專利名稱：一種伊曲康唑異構(gòu)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種以伊曲康唑的異構(gòu)體-2S4R伊曲康唑作為抑制血管新生的藥物的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑。
背景技術(shù)：
伊曲康唑或(士)_順-4-[4-[4-[4-[[2_(2，4-二氯苯基)-2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3_ 二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(l-甲丙基)-3Η-1，2，4-三唑-3-酮，結(jié)構(gòu)如式(I )所示，是美國專利MS4267179公開的一種可以口服、非腸道和局部的廣譜抗真菌化合物，商品名SP0RAN0X。伊曲康唑是四個非對映體(兩個對映體對)的、具有三個手性中心的1 1 1 1外消旋混合物，對應(yīng)為 2S4R2' S、2S4R2' R、2R4S2' S、2R4S2' R伊曲康唑，術(shù)語“2S4R伊曲康唑”當(dāng)使用于下文時應(yīng)廣義地解釋且包含2S4R2' S.2S4R2' R異構(gòu)體中的一個或其兩個的混合物的游離堿形式和藥學(xué)上可接受的鹽。為避免混合物臨床應(yīng)用的不利影響，美國專利第5，474，997號公開了 2R4S伊曲康唑治療局部和全身真菌、酵母菌和皮膚霉菌感染的方法及組合物。臨床上使用的伊曲康唑是四種異構(gòu)體混合物，其在水性介質(zhì)中溶解度極低，制備注射劑時通常采用與環(huán)糊精及衍生物形成包合物、丙二醇乳劑、脂質(zhì)體、納米混懸劑等方法得到。目前市場銷售的含伊曲康唑的注射液商品名是Sporanox。溶液中伊曲康唑(四種異構(gòu)體的混合物)的濃度10mg/ml，水溶液中添加的藥用輔料包括400mg/ml羥丙基-β -環(huán)糊精、25μ 1/ml丙二醇、3.8μ 1/ml鹽酸、氫氧化鈉調(diào)節(jié)ρΗ4. 5，臨用前用50ml 0.9%生理鹽水稀釋。制劑中加入羥丙基環(huán)糊精的目的是通過形成包合物改善伊曲康唑的水溶性，由于伊曲康唑是難容性藥物，制備注射液中羥丙基- β _環(huán)糊精濃度超過40%才能達到滿意效果，而此時包合物中伊曲康唑也僅有1%。羥丙基-β -環(huán)糊精是β -環(huán)糊精經(jīng)羥烷基化的衍生物，水溶性極好(室溫條件下的溶解度大于500mg/ml)，對難溶于水的藥物有較顯著的增溶效果，在國外已將其用于注射劑的增溶劑，該輔料已收載于歐洲藥典(第四版)增補版。藥物與羥丙基環(huán)糊精形成復(fù)合物后，藥物濃度的增加與羥丙基_ β _環(huán)糊精濃度增加呈線性關(guān)系，一般來講當(dāng)羥丙基-β -環(huán)糊精濃度小于40%時流動性好，黏度也不大，適合制備藥物溶液制劑。但是羥丙基-β-環(huán)糊精的使用目前尚在臨床研究階段，雖然現(xiàn)有的動物的藥理毒理試驗及文獻資料表明，該輔料安全性基本可以保證，但對于大量長期靜脈注射使用安全性尚無法確定。有文獻報道該輔料中已知的雜質(zhì)β _環(huán)糊精會引起腎毒性和溶血性，并且羥丙基_ β _環(huán)糊精的價格較貴。
權(quán)利要求
1.一種伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，包括伊曲康唑、環(huán)糊精或者其衍生物，和其他輔料，其特征在于，所述的伊曲康唑為2S4R伊曲康唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，其特征在于，所述的環(huán)糊精或者其衍生物為α-環(huán)糊精或其衍生物、β-環(huán)糊精或其衍生物、Y-環(huán)糊精或其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，其特征在于，所述的環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，其特征在于，所述的其他輔料包括醇性共溶劑、酸性水性介質(zhì)、PH調(diào)節(jié)液和注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，其特征在于，所述的醇性共溶劑為乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，其特征在于，所述的2S4R伊曲康唑為2S4R2' S.2S4R2' R伊曲康唑1 1的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，其特征在于，所述的伊曲康唑異構(gòu)體注射劑，由以下成份組成2S4R伊曲康唑(w/v)、羥丙基-β-環(huán)糊精25% (w/v)、丙二醇 10% (ν/ν)，鹽酸 0.38% (ν/ν), ρΗ 4. 5，其余為水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊曲康唑異構(gòu)體注射劑。它包括伊曲康唑、環(huán)糊精或者其衍生物，和其他輔料，所述的伊曲康唑為2S4R伊曲康唑。2S4R伊曲康唑在含羥丙基-β-環(huán)糊精的水性介質(zhì)中的溶解度遠遠高于伊曲康唑四種異構(gòu)體的消旋混合物，也即相同濃度的藥物情況下，只需要較少量的羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶劑，因此減少羥丙基-β-環(huán)糊精的用量，從而提高藥物臨床使用劑量和用藥周期，增加臨床治療效果，降低不良反應(yīng)，并且由于羥丙基-β-環(huán)糊精的價格昂貴，減少用量也能降低制劑的生產(chǎn)成本。因此，本發(fā)明利用2S4R伊曲康唑作為活性成分，制備的制劑比現(xiàn)有的伊曲康唑靜脈注射劑需要使用的羥丙基-β-環(huán)糊精減少5倍以上，適用于作為血管生成抑制劑臨床治療各種腫瘤疾病。
文檔編號A61P35/00GK102379844SQ20111033920
公開日2012年3月21日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者傅和亮, 謝永立 申請人:廣州維美投資有限公司