專(zhuān)利名稱(chēng)：一種羅紅霉素氨溴索片劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方羅紅霉素氨溴索組合物，更具體的說(shuō)，涉及一種羅紅霉素與鹽酸氨溴索的復(fù)方片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
呼吸道感染、慢性支氣管炎等疾病是比較常見(jiàn)的呼吸道疾病，經(jīng)典療法是聯(lián)合用藥，特別是對(duì)小兒(各生理功能未完善)和老人(各生理功能已退化)，藥物的聯(lián)用將會(huì)提高抗生素的療效。鹽酸氨溴索是一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥和粘液溶解藥，具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)。與抗生素合用，可明顯提高抗生素在肺部、支氣管分泌物中的濃度，F(xiàn)ras chini采用雙盲對(duì)照法研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合用者支氣管肺泡灌洗液(BAL)藥物濃度明顯高于未用者(plo. 05)與血漿濃度無(wú)明顯相關(guān)，paganil F等證實(shí)氨溴索提高支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病的病人肺泡氧氟沙星濃度。從而提示在治療呼吸道疾病尤其是合并有細(xì)菌感染時(shí)，二者合用有很好的協(xié)同作用。羅紅霉素是常用來(lái)治療肺部細(xì)菌感染的優(yōu)秀大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，療效顯著、毒性低微，組織分布合理，口服吸收生物利用度高，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺菌，達(dá)到治療徹底不易復(fù)發(fā)的效果，但是羅紅霉素全身給藥后，支氣管和肺組織中的藥物濃度往往遠(yuǎn)較血藥濃度低。在抗生素羅紅霉素和祛痰藥鹽酸氨溴索組合成復(fù)方制劑后，能有效治療敏感微生物引起的細(xì)菌性急性支氣管炎、慢性支氣管炎的急性加重、支氣管肺炎、典型性病原體肺炎、合并細(xì)菌感染的支氣管哮喘或支氣管擴(kuò)張、鼻竇炎和中耳炎等。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于羅紅霉素氨溴索復(fù)方制劑的研究開(kāi)發(fā)較多的是分散片，專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?200610007513. 0公開(kāi)了一種羅紅霉素氨溴索分散片，該分散片含有羅紅霉素和鹽酸氨溴索作為活性成分，其中羅紅霉素和鹽酸氨溴索的重量比為6-3 1-2，還含有藥用輔料，所述的藥用輔料選自藥用表面活性劑、崩解劑、填充劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑中的一種或一種以上的混合物。專(zhuān)利申請(qǐng)CN200910008869.X公開(kāi)了一種羅紅霉素氨溴索分散片，按重量百分比計(jì)算，羅紅霉素50-60%，鹽酸氨溴索10-20%，填充劑18-25%，崩解劑10_15%，粘合劑 0. 1_1%，潤(rùn)滑劑1-5%，且所述的填充劑為微晶纖維素，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮。在現(xiàn)有技術(shù)的羅紅霉素氨溴索復(fù)方分散片中，加入了大量的崩解劑或者加入表面活性劑，使且崩解時(shí)限縮短，提高活性成分的溶出量，但是同時(shí)也縮短了維持藥效時(shí)間。鑒于此提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種羅紅霉素化合物，通過(guò)結(jié)晶得到的羅紅霉素其粒度均勻，流動(dòng)性好，便于混合和壓片。
本發(fā)明的另一目的是提供一種羅紅霉素鹽酸氨溴索組合物。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種含有羅紅霉素鹽酸氨溴索組合物的片劑，該片劑的崩解時(shí)限短，溶出量大，且活性成分很穩(wěn)定。本發(fā)明的最后一個(gè)目的是提供一種含有羅紅霉素氨溴索組合物的片劑的制備方法。一種羅紅霉素化合物，該化合物為羅紅霉素晶體，所述的晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在 6. 05° 士0. 1°，8. 46° 士0. 1°，10. 21° 士0. 1°，11. 55° 士0. 1°， 14. 07 士 0.1°，15. 92° 士 0. 1 °，16. 20 ° 士 0. 1 °，17. 85 ° 士 0. 1 °，19. 0 ° 士 0. 1 °， 22.50° 士0.1° 和 25. 67° 士0. 1° 衍射角顯示。所述的羅紅霉素的熔點(diǎn)為119-121 °C。所述的羅紅霉素的制備方法如下在室溫條件下，將羅紅霉素溶于乙醇與甲苯的混合溶劑中，然后將其以0. 5-1. O0C /min的速度降到_5-0°C，析出羅紅霉素晶體，過(guò)濾，得到濾餅，在溫度為-5-0°C的條件，用乙醚將濾餅洗滌2-3次，然后，在真空條件下干燥，即得到羅紅霉素晶體，其中，乙醇與甲苯的體積比為10 1-20 1。所述的羅紅霉素與乙醇的質(zhì)量體積比為1. 5-3. Og/mL ；其優(yōu)選2. 0-2. 5g/mL。包括上述羅紅霉素與鹽酸氨溴索的組合物，該組合物包括如下成分所述的羅紅霉素晶體的X-射線粉末衍射的X-射線粉末衍射中具有主要峰在 6.05°士 0. 1 °，8. 46° 士 0. 1 ° ,10.21° 士 0. 1 °，11. 55° 士 0. 1 °，14. 07 士 0.1°， 15.92°士0.1°，16. 20° 士0. 1°，17. 85° 士0. 1°，19. 0° 士0. 1°，22. 50° 士0. 1° 和 25.67°士0.1°衍射角顯示。其優(yōu)選該組合物包括如下組份
羅紅霉素晶體鹽酸氨溴索淀粉
微晶纖維素低取代羥丙基纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂
80-120重量份 40-70重量份 40-60重量份 15-30重量份 1.2-1.8重量份;
150重量份
30重量份羅紅霉素晶體150重量份
鹽酸氨溴索30重量份
淀粉90-110重量份
微晶纖維素40-50重量份
低取代羥丙基纖維素50-60重量份
羧甲基淀粉鈉20-25重量份
硬脂酸鎂1.2-1.5重量份。ー種含有上述羅紅霉素鹽酸氨溴索組合物的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。所述的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑由如下成分制備
羅紅霉素150重量份
鹽酸氨溴索30重量份
淀粉80-120重量份
微晶纖維素40-70重量份
低取代羥丙基纖維素40-60重量份
羧甲基淀粉鈉15-30重量份
硬脂酸鎂1.2-1.8重量份
質(zhì)量百分比為95%的乙醇118.5-237重量份。所述的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑優(yōu)選由如下成分制備
羅紅霉素150重量份
鹽酸氨溴索30重量份
淀粉90-110重量份微晶纖維素40-50重量份 低取代羥丙基纖維素50-60重量份 羧甲基淀粉鈉20-25重量份 硬脂酸鎂1.2-1.5重量份
質(zhì)量百分比為95%的乙醇 158-197重量份。上述的羅紅霉素氨溴索片劑的包衣由如下成分制成胃溶聚丙稀酸樹(shù)脂II15-20重量份質(zhì)量百分比為95%的乙醇 268-285重量份。所述的低取代羥丙基纖維素是指羥丙基含量為7% -16%的纖維素的羥丙基醚化 合物。
經(jīng)檢測(cè)，得到的羅紅霉素晶體有機(jī)物質(zhì)的殘留量均符合藥典的要求。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明再一個(gè)目的，一種含有羅紅霉素氨溴索組合物的片劑的制備方法， 采用如下技術(shù)方案(1)將原料、輔料分別粉碎、過(guò)篩；(2)取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅霉素、淀粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質(zhì)量百分比為95 %的乙醇溶液制軟材，并制粒得濕顆粒，然后將濕顆粒干燥得到干顆粒，對(duì)干顆粒進(jìn)行整粒；(3)在步驟( 整粒后的干顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻后，壓片；(4)步驟(3)壓好的基片除粉塵后包衣，即得羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。步驟O)中所述的干燥是在溫度為65°C的條件下烘干17-20分鐘。本發(fā)明提供的羅紅霉素水溶性提高，顆粒均勻，其流動(dòng)性比較好，在制備羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的過(guò)程中，與其他輔料容易混合，且壓片過(guò)程中，不容易出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，劑量準(zhǔn)確，改善的片劑的質(zhì)量和外觀，且在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到釋放多90%以上的活性成分。
圖1本發(fā)明實(shí)施例1的X-射線粉末衍射2本發(fā)明實(shí)施例制備的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的體外溶出圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在室溫條件下，將IOOg羅紅霉素溶于150mL的乙醇與甲苯的混合溶劑(乙醇與甲苯的體積比為15 1)中，然后將羅紅霉素溶液以0.5°C/min的速度降到-5°C，析出羅紅霉素晶體，過(guò)濾，得到濾餅，在溫度為_(kāi)5°C的條件，用乙醚將濾餅洗滌2次，然后，在真空條件下干燥，得到羅紅霉素晶體。所述的羅紅霉素晶體的χ-射線粉末衍射中具有主要峰在 6.05° ,8. 42°，10. 20°，11. 58°，14. 05°，15. 92°，16. 23°，17. 85°，19. 04°，22. 46° 和25. 65°衍射角顯示，所述晶體用毛細(xì)管法檢測(cè)其熔點(diǎn)，熔點(diǎn)為119. 2V -120. 3°C。實(shí)施例2在室溫條件下，將IOOg羅紅霉素溶于300mL的乙醇與甲苯的混合溶劑(乙醇與甲苯的體積比為10 1)中，然后將羅紅霉素溶液以0.5°C/min的速度降到0°C，析出羅紅霉素晶體，過(guò)濾，得到濾餅，在溫度為0°C的條件，用乙醚將濾餅洗滌3次，然后，在真空條件下干燥，得到羅紅霉素晶體。所述的羅紅霉素晶體經(jīng)χ-射線粉末衍射分析、用毛細(xì)管法檢測(cè)其熔點(diǎn)，與實(shí)施例1的結(jié)論相吻合。實(shí)施例3在室溫條件下，將IOOg羅紅霉素溶于250mL的乙醇與甲苯的混合溶劑(乙醇與甲苯的體積比為20 1)中，然后將羅紅霉素溶液以1.0°C/min的速度降到-3°C，析出羅紅霉素晶體，過(guò)濾，得到濾餅，在溫度為_(kāi)3°C的條件，用乙醚將濾餅洗滌3次，然后，在真空條件下干燥，得到羅紅霉素晶體。所述的羅紅霉素晶體經(jīng)χ-射線粉末衍射分析、用毛細(xì)管法檢測(cè)其熔點(diǎn)，與實(shí)施例1的結(jié)論相吻合。
實(shí)施例4在室溫條件 下，將IOOg羅紅霉素溶于200mL的乙醇與甲苯的混合溶劑(乙醇與甲苯的體積比為12 1)中，然后將羅紅霉素溶液以1.0°C/min的速度降到-5°C，析出羅紅霉素晶體，過(guò)濾，得到濾餅，在溫度為_(kāi)5°C的條件，用乙醚將濾餅洗滌3次，然后，在真空條件下干燥，得到羅紅霉素晶體。所述的羅紅霉素晶體經(jīng)χ-射線粉末衍射分析、用毛細(xì)管法檢測(cè)其熔點(diǎn)，與實(shí)施例1的結(jié)論相吻合。實(shí)施例5羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的處方
羅紅霉素150g
鹽酸氨溴索30g淀粉10呢
微晶纖維素50g
低取代羥丙基纖維素50g
羧甲基淀粉鈉20g
硬脂酸鎂1.5g
質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液200mL;包衣處方胃溶聚丙稀酸樹(shù)脂II18g質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液 325mL。羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的制備方法將原料、輔料分別粉碎、過(guò)篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅霉素、淀粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液制軟材，并制粒得濕顆粒，然后將濕顆粒在溫度為65°C的條件下烘干17分鐘得到干顆粒，對(duì)干顆粒進(jìn)行整粒；整粒后的干顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻后，壓片；壓好的基片除粉塵后包衣，即得羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。實(shí)施例6羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的處方羅紅霉素150g
鹽酸氨溴索30g
淀粉80g
微晶纖維素70g
低取代羥丙基纖維素40g
羧甲基淀粉鈉15g
硬脂酸鎂1.8g
質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液 119g;包衣處方胃溶聚丙稀酸樹(shù)脂II20g質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液 270g。羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的制備方法將原料、輔料分別粉碎、過(guò)篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅霉素、淀粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質(zhì)量百分比為95%的乙醇溶液制軟材，并制粒得濕顆粒，然后將濕顆粒在溫度為65°C的條件下烘干20分鐘得到干顆粒，對(duì)干顆粒進(jìn)行整粒； 整粒后的干顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻后，壓片；壓好的基片除粉塵后包衣，即得羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。實(shí)施例7羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的處方
羅紅霉素150g
鹽酸氨溴索30g
淀粉120g
微晶纖維素60g
低取代羥丙基纖維素60g
羧甲基淀粉鈉30g
硬脂酸鎂1.2g
質(zhì)量百分比為95%的乙醇 235g;包衣處方胃溶聚丙稀酸樹(shù)脂II15g質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液280g。 羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的制備方法將原料、輔料分別粉碎、過(guò)篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅霉素、淀粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質(zhì)量百分比為95%的乙醇溶液制軟材，并制粒得濕顆粒，然后將濕顆粒在溫度為65°C的條件下烘干17分鐘得到干顆粒，對(duì)干顆粒進(jìn)行整粒；整粒后的干顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻后，壓片；壓好的基片除粉塵后包衣，即得羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。實(shí)施例8羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的處方
羅紅霉素150g
鹽酸氨溴索30g
淀粉90g
微晶纖維素40g
低取代羥丙基纖維素40g羧甲基淀粉鈉25g
硬脂酸鎂1.5g
質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液 158g;包衣處方胃溶聚丙稀酸樹(shù)脂II20g質(zhì)量百分比為95%的乙醇水溶液285g。羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑的制備方法將原料、輔料分別粉碎、過(guò)篩；取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅霉素、淀粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻，再加入質(zhì)量百分比為95%的乙醇溶液制軟材，并制粒得濕顆粒，然后將濕顆粒在溫度為65°C的條件下烘干20分鐘得到干顆粒，對(duì)干顆粒進(jìn)行整粒； 整粒后的干顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻后，壓片；壓好的基片除粉塵后包衣，即得羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例是對(duì)本發(fā)明實(shí)施例5制備的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑按照《中國(guó)藥典》 2005版第二部附錄XC第一法測(cè)定溶出度，溶劑使用PH4. 5的醋酸緩沖溶液作為溶出液，并通過(guò)高效液相色譜分析測(cè)取羅紅霉素、鹽酸氨溴索的溶出量確定溶出度，結(jié)果如圖2所示。 從圖2可以看出，本發(fā)明的羅紅霉素的溶出較快，累計(jì)濃度很快達(dá)到90%以上。 對(duì)本發(fā)明的其他實(shí)施例的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑進(jìn)行如上的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果與其相吻合。
權(quán)利要求
1.一種羅紅霉素化合物，該化合物為羅紅霉素晶體，所述的晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在 6.05° 士0.1°，8.46° 士0.1°，10. 21 ° 士0.1°，11. 55° 士0.1°， 14. 07 士 0.1°，15. 92° 士 0. 1 °，16. 20 ° 士 0. 1 °，17. 85 ° 士 0. 1 °，19. 0 ° 士 0. 1 °， 22.50° 士0.1° 和 25. 67° 士0. 1° 衍射角顯示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅紅霉素化合物，其特征在于，所述的羅紅霉素的熔點(diǎn)為 119-121°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅紅霉素化合物，其特征在于，所述的羅紅霉素的制備方法所述的羅紅霉素的制備方法如下在室溫條件下，將羅紅霉素溶于乙醇與甲苯的混合溶劑中，然后將其以0. 5-1. O0C /min的速度降到_5-0°C，析出羅紅霉素晶體，過(guò)濾，得到濾餅，在溫度為-5-0°C的條件，用乙醚將濾餅洗滌2-3次，然后，在真空條件下干燥，即得到羅紅霉素晶體，其中，乙醇與甲苯的體積比為10 1-20 1。
4.一種包含權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的羅紅霉素和鹽酸氨溴索的組合物，該組合物包括如下成分如下150重量份 30重量份 80-120重量份 40-70重量份 40-60重量份 15-30重量份 1.2-1.8重量份。羅紅霉素晶體鹽酸氨溴索淀粉微晶纖維素低取代羥丙基纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，組合物包括如下成分羅紅霉素鹽酸氨溴索淀粉微晶纖維素低取代羥丙基纖維素羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂150重量份 30重量份 90-110重量份 40-50重量份 50-60重量份 20-25重量份 1.2-1.5重量份。
6.一種含有權(quán)利要求4或5所述的組合物的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。
7.—種權(quán)利要求6所述的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑，其特征在于，制備所述片劑的原料包括如下成分羅紅霉素150重量份鹽酸氨溴索30重量份淀粉80-120重量份微晶纖維素40-70重量份低取代羥丙基纖維素40-60重量份羧甲基淀粉鈉15-30重量份硬脂酸鎂1.2-1.8重量份質(zhì)量百分比為95%的乙醇118.5-237重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑，其特征在干，所述的片劑的原料 包括如下成分羅紅霉素150重量份鹽酸氨溴索30重量份淀粉90-110重量份微晶纖維素40-50重量份低取代羥丙基纖維素50-60重量份羧甲基淀粉鈉20-25重量份硬脂酸鎂1.2-1.5重量份質(zhì)量百分比為95%的乙醇 158-197重量份。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑，其特征在干，所述片劑的包衣 由如下成分制成胃溶聚丙稀酸樹(shù)脂II15-20重量份質(zhì)量百分比為95%的乙醇268-285重量份。
10.一種權(quán)利要求7-9任意一項(xiàng)所述的片劑的制備方法，包括如下步驟(1)將原料、輔料分別粉碎、過(guò)篩；(2)取處方量的鹽酸氨溴索、羅紅霉素、淀粉、微晶纖維素以及低取代羥丙基混合均勻， 再加入質(zhì)量百分比為95%的乙醇溶液制軟材，并制粒得濕顆粒，然后將濕顆粒干燥得到干 顆粒，對(duì)干顆粒進(jìn)行整粒；(3)在步驟( 整粒后的干顆粒中加入處方量的羧甲基纖維素和硬脂酸鎂，混勻后，壓片；(4)步驟C3)壓好的基片除粉塵后包衣，即得羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑。
全文摘要
一種羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑組合物，該組合物包括如下成分羅紅霉素150重量份，鹽酸氨溴索30重量份，淀粉80-120重量份，微晶纖維素40-70重量份，低取代羥丙基纖維素40-60重量份，羧甲基淀粉鈉15-30重量份，硬脂酸鎂1.2-1.8重量份；所述的羅紅霉素化合物的XRD中具有主要峰6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°等衍射角顯示。所制備的片劑工藝比較簡(jiǎn)單，羅紅霉素水溶性提高，顆粒均勻，其流動(dòng)性比較好，制備的羅紅霉素鹽酸氨溴索片劑劑量準(zhǔn)確，改善的片劑的質(zhì)量和外觀，且在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到釋放多90％以上的活性成分。
文檔編號(hào)A61K9/28GK102358749SQ20111033201
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2011年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月27日
發(fā)明者馮長(zhǎng)運(yùn), 陳雨, 高菲菲 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司