專利名稱：一種伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種以伊曲康唑的異構(gòu)體-2S4R伊曲康唑作為抑制血管新生的藥物的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液。
背景技術(shù)：
伊曲康唑或(士)_順-4-[444-[4-[[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3_ 二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲丙基)-3Η-1，2，4-三唑-3-酮，結(jié)構(gòu)如式(I )所示，是美國專利US4267179公開的一種可以口服、非腸道和局部的廣譜抗真菌化合物，商品名SP0RAN0X。伊曲康唑是四個(gè)非對映體(兩個(gè)對映體對)的、具有三個(gè)手性中心的1 :1:1: 1外消旋混合物，對應(yīng)為 2S4R2' S、2S4R2' R、2R4S2' S、2R4S2' R伊曲康唑，術(shù)語“2S4R伊曲康唑”當(dāng)使用于下文時(shí)應(yīng)廣義地解釋且包含2S4R2' S.2S4R2' R異構(gòu)體中的一個(gè)或其兩個(gè)的混合物的游離堿形式和藥學(xué)上可接受的鹽。為避免混合物臨床應(yīng)用的不利影響，美國專利第5，474，997號公開了 2R4S伊曲康唑治療局部和全身真菌、酵母菌和皮膚霉菌感染的方法及組合物。中國專利公開號:101711156,申請?zhí)?00880019020. 6，發(fā)明名稱作為血管新生抑制劑的伊曲康唑的手性純的異構(gòu)物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制劑中公開了 2S4R伊曲康唑的制備方法。伊曲康唑在水性介質(zhì)中溶解度極低，制備成口服制劑非常困難，市場銷售的含伊曲康唑的口服溶液劑商品名是Sporanox?？诜芤褐幸燎颠虻臐舛?0mg/ml，水溶液中添加的藥用輔料包括羥丙基-β -環(huán)糊精、丙二醇、山梨醇、鹽酸、氫氧化鈉、糖精鈉和矯味劑。加入羥丙基環(huán)糊精的目的是通過形成包合物改善伊曲康唑的水溶性。美國專利第6340698號公開了一種不含環(huán)糊精的口服溶液配方，由伊曲康唑、一種酸、一種或幾種醇性溶劑組成，其中醇性溶劑用量從200到800mg/ml。在實(shí)施例中使用的酸是濃度％ig/ml的鹽酸，醇性溶劑是濃度520mg/ml丙二醇，溶液中還含有70%山梨醇660mg/ml ；但隨后的發(fā)現(xiàn)這種配方?jīng)]有Sporanox溶液穩(wěn)定。美國專利第2007021438號公開了一種改進(jìn)配方，解決了該溶液不穩(wěn)定問題，配方的組成上增加丙二醇的用量超過800mg/ml，溶液的含水量減少到180mg/ml以下，同時(shí)減少了酸的用量。歐洲專利第1698327號也公開了一種不含羥丙基-β-環(huán)糊精的口服溶液配方，口服溶液由伊曲康唑、丙二醇、鹽酸、山梨醇、糖精鈉、矯味劑和氫氧化鈉組成，由于配方中添加0. 01-0. 8%水溶性纖維素提高了口服溶液的穩(wěn)定性。在Sporanox 口服溶液使用說明書中描述的配方羥丙基-β-環(huán)糊精濃度高達(dá) 40%，而主藥伊曲康唑的濃度僅有1%。羥丙基-β-環(huán)糊精口服安全性在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中早已得到證實(shí)，但Jiri和Pitha[J Pharm Sci, 1996 ；85(1) :96]提出盡管羥丙基-β -環(huán)糊精自身沒有毒性，但是它可以通過增加親脂性毒物和致癌物在胃腸道中的吸收而影響健康。使用過量的羥丙基環(huán)糊精是不妥的，最好不要大量用于口服。式(I )

發(fā)明內(nèi)容
權(quán)利要求
1.一種伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，包括伊曲康唑、環(huán)糊精或者其衍生物，和其他輔料， 其特征在于，所述的伊曲康唑?yàn)?S4R伊曲康唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的環(huán)糊精或者其衍生物為α-環(huán)糊精或其衍生物、β-環(huán)糊精或其衍生物、Y-環(huán)糊精或其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的其他輔料包括醇性共溶劑、酸性水性介質(zhì)、水溶性纖維素、甜味劑、矯味劑、PH調(diào)節(jié)液和蒸餾水。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的醇性共溶劑為乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的水溶性纖維素為羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的甜味劑為糖精、糖精鈉或鈣鹽、山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、木醇糖、焦糖、蜂蜜中的一種或幾種，所述的矯味劑為櫻桃味、草莓味、巧克力味、薄荷味或焦糖味的矯味劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的2S4R伊曲康唑?yàn)?S4R2' S.2S4R2' R伊曲康唑1 1的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，由以下成份組成2S4R伊曲康唑1 4% (w/v)、羥丙基-β-環(huán)糊精10 40% (w/v)、丙二醇10 40% (ν/ν)，羥丙基纖維素0. 01 0. (w/v)，適量的強(qiáng)酸、pH 調(diào)節(jié)液、甜味劑和矯味劑，其余為水。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，其特征在于，所述的伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液，由以下成份組成2S4R伊曲康唑(w/v)、羥丙基-β-環(huán)糊精25% (w/v), 丙二醇 10% (ν/ν)，70% 山梨醇 20% (ν/ν)，鹽酸 0.38% (ν/ν)，羥丙基纖維素 0. 05 % (w/ ν)，糖精鈉0.06% (w/v)，矯味劑0. 1 %，適量NaOH，pH 2. 0 士0. 1，其余為水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊曲康唑異構(gòu)體口服溶液。它包括伊曲康唑、環(huán)糊精或者其衍生物，和其他輔料，所述的伊曲康唑?yàn)?S4R伊曲康唑。2S4R伊曲康唑在含羥丙基-β-環(huán)糊精的水性介質(zhì)中的溶解度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于伊曲康唑四種異構(gòu)體的消旋混合物，也即相同濃度的藥物情況下，只需要較少量的羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶劑，因此減少羥丙基-β-環(huán)糊精的用量，從而提高藥物臨床使用劑量和用藥周期，增加臨床治療效果，降低不良反應(yīng)，并且由于羥丙基-β-環(huán)糊精的價(jià)格昂貴，減少用量也能降低制劑的生產(chǎn)成本。本發(fā)明利用2S4R伊曲康唑作為活性成分，制備的制劑比現(xiàn)有的伊曲康唑口服溶液需要使用的羥丙基-β-環(huán)糊精減少很多，適用于作為血管生成抑制劑臨床治療各種腫瘤疾病。
文檔編號A61P43/00GK102362855SQ20111033920
公開日2012年2月29日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者傅和亮, 謝永立 申請人:廣州維美投資有限公司