專利名稱：酰基四氫-β-咔啉類化合物及其衍生物、用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種?；臍?β -咔啉類小分子有機(jī)化合物及衍生物，以及該類化合物或含有此類化合物的藥物組合物用作治療各種惡性腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移等相關(guān)疾病的用途。本發(fā)明還涉及該?；臍? β -咔啉類化合物及其衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤(malignant neoplasm)，即癌癥(cancer)，是一種由于細(xì)胞異?？焖僭鲋?，且可發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，使患者最終由于器官功能衰竭而死亡的一類臨床疾病。近20年來，中國癌癥死亡率上升了四.4%，癌癥死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡構(gòu)成的。中國每4 5個(gè)死亡者就有1個(gè)癌癥患者，中國每年死于癌癥的總?cè)丝诮咏?00萬，惡性腫瘤已成為我國城鄉(xiāng)居民的首要死因。癌癥每年給中國造成的經(jīng)濟(jì)損失逾千億元。藥物治療是目前癌癥治療的主要手段之一，通過遏制腫瘤過快生長，破壞其轉(zhuǎn)移途徑，是臨床上提高腫瘤患者生存率，緩解病人痛苦較為有效的方法。惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程非常復(fù)雜，是一個(gè)漸進(jìn)式的過程，涉及細(xì)胞多級(jí)反應(yīng)和突變的積累。在此過程中，癌變的細(xì)胞越來越不受體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的控制，迅速增殖， 并逐漸向正常組織侵蝕。科學(xué)研究結(jié)果表明，體內(nèi)一些信號(hào)傳導(dǎo)通路的過度激活在這一過程中起到了極為重要的促進(jìn)作用。例如，研究人員在許多惡性腫瘤(如肺癌，皮膚癌、 乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌、卵巢癌等)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的表皮生長因子(印idermal growth factor，EGF)，會(huì)導(dǎo)致其受體 EGFR(epidermal growth factor receptor)憐酸化水平上升，從而直接激活該受體相關(guān)的多條促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括 Ras-Raf-MAPK (絲裂原活化蛋白激酶)，PII-Akt-GSK (糖原合成酶激酶)和STAT3 (信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子幻，這些信號(hào)傳導(dǎo)通路除了能使腫瘤細(xì)胞保持旺盛的增殖和分裂能力，還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力(FEBS J. 2010 277:316-26)。因此，靶向上述信號(hào)傳導(dǎo)通路的藥物是治療惡性腫瘤的有效途徑。目前，臨床上部分針對(duì)上述信號(hào)通路的小分子藥物已開發(fā)出來，比如小分子酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼 (Gifitinib，Iressa)、拉帕替尼(kapatinib，Tyverb)能通過抑制EGFR的活化抑制腫瘤的過快生長。但是由于其顯著的獲得性耐藥問題限制了其在臨床上的應(yīng)用(Cell. 2011 144 646-74)。除上述EGFR相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路之外，Notch、Hedgehog、p53、WNT、NF-kB等信號(hào)傳導(dǎo)通路都被報(bào)道參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程(Cell. 2011 144 :646-74 J. Natl. Cancer Inst.2008，100,692-7)。腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原位腫瘤灶遷移至機(jī)體其它部位并且無節(jié)制生長的過程，它是目前臨床腫瘤患者死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上90%以上的癌癥患者致死因素都是腫瘤轉(zhuǎn)移引起的(Eur. J. Cancer 2010，46，1177-1180)。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中最顯著的特征。由于體內(nèi)大部分腫瘤都發(fā)生在上皮細(xì)胞層，上皮細(xì)胞在通常情況下都是不具遷移能力的細(xì)胞，但是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展
9過程中，部分上皮細(xì)胞的遺傳特性發(fā)生改變，即一些上皮腫瘤細(xì)胞開始表達(dá)一些與細(xì)胞遷移功能相關(guān)的蛋白，同時(shí)抑制那些能夠?qū)⒓?xì)胞聚集在一起的蛋白的表達(dá)，這樣就讓這種上皮腫瘤細(xì)胞變成了更富遷移和浸潤的間充質(zhì)細(xì)胞。這些間充質(zhì)細(xì)胞能夠遷移到機(jī)體其他合適的部位繼續(xù)生長，形成新的腫瘤灶，這種上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成間充質(zhì)細(xì)胞的過程稱之上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)。腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的途徑分為兩種局部浸潤途徑和循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移途徑。局部侵潤途徑是腫瘤細(xì)胞沿組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束浸潤，破壞鄰近正常組織、器官，并繼續(xù)生長。例如晚期肺癌可蔓延至胸腔甚至脊椎，晚期乳腺癌可以穿過胸肌和胸腔最終到達(dá)肺。而循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管，通過循環(huán)系統(tǒng)遷移到他處而繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，多種信號(hào)傳導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。轉(zhuǎn)化生長因子β (Transforming growth factor beta，TGFβ )相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路就是其中重要的一種，TGFβ信號(hào)通路能促進(jìn)ΕΜΤ，從而使腫瘤細(xì)胞遷移、浸潤能力顯著增強(qiáng)，并借助于新生微血管系統(tǒng)提供的氧氣、養(yǎng)分等進(jìn)一步增殖、生長，侵入淋巴管和血管等循環(huán)系統(tǒng)；同時(shí)，在TGFii信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控下，這些腫瘤細(xì)胞表達(dá)出大量適于新環(huán)境生存的蛋白，從而使腫瘤細(xì)胞粘附到新的靶器官上繼續(xù)增殖和生長，然后在這些器官上形成轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致新的腫瘤產(chǎn)生，即發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)移(Nat. Rev. Cancer 2003，3，453-458)。而很多針對(duì)抑制TGF β信號(hào)通路的抗腫瘤藥物， 如針對(duì)TGF β R的抑制劑Lucanix , LY2157299, SB431542等等尚處于實(shí)驗(yàn)研發(fā)階段。如何抑制TGF β誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞EMT過程以及隨之而來的腫瘤轉(zhuǎn)移是目前藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。除此此外，Ras、PII-Akt等信號(hào)通路也是腫瘤轉(zhuǎn)移中重要的調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)通路(Cell Res.2009 19 :89-102)。由于惡性腫瘤的形成是多步驟、多分子病理機(jī)制的交互作用，單個(gè)靶基因的治療理論上或許不是最適宜的策略，也很難期望有理想療效。因此，找到一種多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物就成了目前腫瘤藥物研發(fā)的一個(gè)迫切需要。Miabatosh Chaudhuri等研究人員曾報(bào)道部分苯酰基四氫- β -咔啉類化合物是細(xì)胞周期依賴性激酶-4(CDK4)的抑制劑，具有潛在的抗腫瘤生長效果(Org. Biomol. Chem. 2006，4，787-801 ；W02009/022104 Al)，該類化合物結(jié)
構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種?；臍? β -咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其由下述結(jié)構(gòu)式(I)表示其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的?；臍? β -咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)η為1個(gè)CH2, R3為氫時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式(II)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰基四氫- β -咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，，其特征在于，當(dāng)η為1個(gè)CH2, R3、R8、&為氫時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式(III)表
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的?；臍?咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)η為1個(gè)CH2, m為0個(gè)CH2, R3、&為氫時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式 (IV)表示
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的酰基四氫- β -咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，包括所述?；臍? β -咔啉類小分子有機(jī)化合物與酸形成的酸加成鹽；其中，所述酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、琥珀酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的?；臍?咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其以放射性、熒光基團(tuán)或者生物素標(biāo)記。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰基四氫-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，包括N- (2-噻吩乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (3,4- 二羥基苯乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (2-吡啶乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4-氯苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4-胺基苯乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (3-羥基苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4-Ν, N- 二乙基苯乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4-氟苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (2-氟苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 Ν-(1Η-四氮唑乙?；?_1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉、 N-(4-(2-NHBoc-乙氧基)-苯乙?；?_1，3，4，9-四氫_1Η_β-咔啉、 N- (4-溴甲基苯乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (2-羥基苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4-醛基苯乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4- (2-羥基乙氧基)-苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4- (3-嗎啉基丙氧基)-苯乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4-羧基苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N- (4- (2-氨基乙氧基)-苯乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N-(2-(4-(2-(2-NHBoc-乙基氨基)乙氧基)苯基)-丙?；?_1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-苯丙?；?1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉、N-((3-NHBoc-3-苯基)丙酰基)-2，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉、N-(2-(R)-NHBoc-苯基)乙?；?_1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉、N-0-(2-(S)-NHBoc-苯基)乙?；?-1，3，4，9_ 四氫-IH-β-咔啉、N-0-(2-(R)-氨基苯基)乙?；?-1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-(3-氨基-3-苯基)丙酰基)-1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-0-(2-(S)-氨基苯基)乙?；?-1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-0-(4-醛基苯基)丙?；?-1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-0-(4-溴甲基苯基)丙?；?-1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-0-(4-羥甲基苯基)丙?；?-1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-苯乙?；?1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉、N- (4-羥基苯乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、N- (2-羥基-2-苯基乙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、N- (2-羥基-2，2- 二苯基乙酰基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、N-(2-(4-(嗎啉甲基苯基)-丙?；?)-1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉、N-0-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)丙?；?-1，3，4，9_四氫-1Η-β-咔啉、^((244-(1!1-1，2，4-三氮唑-111)甲基)苯基)丙?；?-1，3，4，9-四氫-IH-β -咔1-苯基-N-苯乙?；?1,3,4,9-四氫-IH- β -咔啉、1-乙基-N-苯乙?；?1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉、2-(4- (2-NH-Biotin-乙氧基)-苯乙?；?_1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、N- (2- (4- ((2-嗎啉乙基氨基)甲基)苯基)-丙?；?-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、 N-(2-(4-(2-(2-NHBoc-乙基氨基)乙氧基)苯基)-丙?；?_1，3，4，9_四氫-IH-β-咔啉、N-苯乙酰基-1-乙基-1，3"1,9-四氫-6-芐氧基-IH-β-咔啉、N-苯乙酰基-1-甲基-1，3"1,9-四氫-6-芐氧基-IH-β-咔啉、N-苯乙?；?1-甲基-1，3"1,9-四氫-6-羥基-IH-β-咔啉、N-苯乙酰基-6-氟-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉、N-苯乙?；?6-溴-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉。
8.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的酰基四氫-β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物被配制成可注射流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的?；臍?咔啉類小分子有機(jī)化合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、生長、遷移和浸潤的應(yīng)用；其中，所述腫瘤細(xì)胞包括肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、表皮癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的酰基四氫-β-咔啉類小分子有機(jī)化合物在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、口腔癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的?；臍?β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、 膀胱癌、腎癌、皮膚癌、口腔癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的酰基四氫-β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療響應(yīng)于EGF受體調(diào)節(jié)的腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的?；臍?β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療響應(yīng)于TGFii受體調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用； 其中，所述疾病包括腫瘤、糖尿病、腎小球腎炎、腎小球硬化、多種纖維化疾病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的?；臍?β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤治療藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物用于誘發(fā)獲得性耐藥導(dǎo)致化療失敗后的抗腫瘤治療。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的?；臍?β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療溶骨性骨損傷藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的?；臍?β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤引起的肺功能衰竭的藥物中的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的?；臍?咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述方法以取代四氫-β-咔啉類化合物或其衍生物為原料，在偶聯(lián)試劑或堿存在的前提下和酸、酸酐或酰鹵發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到所述的?；臍?β-咔啉類小分子有機(jī)化合物；或者所述方法以鹵代?；臍? β -咔啉為原料，經(jīng)過鈀催化偶聯(lián)的方法進(jìn)一步衍生化得到所述?；臍?咔啉類小分子有機(jī)化合物的衍生物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于，包括如反應(yīng)式(1)所示的方法一
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由結(jié)構(gòu)式(I)表示的?；臍?β-咔啉類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，含有本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備治療各種惡性腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移等疾病藥物的用途，以及本發(fā)明?；臍?β-咔啉類化合物及其衍生物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102424681SQ201110326410
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月24日
發(fā)明者劉明耀, 房元章, 易正芳, 羅劍, 鄭聰, 陳益華 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)