專利名稱：一種頭孢丙烯口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體一種頭孢丙烯口腔崩解片。
背景技術(shù)：
頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，具有抗菌作用強、耐青霉素酶、毒性低、過敏反應(yīng)較青霉素少等優(yōu)點。目前，頭孢菌素類在世界抗感染藥物市場中占較大比重， 目前其銷售額約占抗感染藥物銷售額的40%。本品為第二代頭孢菌素類藥物，具有廣譜抗菌作用。該藥的殺菌機制是阻礙細菌細胞壁合成。體外試驗證明，頭孢丙烯對革蘭陽性需氧菌中的金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn) β -內(nèi)酰胺酶菌株)，肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌作用明顯，對腸球菌，單核細胞增多性李斯特菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，Warnei葡萄球菌，無乳鏈球菌，鏈球菌C、D、F、G組和草綠色鏈球菌具抑制作用。對耐甲氧西林葡萄球菌和糞腸球菌無效，對革蘭陰性需氧菌的嗜血流感桿菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)，卡他莫拉菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)高度敏感；可抑制Diversus枸櫞酸菌，大腸桿菌，肺炎克雷伯菌，淋病奈瑟菌(包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)，奇異變形桿菌，沙門菌屬，志賀菌和弧菌的繁殖，對不動桿菌屬、腸桿菌屬、摩氏摩根菌屬、普通變形桿菌、普羅威登菌屬、假單孢菌屬的多數(shù)菌株無抗菌作用。頭孢丙烯對厭氧菌中的黑色素類桿菌、艱難梭桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌和痤瘡丙酸桿菌具一定抑制作用。目前頭孢丙烯在臨床藥學(xué)領(lǐng)域常用的劑型包括片劑、膠囊、顆粒劑等，由于頭孢丙烯難溶于水，為了加快藥物溶出速率，提高療效，適應(yīng)臨床需求，又相繼開發(fā)了頭孢丙烯分散片、頭孢丙烯干混懸劑等[趙琳琳，黑龍江科技信息2008，5:169]。分散片、干混懸劑等劑型相對于片劑、膠囊而言，其藥物溶出較快，起效也較快。但這些劑型都需要在服用時用較多的水分散或混懸后給病人吞咽，并且頭孢丙烯的分散片、干混懸劑這兩類劑型并未實質(zhì)性的提高藥物生物利用度(AUC)或達峰時間(Tmax)[張箐，中國抗感染化療雜志2001， 1(2) :87 93]。臨床上迫切需要一種適合吞咽困難患者使用、或能提高藥物吸收程度、或能加快藥物吸收速率的頭孢丙烯藥物制劑。通過我們的研究，頭孢丙烯口腔崩解片，能夠有效掩蓋藥物不良氣味，制劑在舌下崩解，藥物溶出迅速，制劑沒有沙粒感，制劑崩解物在口腔中感覺不到頭孢丙烯苦味與特殊氣味；15分鐘內(nèi)藥物溶出達到75%以上，其動物體內(nèi)達峰時間比普通片劑明顯縮短，是一種攜帶方便、適合特殊人群服用、起效迅速、適合工業(yè)化生產(chǎn)的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是提供一種頭孢丙烯口腔崩解片，使藥物具有迅速溶出，起效快的特點，且口腔崩解片具有攜帶方便、藥物性質(zhì)穩(wěn)定、適合吞咽困難病人服用特點。—種頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于它由按照重量百分比20 90%的頭孢丙烯和10 80%的賦形劑組成。
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所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其 特征在于它由按照重量百分比50 80%的頭孢丙烯和20 50%的賦形劑組成。所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的頭孢丙烯微粒粒徑小于75μπι， 并且將頭孢丙烯微粒進行包衣。所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的頭孢丙烯微粒包衣后粒徑小于 125 μ m。所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的對頭孢丙烯微粒進行包衣的材料是優(yōu)特奇E100、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的包衣材料用量按照重量百分比是 1. 5 25%。所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的口崩片包含有崩解劑、矯味劑、 色素、香精、填充劑、粘合劑和潤滑劑；按照重量百分比的組成分別是3. 0 27. 3%的崩解齊[J，2 8%矯味劑，0. 1 1. 5%色素，0. 1 1. 5%香精，3. 0 10. 7%填充劑，0 4. 5% 粘合劑和0. 3 1. 5%潤滑劑。所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的崩解劑是羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述的矯味劑是甜菊素、阿斯巴甜、安塞蜜、三氯蔗糖、檸檬酸、檸檬酸鈉、氯化鈉中的一種或幾種；所述的色素是檸檬黃、胭脂紅、日落黃中的一種或幾種；所述的香精是牛奶香精、桔子香精、檸檬香精中的一種或幾種；所述的填充劑是預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一種或幾種；所述的粘合劑是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素中的一種或幾種；所述的潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的口崩片的組分和重量百分比組
成是頭孢丙烯水合物63.90%
優(yōu)特奇ElOO4.88%
聚乙二醇 40000.85%
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.10%
羧甲基淀粉鈉6.10%
甘露醇10.61%
三氯蔗糖3.90%
檸檬黃0.24%
PVPK301.46%
水適量
硬脂酸鎂0.98%
牛奶香精0.49%
桔子香精0.49%所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的口崩片包括如下制備步驟1)將處方量的尤特奇E 100溶解在乙醇中，將處方量的聚乙二醇4000溶解在水中，兩者混勻后攪拌30分鐘后制成包衣液；2)將頭孢丙烯置流化床中，開風機使物料沸騰、預(yù)熱至40 50°C ；3)進風溫度控制在60 65°C，噴入包衣液，出風溫度40 42°C ；4)包衣完畢后，使物料溫度逐漸升高，升到45 50°C，即可停機取出包衣的頭孢丙烯；5)配制含檸檬黃、三氯蔗糖的5% PVPK30水溶液；6)取處方量的上述包衣后頭孢丙烯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、甘露醇混勻，加入上述含檸檬黃、三氯蔗糖的PVPK30水溶液適量制軟材，24目篩網(wǎng)制粒，55 60°C 干燥；7)干顆粒過24目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂、牛奶香精和桔子香精，混勻，壓片，即得。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種攜帶方便、適合特殊人群服用、起效迅速、適合工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢丙烯口腔崩解片。制劑在舌下崩解，并且能夠有效掩蓋藥物不良氣味，使制劑在口腔中的崩解物感覺不到頭孢丙烯苦味與特殊氣味，藥物溶出迅速，15分鐘內(nèi)藥物溶出大于 75%，制劑沒有沙粒感； 其動物體內(nèi)達峰時間比普通片劑明顯縮短。


圖1是實施例1的測定結(jié)果。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不僅限制于如下實施例的范圍。本發(fā)明的一種頭孢丙烯口腔崩解片的藥物含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限、顆粒流動性、口感等理化性質(zhì)測定方法如下含量測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙睛_磷酸二氫銨溶液(10 90)為流動相(磷酸二氫銨溶液配制取磷酸二氫銨20. 7g，加水溶解并稀釋至1800ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH為4. 4)，檢測波長280nm。取頭孢丙烯對照品適量，加水制成每Iml中含頭孢丙烯0. 25mg溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液。頭孢丙烯Z異構(gòu)體與E異構(gòu)體的相對保留時間應(yīng)分別為0. 7和1. 0，理論板數(shù)按Z異構(gòu)體峰計算應(yīng)不低于2500 ；Z異構(gòu)體峰與E異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)大于2. 5。取本品適量，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于頭孢丙烯300mg)，置200ml 量瓶中，加水適量，振搖使頭孢丙烯溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液 IOml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，精密量取10 μ 1溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取頭孢丙烯對照品約25mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積分別計算供試品中頭孢丙烯 (C18H19N3O5S)Z異構(gòu)體和頭孢丙烯(C18H19N3O5S)E異構(gòu)體的含量，兩者之和為供試品中頭孢丙烯(C18H19N3O5S)的含量。溶出度取樣品，以pHl稀鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)籃法，溶出儀轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，30 分鐘時取溶液適量濾過；另取頭孢丙烯對照品適量，加水制成每Iml中含0. 25mg的溶液，照含量測定方法測定每片的溶出有關(guān)物質(zhì)取本品細粉適量，用流動相溶解制成每Iml中約含頭孢丙烯1. 5mg的溶液，濾過， 取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液10 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10% 25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各 10μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。計算單個雜質(zhì)峰的峰面積以及各雜質(zhì)峰面積之和。崩解時限將樣品1片置于2ml 37°C的蒸餾水中，觀察崩解所需時間，崩解后的顆粒用適量水沖洗應(yīng)全部通過1號篩網(wǎng)。顆粒流動性采用休止角的方法評價底盤為直徑5. 5cm的培養(yǎng)皿，將兩只玻璃漏斗上下交錯重疊，固定在鐵架臺上，下漏斗出口與底盤距離為3. 0 5. Ocm之間。取顆粒約45g，從上部漏斗慢慢加入，使顆粒經(jīng)過兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測定錐體的高 H，按下式計算休止角α = arctg (H/R)其中，α為休止角，R為底盤半徑。
口感樣品加2ml水分散后，考察其口感。實施例一頭孢丙烯口腔崩解片，以1000片計，其處方組成
頭孢丙烯水合物262g
優(yōu)特奇ElOO20
聚乙二醇40003.5
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25
羧甲基淀粉鈉25
甘露醇43.5
三氯蔗糖16
梓檬黃1
PVPK306
水適量
硬脂酸鎂4
牛奶香精2
桔子香精2以制備1000片為例，上述頭孢丙烯口腔崩解片制備方法如下將處方量的尤特奇E 100溶解在乙醇中，將處方量的聚乙二醇4000溶解在水中，兩者混勻后攪拌30分鐘，備用；將頭孢丙烯置流化床中，開風機使物料沸騰、預(yù)熱至 40-500C，開始噴液，進風溫度控制在60-65°C，出風溫度40_42°C，包衣完畢后，使物料溫度逐漸升高，升到45-50°C，即可停機取出包衣的頭孢丙烯；配制含檸檬黃、三氯蔗糖的5% PVPK30水溶液，備用；取處方量的上述包衣后頭孢丙烯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、甘露醇混勻，加入上述含三氯蔗糖、檸檬黃的 PVPK30水溶液適量制軟材，24目篩網(wǎng)制粒，55-60°C干燥。干顆粒過24目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂、牛奶香精和桔子香精，混勻，壓片，即得。取實施例1所得的頭孢丙烯口腔崩解片樣品，對外觀、口感、藥物含量、崩解時限、 有關(guān)物質(zhì)、藥物溶出度進行了研究，結(jié)果見下表1。表1頭孢丙烯口腔崩解片理化性能指標指標名稱^ 測 試結(jié)果
^淡黃色，外觀完整
2 P^良好，味甜，無沙粒感3 頭孢丙烯含量99.80 (標示量)
4有關(guān)物質(zhì)化57%
5崩解時限55 ^
6藥物溶出度_9^_實施例二
頭孢丙烯水合物262g
優(yōu)特奇ElOO8g
聚乙二醇40002g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮70g
羧甲基淀粉鈉60g
甘露醇48.8
阿斯巴甜17g
檸檬酸15g
檸檬黃2g
PVPK305g
水適量
硬脂酸鎂4.0g
微粉硅膠2.5g備 It3.0g以制備1000片為例，上述頭孢丙烯口腔崩解片制備方法如下將處方量的尤特奇E 100溶解在乙醇中，將處方量的聚乙二醇4000溶解在水中，兩者混勻后攪拌30分鐘，備用；將頭孢丙烯置流化床中，開風機使物料沸騰、預(yù)熱至 40-500C，開始噴液，進風溫度控制在60-65°C，出風溫度40_42°C，包衣完畢后，使物料溫度逐漸升高，升到45-50°C，即可停機取出包衣的頭孢丙烯；
配制含檸檬黃的5%PVPK30水溶液，備用；取處方量的上述包衣后頭孢丙烯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、阿斯巴甜、檸檬酸混勻，加入上述含檸檬黃的5% PVPK30水溶液適量制軟材，24目篩網(wǎng)制粒，55-60°C干燥。干顆粒過24目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和牛奶香精，混勻，壓片，即得。實施例三
頭孢丙烯水合物262g
優(yōu)特奇ElOOIOOg
聚乙二醇400012g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15g
羧甲基淀粉鈉15g
預(yù)膠化淀粉14.3g
甜菊素18.5g
日落黃Ig
PVPK305g
水適量
硬脂酸鎂4.5g
牛奶香精1.35g
桔子香精1.35g以制備1000片為例，上述頭孢丙烯口腔崩解片制備方法如下將處方量的尤特奇E 100溶解在乙醇中，將處方量的聚乙二醇4000溶解在水中，兩者混勻后攪拌30分鐘，備用；將頭孢丙烯置流化床中，開風機使物料沸騰、預(yù)熱至 40-500C，開始噴液，進風溫度控制在60-65°C，出風溫度40_42°C，包衣完畢后，使物料溫度逐漸升高，升到45-50°C，即可停機取出包衣的頭孢丙烯；配制含檸檬黃色素的5%PVPK30水溶液，備用；取處方量的上述包衣后頭孢丙烯、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、甜菊素混勻，加入上述含日落黃的5%的 PVPK30水溶液適量制軟材，24目篩網(wǎng)制粒，55-60°C干燥。干顆粒過24目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂、牛奶香精和桔子香精，混勻，壓片，即得。實施例四用不同比例優(yōu)特奇對頭孢丙烯原料進行包衣后，包衣后樣品進行強光(4500LX)、 高溫(40°C )和高濕(RH75% )影響因素考察，結(jié)果見表2表2不同比例優(yōu)特奇ElOO對頭孢丙烯包衣后影響因素試驗有關(guān)物質(zhì)變化(％ )
權(quán)利要求
1.一種頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于它由按照重量百分比20 90%的頭孢丙烯和10 80%的賦形劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于它由按照重量百分比 50 80%的頭孢丙烯和20 50%的賦形劑組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的頭孢丙烯微粒粒徑小于75 μ m，并且將頭孢丙烯微粒進行包衣。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的頭孢丙烯微粒包衣后粒徑小于125 μ m。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的對頭孢丙烯微粒進行包衣的材料是優(yōu)特奇E100、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的包衣材料用量按照重量百分比是1.5 25%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的口崩片包含有崩解劑、矯味劑、色素、香精、填充劑、粘合劑和潤滑劑；按照重量百分比的組成分別是 3.0 27. 3%的崩解劑，2 8%矯味劑，0. 1 1.5%色素，0. 1 1.5%香精，3 10.7% 填充劑，0 4. 5%粘合劑和0. 3 1. 5%潤滑劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的崩解劑是羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述的矯味劑是甜菊素、阿斯巴甜、安塞蜜、三氯蔗糖、檸檬酸、檸檬酸鈉、氯化鈉中的一種或幾種；所述的色素是檸檬黃、胭脂紅、日落黃中的一種或幾種；所述的香精是牛奶香精、桔子香精、檸檬香精中的一種或幾種；所述的填充劑是預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一種或幾種；所述的粘合劑是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素中的一種或幾種；所述的潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的口崩片的組分和重量百分比組成是頭孢丙烯水合物63.90%優(yōu)特奇ElOO4.88%聚乙二醇40000.85%交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6.10%羧甲基淀粉鈉6.10%甘露醇10.61%三氯蔗糖3.90%梓檬黃0.24%PVPK301.46%水適量硬脂酸鎂0.98%牛奶香精0.49%桔子香精0.49%
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的頭孢丙烯口腔崩解片，其特征在于所述的口崩片包括如下制備步驟1)將處方量的尤特奇E100溶解在乙醇中，將處方量的聚乙二醇4000溶解在水中，兩者混勻后攪拌30分鐘后制成包衣液；2)將頭孢丙烯置流化床中，開風機使物料沸騰、預(yù)熱至40 50°C；3)進風溫度控制在60 65°C，噴入包衣液，出風溫度40 42°C；4)包衣完畢后，使物料溫度逐漸升高，升到45 50°C，即可停機取出包衣的頭孢丙烯；5)配制含檸檬黃、三氯蔗糖的5%PVPK30水溶液；6)取處方量的上述包衣后頭孢丙烯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、甘露醇混勻，加入上述含檸檬黃、三氯蔗糖的PVPK30水溶液適量制軟材，24目篩網(wǎng)制粒，55 60°C干燥；7)干顆粒過M目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂、牛奶香精和桔子香精，混勻，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，特別是一種頭孢丙烯口腔崩解片。本發(fā)明將頭孢丙烯進行粉末包衣后，與合適崩解劑、矯味劑、填充劑等制成頭孢丙烯口腔崩解片。該口崩片便于攜帶，給藥方便，口感好，藥物溶出迅速，起效快。
文檔編號A61P31/04GK102357086SQ20111034058
公開日2012年2月22日 申請日期2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月1日
發(fā)明者劉哲鵬, 潘風 申請人:上海理工大學(xué), 上海美優(yōu)制藥有限公司