素(包括家族史和遺傳標(biāo)記物)。應(yīng)理解，只具有一種風(fēng)險(xiǎn)因素常常預(yù)示著高風(fēng)險(xiǎn)。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)慎重決定是否采用藥物治療處于風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病的例子包括 ALS、AD 禾口 MS。在一個(gè)實(shí)施方式中，適合用本發(fā)明亞氯酸鹽治療的個(gè)體包括診斷具有ALS的個(gè)體，“患有ILS (例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種ALS臨床癥狀)，或判斷對(duì)發(fā)生該疾病具有高風(fēng)險(xiǎn)。“風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體指具有發(fā)生ALS離散和顯著風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。接受本文所述方法之前，“風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體患有或不患有可檢測(cè)的疾病，顯示或不顯示可檢測(cè)的疾病。“高風(fēng)險(xiǎn)”(或“風(fēng)險(xiǎn)”)表示具有一種或多種所謂風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體，這些風(fēng)險(xiǎn)因素是與疾病發(fā)生有關(guān)的可測(cè)定參數(shù)。具有一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體比沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體更有可能發(fā)生疾病。這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于，基因(即遺傳)因素(包括家族史和基因標(biāo)記物)。應(yīng)理解，只具有一種風(fēng)險(xiǎn)因素常常預(yù)示著高風(fēng)險(xiǎn)。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)慎重決定是否采用藥物治療處于風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。ALS的臨床癥狀的例子包括肌無(wú)力、肌肉萎縮、肌肉痛性痙攣、肌肉顫搐、模糊不清或遲緩的語(yǔ)言、吞咽困難、以及緩慢和失調(diào)的活動(dòng)。ALS臨床癥狀的其它例子包括在從患有或疑似患有ALS對(duì)象獲得的生物樣品中可檢測(cè)到的癥狀，例如，與正常相比⑶4 ⑶8 細(xì)胞比例增加，與正常相比⑶14+細(xì)胞數(shù)量減少，與正常⑶14+細(xì)胞相比⑶14+細(xì)胞上 HLA-DR表達(dá)增加，與正常相比活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞水平增加，增殖巨噬細(xì)胞的存在， 與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正?！痹谶@里指未患ALS的對(duì)象或來(lái)自該未患病對(duì)象的細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方式中，適合用本發(fā)明亞氯酸鹽治療的個(gè)體包括診斷具有MS的個(gè)體，“患有"MS (例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種MS臨床癥狀)，或判斷對(duì)發(fā)生該疾病具有高風(fēng)險(xiǎn)?！帮L(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體指具有發(fā)生MS離散和顯著風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。接受本文所述方法之前，“風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體患有或不患有可檢測(cè)的疾病，顯示或不顯示可檢測(cè)的疾病?！案唢L(fēng)險(xiǎn)”(或“風(fēng)險(xiǎn)”)表示具有一種或多種所謂風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體，這些風(fēng)險(xiǎn)因素是與疾病發(fā)生有關(guān)的可測(cè)定參數(shù)。具有一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體比沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體更有可能發(fā)生疾病。這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于，基因(即遺傳)因素(包括家族史和基因標(biāo)記物)。應(yīng)理解，只具有一種風(fēng)險(xiǎn)因素常常預(yù)示著高風(fēng)險(xiǎn)。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)慎重決定是否采用藥物治療處于風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。MS的臨床癥狀的例子包括從患有或疑似患有MS對(duì)象獲得的生物樣品中檢測(cè)到的癥狀，例如，與正常相比⑶4 ⑶8細(xì)胞比例增加，與正常相比⑶14+細(xì)胞數(shù)量減少，與正常 ⑶14+細(xì)胞相比⑶14+細(xì)胞上HLA-DR表達(dá)增加，與正常相比活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞水平增加，增殖巨噬細(xì)胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正?！痹谶@里指未患MS的對(duì)象或來(lái)自該未患病對(duì)象的細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方式中，適合用本發(fā)明亞氯酸鹽治療的個(gè)體包括診斷具有AD的個(gè)
15體，“患有”AD (例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種AD臨床癥狀)，或判斷對(duì)發(fā)生該疾病具有高風(fēng)險(xiǎn)?！帮L(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體指具有發(fā)生AD離散和顯著風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。接受本文所述方法之前，“風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”個(gè)體患有或不患有可檢測(cè)的疾病，顯示或不顯示可檢測(cè)的疾病?！案唢L(fēng)險(xiǎn)”(或“風(fēng)險(xiǎn)”)表示具有一種或多種所謂風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體，這些風(fēng)險(xiǎn)因素是與疾病發(fā)生有關(guān)的可測(cè)定參數(shù)。具有一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體比沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體更有可能發(fā)生疾病。這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于，基因(即遺傳)因素(包括家族史和基因標(biāo)記物)。應(yīng)理解，只具有一種風(fēng)險(xiǎn)因素常常預(yù)示著高風(fēng)險(xiǎn)。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)慎重決定是否采用藥物治療處于風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。AD的臨床癥狀的例子包括輕度健忘，包括記住近期事件、活動(dòng)、家庭成員名字或物品困難；解決簡(jiǎn)單數(shù)學(xué)問(wèn)題困難；記住如何完成簡(jiǎn)單任務(wù)(例如，刷牙或梳頭)困難；不能清楚思考；語(yǔ)言、理解、閱讀或?qū)懽骼щy；以及焦慮和攻擊性，或離家游蕩的傾向。AD的臨床癥狀的其它例子包括從患有或疑似患有AD對(duì)象獲得的生物樣品中檢測(cè)到的癥狀，例如， 與正常相比⑶4 ⑶8細(xì)胞比例增加，與正常相比⑶14+細(xì)胞數(shù)量減少，與正常⑶14+細(xì)胞相比⑶14+細(xì)胞上HLA-DR表達(dá)增加，與正常相比活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞水平增加，增殖巨噬細(xì)胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，“正?！痹谶@里指未患MS的對(duì)象或來(lái)自該未患病對(duì)象的細(xì)胞。監(jiān)測(cè)療法通過(guò)評(píng)價(jià)療法對(duì)一種或多種臨床癥狀的作用，可監(jiān)測(cè)本發(fā)明基于亞氯酸鹽的療法，并由此調(diào)節(jié)劑量和給藥方案。一般來(lái)說(shuō)，亞氯酸鹽的有效量指可改善對(duì)象中一種或多種臨床癥狀的劑量。例如，由于⑶14+細(xì)胞上HLA-DR表達(dá)增加和/或⑶14+/⑶16+細(xì)胞數(shù)量增加和 /或⑶14+細(xì)胞群中⑶16+細(xì)胞百分比增加與巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病(例如，ALS、 AD、MS)有關(guān)，監(jiān)測(cè)這些水平有利于評(píng)價(jià)對(duì)療法的初始反應(yīng)和/或效應(yīng)，以及療法的合適劑量。類似地，由于⑶14+細(xì)胞上HLA-DR表達(dá)增加和/或⑶14+/⑶16+細(xì)胞數(shù)量增加和/或 ⑶14+細(xì)胞群中⑶16+百分比增加與MS有關(guān)，監(jiān)測(cè)這些水平有利于評(píng)價(jià)對(duì)療法的初始反應(yīng)和/或效應(yīng)，以及療法的合適劑量。應(yīng)理解，監(jiān)測(cè)療法指在不同時(shí)間評(píng)價(jià)癥狀并隨時(shí)間進(jìn)行比較。當(dāng)評(píng)價(jià)臨床癥狀需要分析生物樣品時(shí)，通常在不同時(shí)間獲得該生物樣品，例如，應(yīng)用療法期間，并與其它生物樣品、對(duì)照和/或所需的值進(jìn)行比較。例如，通過(guò)評(píng)價(jià)生物樣品監(jiān)測(cè)ALS療法的方法參見(jiàn)美國(guó)出版號(hào)20030175832所述。例如，通過(guò)測(cè)定外周血中⑶14+細(xì)胞上HLA-DR的表達(dá)水平，監(jiān)測(cè)巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病，例如ALS、AD或MS療法。在另一個(gè)實(shí)施方式中，監(jiān)測(cè)療法包括測(cè)定血樣、優(yōu)選外周血中HLA-DR表達(dá)升高的CD14+細(xì)胞水平的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方式中，監(jiān)測(cè)療法包括測(cè)定血樣、優(yōu)選外周血中，CD14+細(xì)胞群中CD16+細(xì)胞百分比的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方式中，監(jiān)測(cè)療法包括測(cè)定血樣、優(yōu)選外周血中⑶14+/⑶16+細(xì)胞數(shù)量的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通常將治療期間和/或治療完成時(shí)測(cè)定的血樣中異常巨噬細(xì)胞水平(在多種實(shí)施方式中，HLA-DR表達(dá)升高的⑶14+細(xì)胞水平；⑶14+細(xì)胞群中⑶16+細(xì)胞的百分比和/或 CD14+/CD16+細(xì)胞數(shù)量)與對(duì)照樣品水平和/或所需的值進(jìn)行比較。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 監(jiān)測(cè)療法還包括測(cè)定異常巨噬細(xì)胞增殖的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)評(píng)價(jià)在特點(diǎn)時(shí)間從經(jīng)歷治療患者抽取的樣品和/或治療后或治療完成時(shí)提取的樣品中異常巨噬細(xì)胞的水平，通常將該水平與治療前從患者提取的樣品和/或在治療的不同時(shí)間點(diǎn)從患者提取的樣品中的水平進(jìn)行比較，監(jiān)測(cè)巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病治療，例如ALS、AD或MS治療。例如，與治療前或治療較早時(shí)間點(diǎn)提取的樣品相比，治療期間提取的樣品中異常巨噬細(xì)胞水平降低，通常與治療的陽(yáng)性作用相一致。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)測(cè)定血樣、如外周血樣中⑶14+細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)水平，評(píng)價(jià)異常巨噬細(xì)胞的水平，以監(jiān)測(cè)本發(fā)明療法。例如，通過(guò)將治療前和治療期間外周血中CD14+細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)水平進(jìn)行比較來(lái)確定治療效果，通常具有與陽(yáng)性作用相一致的 HLA-DR表達(dá)降低趨勢(shì)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)測(cè)定血樣、如外周血樣中⑶14+細(xì)胞群中⑶16+細(xì)胞百分比，評(píng)價(jià)病理性巨噬細(xì)胞的水平，以監(jiān)測(cè)本發(fā)明療法。例如，通過(guò)將治療前和治療期間外周血中，CD14+細(xì)胞群中CD16+細(xì)胞百分比進(jìn)行比較來(lái)確定治療效果，通常具有與陽(yáng)性作用相一致的⑶14+/⑶16+細(xì)胞百分比降低趨勢(shì)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)測(cè)定血樣、如外周血樣中⑶14+/⑶16+細(xì)胞數(shù)量，評(píng)價(jià)病理性巨噬細(xì)胞的水平，以監(jiān)測(cè)本發(fā)明療法。例如，通過(guò)將治療前和治療期間外周血中 ⑶14+/⑶16+細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行比較來(lái)確定治療效果，通常具有與陽(yáng)性作用相一致的⑶14+/ CD16+細(xì)胞數(shù)量降低趨勢(shì)。試劑盒本發(fā)明還涉及試劑盒，其包含單位劑量的亞氯酸鹽離子源，例如亞氯酸鹽鹽(例如堿金屬鹽，如亞氯酸鈉、亞氯酸鉀等)；亞氯酸鹽的混合物；亞氯酸鹽離子基質(zhì)，例如通式 ClO2XnO2W組合物，其中“η”的值約為0. 1-0. 25 ；例如，TCDO。一般來(lái)說(shuō)，這種單位劑量是可注射劑型，更具體地說(shuō)是適合輸注的劑型。在這種試劑盒中，除含單位劑量的容器以外，還具有信息包裝說(shuō)明書(shū)，描述亞氯酸鹽在治療巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病對(duì)象，例如ALS、 AD或MS中的使用及伴隨的優(yōu)點(diǎn)。任選地，試劑盒包含涉及鑒定含有巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病患者和監(jiān)測(cè)該患者的治療的信息(例如，涉及評(píng)價(jià)病理性巨噬細(xì)胞，例如增殖巨噬細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞的信息)。實(shí)施例提供下面的實(shí)施例是向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員完全披露和描述如何制造及使用本發(fā)明，而非限制發(fā)明人所認(rèn)為的其發(fā)明的范圍，也非表示以下的實(shí)驗(yàn)是所進(jìn)行的全部或僅有的實(shí)驗(yàn)。已作了努力保證所用數(shù)字(例如，量、溫度等)的精確性，但一些實(shí)驗(yàn)錯(cuò)誤和偏差應(yīng)該說(shuō)明。除非另有說(shuō)明，份是重量份，分子量是平均分子量，溫度是攝氏溫度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。方法和材料在下述實(shí)施例中采用下面的方法和材料。對(duì)象40位 ALS 患者(平均年齡士 SD，59. 5 士 13. 3 歲)，在Forbes Norris MDA/ALS 研究中心(San Francisco, California, USA)通過(guò) El Escorial 標(biāo)準(zhǔn)(Brooks 等，診斷肌萎縮側(cè)索硬化的El hcorial世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會(huì)神經(jīng)肌肉疾病研究小組運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病/肌萎縮側(cè)索硬化附屬委員會(huì)和El Escorial “肌萎縮側(cè)索硬化的臨床限制”工作組J.Neurol. Sci. 124(增刊):96-107)診斷，根據(jù)CPMC和UCSF人類研究委員會(huì)指導(dǎo)取血，由UCSF AIDS和Cancer Specimen Resource (ACSR)規(guī)劃協(xié)調(diào)。采用校正的ALS功能評(píng)定量表(ALSFRS-R)，計(jì)分0_48，評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)和臨床研究中總的功能狀態(tài) (Cedarbaum等1999. ALSFRS-R 包括評(píng)價(jià)呼吸功能的校正的ALS功能評(píng)定量表。J Neurol. Sci. 169 :13-21)，用來(lái)評(píng)價(jià)每位患者的臨床狀態(tài)并在血試驗(yàn)1個(gè)月內(nèi)更新)。40位患者由沈位男性(年齡范圍34-87歲；平均年齡士SD，58. O士 14. O歲)和14 位女性(年齡范圍40-77歲；平均年齡士SD，62. 4士 11. 7歲)構(gòu)成。他們患ALS已有4_93 個(gè)月，ALSFRS-R計(jì)分為8-43。只有兩位患者為家族型ALS (fALS)，38位患者診斷為散發(fā)型 ALS(sALS)0研究ALS患者(在表中縮寫(xiě)為“Pt”)樣本的人口統(tǒng)計(jì)信息如表1所示，其中， 13位患者用各種標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗炎藥治療(Celebrex，Vioxx, Naproxyn, Excedrin)，31位患
者給予利魯唑(50毫克，每天兩次)；10位患者給予上述兩種藥物。
權(quán)利要求
1.亞氯酸鹽在制備用于治療具有發(fā)生神經(jīng)變性疾病風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的藥物組合物中的應(yīng)用，其中，所述神經(jīng)變性疾病是肌萎縮側(cè)索硬化或阿爾茨海默病，所述亞氯酸鹽以每升40mM 到80mM的濃度以0. Iml/公斤體重到1. 5ml/公斤體重的劑量給予。
2.亞氯酸鹽在制備用于治療具有發(fā)生多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的藥物組合物中的應(yīng)用， 其中，所述亞氯酸鹽以每升40mM到80mM的濃度以0. Iml/公斤體重到1. 5ml/公斤體重的劑量給予。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述亞氯酸鹽為亞氯酸鹽離子基質(zhì)的形式。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述亞氯酸鹽離子基質(zhì)是四氯癸氧(TCDO)。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述TCDO是水性制劑形式。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述水性制劑是WF10。
7.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述亞氯酸鹽是藥學(xué)上可接受的亞氯酸鹽形式。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述亞氯酸鹽是亞氯酸鈉。
9.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述神經(jīng)變性疾病是肌萎縮側(cè)索硬化。
10.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默病。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過(guò)給予亞氯酸鹽在對(duì)象中治療巨噬細(xì)胞-相關(guān)神經(jīng)變性疾病如肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、阿爾茨海默病(AD)或多發(fā)性硬化(MS)的方法，亞氯酸鹽的量可有效減少血免疫細(xì)胞活化。本發(fā)明還提供了通過(guò)評(píng)價(jià)治療前后血免疫細(xì)胞活化來(lái)監(jiān)測(cè)治療的方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102423318SQ20111031786
公開(kāi)日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2005年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月3日
發(fā)明者M·S·麥格拉斯 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)