專利名稱：前列地爾及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列地爾原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
背景技術(shù)：
藥品前列地爾，英文名Alprostadil，化學(xué)名為11 α，15 (S) - 二羥基_9_羰基-13-反前列烯酸。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其特征是，本發(fā)明的前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是 前列地爾 Qianliedi‘ el Alprostadil
2.依權(quán)利要求1所述，其特征是，用符合本發(fā)明的前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前列地爾原料藥，制備出前列地爾制劑，符合本發(fā)明的注射用前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注射用前列地爾 Zhusheyong Qianliedi‘ er Alprostadil for Innjiecton本品為前列地爾與賦形劑低分子右旋糖酐-40、甘露醇制成的無菌凍干品。按平均含量計(jì)算，含前列地爾(C2qH34O5)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0% 110.0%。性狀本品為白色疏松塊狀物或粉末。鑒別(1)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。(2)用細(xì)1注射用水，使本品溶解30分鐘后，本品為非乳狀液，液體透明且澄清，不呈現(xiàn)脂質(zhì)體特有淺藍(lán)色乳光，以此區(qū)別乳劑或脂質(zhì)體凍干針劑。檢查溶液的澄清度取本品1瓶，加0. 9%氯化鈉溶液溶解并制成每Iml中含前列地爾20 μ g的溶液，依法檢查(《中國(guó)藥典2010版附錄IX B)，溶液應(yīng)澄請(qǐng)。前列腺素A1取本品5瓶，分別精密加入25%乙醇溶液anl，振搖使內(nèi)溶物溶解完全，作為供試品溶液。另取前列腺素A1雜質(zhì)對(duì)照品適量，精密稱定，用25%乙醇溶液溶解并稀釋制成每Iml中約含3yg的溶液作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取供試品溶液與前列腺素~雜質(zhì)對(duì)照品溶液各50μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，每支及平均值的前列腺素A1含量不得過前列地爾的標(biāo)示量的0. 3%。 水分取本品，照水分測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010版附錄VIII M第一法A)測(cè)定，含水分不得過0.5%。含量均勻度以含量測(cè)定項(xiàng)下分別測(cè)定的10瓶結(jié)果計(jì)算，限度為士 15%，應(yīng)符合規(guī)定 (《中國(guó)藥典》2010版附錄X E)。異常毒性取本品，加氯化鈉注射液制成每Iml中合0. Img的溶液，依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版附錄XI C)，按靜脈注射法給藥，應(yīng)符合規(guī)定。細(xì)菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版附錄XI E)，每Iyg前列地爾中含細(xì)菌內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0. 125EU。無菌取本品，加氯化鈉注射液適量使溶解，依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版附錄XI H)，應(yīng)符合規(guī)定。溶血與凝聚取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解， 制成供試品溶液。依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄VI L)。過敏反應(yīng)取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解，制成供試品溶液。依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄VI K)。其他應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(《中國(guó)藥典》2010版附錄I B)。含量測(cè)定取本品10瓶，分別精密加入25%的乙醇溶液lml，振搖使內(nèi)溶物溶解完全， 作為供試品溶液；另取前列地爾對(duì)照品適量，精密稱定，用25%乙醇溶液溶解并稀釋制成與供試品溶液溶度相當(dāng)?shù)娜芤?，作為?duì)照品溶液。照前列地爾含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照品溶液與有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的前列腺素A1雜質(zhì)對(duì)照品溶也各適量，按(1 5)的比例混合， 搖勻，取20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)整色譜系統(tǒng)，使前列地爾峰的保留時(shí)間約為11 13分鐘，前列地爾峰與前列腺素A1峰之間的分離度、應(yīng)大于4.0。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算每瓶的含量及10瓶的平均含量，即得。模擬使用含量測(cè)定取本品5瓶，分別精密加入0. 9%氯化鈉注射液溶液anl，振搖使內(nèi)溶物溶解完全，作為供試品溶液1 ；另取本品10瓶，分別精密加入5%或10%葡萄糖注射液溶液anl，振搖使內(nèi)溶物溶解完全，作為供試品溶液2 ；按含量測(cè)定項(xiàng)下，取40 μ 1注入液相色譜儀，分別測(cè)定供試品1和2溶解后6小時(shí)的每瓶含量及5瓶的平均含量，應(yīng)合格。類別同前列地爾。 [規(guī)格]80yg 100 μ g貯藏密封，避光，_15°C以下保存；運(yùn)輸可在外包裝箱中冰塊、干燥劑保護(hù)下常溫運(yùn)輸、存放時(shí)間累計(jì)不超過7天，運(yùn)到目的地后，在-15°C以下貯藏。
3.依權(quán)利要求1所述，其特征是，用符合本發(fā)明的前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前列地爾原料藥，制備出前列地爾脂質(zhì)體制劑，符合本發(fā)明的注射用前列地爾脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注射用前列地爾脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為前列地爾(前列腺素E1, PGE1)與蛋黃卵磷脂制成的前列地爾脂質(zhì)體凍干針劑。 前列地爾(C2tlH34O5)含量平均值應(yīng)為標(biāo)示量的95. 0% 120.0%。性狀本品為白色或類白色疏松塊狀或粉末。鑒別·1.用細(xì)1注射用水，使本品溶解30分鐘后，本品為非乳狀液，液體透明但不澄清，并呈現(xiàn)脂質(zhì)體特有淺藍(lán)色乳光，為納米粒脂質(zhì)體分散于水中特征，以此區(qū)別乳劑或非脂質(zhì)體凍干針劑?！?.在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間與前列地爾對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致；·3.精密量取細(xì)1注射用水溶解本品，溶解10分鐘后，精密量取本品水溶液50μ1進(jìn)樣， 按含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，前列地爾主峰面積小于含量測(cè)定項(xiàng)下前列地爾主峰面積而大于包封率測(cè)定項(xiàng)下的游離前列地爾主峰面積。檢查PH值應(yīng)為4. 2. 0 6. 0 (《中國(guó)藥典》2010版二部附錄VI H)。 形態(tài)觀察用掃描或透射電子顯微鏡觀察，粒子應(yīng)呈球形或類似球形。 粒度及粒度分布照粒度及粒度分布測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄IV Ε)測(cè)定。用注射用水(通過0.22μπι膜濾過)細(xì)1溶解本品，再稀釋5000倍，搖勻，作為供試液， 用動(dòng)態(tài)激光散射粒徑測(cè)定法(見附1)測(cè)定，脂質(zhì)體平均粒徑為0. 02 0. 20ym，95%粒徑累計(jì)值應(yīng)小于0. 2 μ m，無粒徑大于0. 25 μ m的粒子。 含量、含量均勻度及相關(guān)物質(zhì)測(cè)定前列地爾、前列腺素A1含量的色譜條件色譜柱用十八烷基硅烷健合硅膠為填充齊[J (4. 6mmX250mm,5ym)；乙腈一 0. 02mol/L 磷酸二氫鉀溶液(pH4. 9)體積比 40 60 混合液(混合后PH5. 1)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm ；柱溫30°C，流速為0. 5ml/min，濃度為 2. 5 μ g 5. 0 μ g/ml，進(jìn)樣量為50 μ 1，停止時(shí)間為45分鐘，前列地爾峰與前列腺素A1峰的分離度大于4. 0 ；取前列地爾對(duì)照品適量，精密稱定，用液溫20°C以下的25%乙醇水溶液溶解并稀釋制成每ml中含前列地爾10 μ g的溶液，作為前列地爾對(duì)照品溶液，備用；另取前列腺素A1雜質(zhì)對(duì)照品適量，精密稱定，用液溫20°C以下的25%乙醇水溶液溶解并稀釋制成每ml中含前列腺素A1* 1. 5 μ g的溶液作為雜質(zhì)的對(duì)照品溶液，備用；若無前列腺素A1對(duì)照品時(shí)，可按《中國(guó)藥典》2015版前列地爾相關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下測(cè)定規(guī)定精密稱定IOmg 左右前列地爾對(duì)照品，用流動(dòng)相溶解，轉(zhuǎn)入50ml容量瓶中，稀釋至刻度，量取2. Oml溶液，加入0. lmol/L的氫氧化鈉液1滴，搖勻，放置1小時(shí)，取10 μ 1注入液相色譜儀，前列地爾峰與前列腺素A1峰分離度應(yīng)大于4，前列腺素A1峰保留時(shí)間是前列地爾峰保留時(shí)間的2. 2 2. 7，同一質(zhì)量的前列腺素A1的峰面積是前列地爾的7. 28倍。分別取本品5瓶，精密加入用液溫20°C以下的25%乙醇水溶液4. 0ml，間隔性地進(jìn)行振搖-靜置lOmin，至使內(nèi)溶物溶解完全并使脂質(zhì)體載藥微粒水化成均勻半透明帶淺藍(lán)色乳光溶液，立即作為供試品溶液測(cè)定含量；分別取前列地爾對(duì)照品溶液、前列腺素A1對(duì)照品溶液各適量，按(1 1)比例混合，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，取20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)整色譜系統(tǒng)，使前列地爾峰的保留時(shí)間為11-13分鐘，前列地爾峰與前列腺素A1峰(按中國(guó)藥典2005版規(guī)定其峰保留時(shí)間為前列地爾峰保留時(shí)間的2. 2-2. 7倍)的分離度應(yīng)大于4. 0。分別精密量取供試品溶液50 μ 1、前列地爾對(duì)照品液20 μ 1、前列腺素A1對(duì)照品液 20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液的色譜圖至前列地爾峰保留時(shí)間的4倍以上。按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算每瓶的含量及10瓶的平均含量和含量均勻度。按平均計(jì)算，含前列地爾應(yīng)為標(biāo)示量的95.0% 115.0% ；含量均勻度限度為士20% ；供試品溶液的色譜圖中前列腺素A1峰，按外標(biāo)法計(jì)算；或供試品前列腺素A1峰面積平均值+7. 28^-供試品前列地爾峰面積平均值X 100%。 每瓶和平均值前列腺素A1 %不得過5 %。模擬使用含量取本品3瓶，分別用室溫25%乙醇溶液溶解后，在300LX光照下，分別放置120分鐘，依含量測(cè)定法，分別測(cè)定放置120分鐘并在光照下含量，每瓶含前列地爾應(yīng)為標(biāo)示量的85% 110%。 包封率色譜條件同含量及相關(guān)物質(zhì)測(cè)定。供試品溶液的配制取本品4瓶，分別精密量取溫度< 10°C的4ml0. 9%氯化鈉注射液溶解，立即同時(shí)置于細(xì)1離心超濾管(IOk)中，溫度低于20°C下，轉(zhuǎn)速大于3500r/min，離心 lOmin，照前列地爾含量測(cè)定下的色譜條件，進(jìn)樣50 μ 1，分別測(cè)定游離的前列地爾峰面積。 包封率計(jì)算包封率[1-Β/(Α+Β)] Χ100% A 前列地爾含量測(cè)定的峰面積； B 游離的前列地爾的峰面積。 單瓶和平均包封率> 95%。模擬使用包封率和滲漏率即體外突釋率照包封率測(cè)定項(xiàng)下，測(cè)定樣品溶解和離心時(shí)間共為120分鐘的包封率。滲漏率=(包封率-樣品溶解120分鐘的包封率) 滲漏率即體外突釋率< 10%磷脂氧化指數(shù)取本品5瓶，分別用無水乙醇溶解，取上層清液，分別測(cè)定在波長(zhǎng) 233nm及215nm的吸光度，由下式計(jì)算每瓶磷脂氧化指數(shù)值及平均值 磷脂氧化指數(shù)=A233nmA215nm 磷脂氧化指數(shù)< 2. O。溶血與凝聚取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解， 制成供試品溶液。依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄VIL)。過敏反應(yīng)取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解，制成供試品溶液。依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄VIK)。細(xì)菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XI E)，每瓶中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于25EU。異常毒性取本品，加氯化鈉注射液制成每Iml中合2. 5μ g的溶液，依法檢查(《中國(guó)藥典))2010版附錄XI C)，按尾靜脈注射法給藥，應(yīng)符合規(guī)定。無菌取本品，加0. 9%氯化鈉注射液5ml使溶解，依法檢查(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XI H)，應(yīng)符合規(guī)定。其他除溶液的澄清度不檢查外，應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下各項(xiàng)規(guī)定(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄I B)。
全文摘要
本發(fā)明公開了前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；用符合此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前列地爾原料藥制備的凍干針劑，符合本發(fā)明公開的注射用前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；符合本發(fā)明的注射用前列地爾脂質(zhì)體標(biāo)準(zhǔn)；本發(fā)明指出了生產(chǎn)前列地爾、注射用前列地爾、注射用前列地爾脂質(zhì)體在先發(fā)明；并進(jìn)行了質(zhì)量、藥效學(xué)驗(yàn)證。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102507767SQ20111032304
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月24日
發(fā)明者蔡海德 申請(qǐng)人:蔡海德