專利名稱：一種裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及納米載體在生物技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用，具體公開了一種裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球、制備方法及其應(yīng)用，裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球經(jīng)靜脈注射后到達(dá)病變部位，發(fā)揮藥效。此發(fā)明具有潛在的臨床治療應(yīng)用價值。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重危害全球人類健康的常見致命性疾病之一，其近年來發(fā)病率和死亡率都呈增加的趨勢。據(jù)WHO統(tǒng)計，2002年全世界因惡性腫瘤死亡人數(shù)達(dá)710. 6萬。 我國2000年癌癥發(fā)病人數(shù)180 200萬，死亡140 150萬。由于腫瘤形成的機(jī)制還不十分清楚，因此腫瘤的早期診斷、臨床治療及預(yù)后評估等都存在著非常多的困難。目前，臨床上惡性腫瘤的治療主要是采用手術(shù)、放療、化療、生物治療(包括免疫治療)等綜合治療手段，其中化療已經(jīng)成為各種晚期惡性腫瘤有效治療的基礎(chǔ)。然而，臨床上常用較為有效的抗腫瘤藥物(如紫杉醇、喜樹堿等)多為難溶性藥物，給其應(yīng)用帶來巨大的挑戰(zhàn)。另外，抗腫瘤藥物在體內(nèi)呈全身性分布，腫瘤組織內(nèi)很難達(dá)到有效藥物濃度，由于其對腫瘤部位的靶向性不明顯，進(jìn)而對其他實質(zhì)性器官造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，造成全身毒性反應(yīng)，常常導(dǎo)致化療失敗。在眾多的難溶性抗腫瘤藥物中，紫杉醇(PTX)是紅豆杉屬植物中一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的唯一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的廣譜抗癌藥物，對肺癌、卵巢癌、乳腺癌、頭頸癌、胃癌、前列腺癌、宮頸癌等都具有良好的治療作用，是一種非常典型的難溶性抗腫瘤藥物。為了解決其難溶問題，臨床使用的注射制劑是將藥物溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇的混合溶媒中，經(jīng)葡萄糖或氯化鈉稀釋后進(jìn)行靜脈注射。 這不僅會引起血管炎癥，而且聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降會釋放組胺，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)。因此，病人在給藥前不得不先注射抗過敏藥物，導(dǎo)致整個治療過程繁瑣和不便，而且還需謹(jǐn)慎監(jiān)測用藥過程。0-(氯乙酰氨甲?；?煙曲霉素醇(AGM 1470)是近年來剛開發(fā)的一種煙曲霉素的活性類似物，對新生血管具有很好的抑制作用。然而，由于其本身的難溶性， 臨床上不得不加入助溶劑等以增加血液中藥物濃度。II期臨床試驗證明，其血藥清除率高， 副作用非常大，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性、疲乏、胃炎、皮疹等。很多患者也因此放棄治療。盡管科學(xué)家們?yōu)榇俗隽撕芏嗟难芯浚甾D(zhuǎn)向新型制劑的研究，包括將藥物裝載在脂質(zhì)體、聚合物膠束、聚乳酸(PLA)和固體脂質(zhì)體納米球內(nèi)等。如專利CN 102166189A公開了一種靶向和熒光雙功能的難溶性抗腫瘤藥物納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。該難溶性抗腫瘤藥物納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，由固態(tài)脂質(zhì)、液態(tài)脂質(zhì)、表面活性劑和難溶性抗腫瘤藥物形成內(nèi)部包載藥物的脂質(zhì)載體，脂質(zhì)載體表面經(jīng)過化學(xué)修飾，共價連接上具有腫瘤靶向的配體，可以延長難溶性抗腫瘤藥物的體內(nèi)循環(huán)時間，提高難溶性抗腫瘤藥物的生物利用度，還可通過熒光成像用于腫瘤的定位診斷。然而，脂質(zhì)體在體內(nèi)容易被酶類氧化，穩(wěn)定性差，釋放藥物緩慢，突釋現(xiàn)象嚴(yán)重。而聚合物膠束由于在血液中會被稀釋到臨界膠束濃度以下，也存在著穩(wěn)定性差的問題。PLA、固體脂質(zhì)體等納米球疏水性強(qiáng)，雖然對難溶性藥物可能有較高的包埋率，但由于材料疏水性強(qiáng)，造成釋藥速率緩慢、血內(nèi)清除率高和生物利用度低等問題。另外， 這些方法還存在著規(guī)?；苽淅щy、產(chǎn)品批次間差異性大的問題。為了提高難溶性藥物的水溶性、解決目前注射制劑嚴(yán)重毒副作用及現(xiàn)行研發(fā)制劑存在的問題，急需開發(fā)一種親水性好、載藥率高、穩(wěn)定性好、生物利用度高的靶向給藥體系。可生物降解聚合物納米球在難溶性藥物包埋和傳輸方面具有潛在優(yōu)勢，通過對納米球制備材料篩選和制備過程控制，能夠使難溶性藥物以微晶或細(xì)小顆粒形式被包裹于內(nèi)部，可大大改善難溶性藥物溶出。納米球可以通過EI3R效應(yīng)(實體瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng))到達(dá)腫瘤部位，實現(xiàn)藥物的被動傳輸。另外，納米球可以在表面修飾一具有隱形效果的PEG鏈和腫瘤靶向分子，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)周期，提高藥物的靶向性，進(jìn)一步提高藥效。如專利CN 102083742A公開了一種制造尺寸均勻的、含難溶性藥物的聚合物納米顆粒的方法，具體地，所述方法包括第一步，將生物可降解的聚合物溶解在非揮發(fā)性的極性有機(jī)溶劑中；第二步，將難溶性藥物添加到水和所述生物可降解的聚合物的溶液中以生成分散液；第三步，在低機(jī)械能水平攪拌條件下，將所述分散液批量添加到乳化劑溶液中。該發(fā)明的聚合物納米顆粒能通過使用非揮發(fā)性的極性溶劑尤其是與水具有相似極性的溶劑作為生物可降解的聚合物與難溶物質(zhì)的混合溶液的溶劑、并在乳化過程中采用低機(jī)械能條件和批量添加分散液的簡便方法制造納米尺寸的、小而均勻的聚合物納米顆粒。該聚合物納米顆粒的優(yōu)點為包含在聚合物顆粒中的難溶性藥物的溶出度得到顯著提高，且所述難溶性藥物逐漸且穩(wěn)定地得以釋放，并長期保持在恒定濃度。但到目前為止，還未成功開發(fā)出兼具隱形和靶向的應(yīng)用于體內(nèi)難溶性藥物傳輸?shù)挠行Ъ{米球載體，嚴(yán)重限制了難溶性抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用。殼聚糖是一種天然的陽離子生物高聚物，具有良好的生物粘附性、生物相容性和生物可降解性等優(yōu)點，是制備難溶性藥物納米載體的理想材料。CN1760213A公開了一類季銨化殼聚糖衍生物，尤其是能形成兩親性聚合物分子的季銨化殼聚糖衍生物，其能對難溶性藥物具有增溶作用，并且載藥后形成的膠束粒徑小，約為50nm。此外，還公開了這類衍生物的制備方法、其作為難溶性藥物增溶劑的作用以及含其的藥物組合物。CN 1698899A公開了一類以殼聚糖或其衍生物作為藥物載體的新型藥物組合物，能被載體負(fù)載的藥物主要包括抗腫瘤藥物、難溶于水的非抗腫瘤藥物和DNA，方法是通過在殼聚糖分子上接枝疏水性側(cè)鏈基團(tuán)，而獲得水溶性的殼聚糖衍生物再以它為載體負(fù)載抗腫瘤藥物或難溶于水的非抗腫瘤藥物或DNA，以及直接將抗腫瘤藥分子或其它藥物通過化學(xué)鍵與殼聚糖分子相連接，制備具有新型載體的高分子藥物。目前作為難溶性藥物載體的殼聚糖及其衍生物存在以下難題(1)親水性的殼聚糖納米球無法實現(xiàn)對難溶性藥物的直接裝載，本發(fā)明采用0/W/0復(fù)乳法實現(xiàn)對難溶性藥物的裝載，復(fù)乳液進(jìn)一步固化即可制得裝載難溶性藥物的納米球。復(fù)乳液特別是納米復(fù)乳液滴在制備過程中的穩(wěn)定性是一個極大的挑戰(zhàn)。( 難溶性藥物如紫杉醇通常在制備過程中很容易析晶形成大的晶體顆粒而破壞乳液，造成藥物泄漏甚至包埋失敗。(3)純的殼聚糖納米球具有實心結(jié)構(gòu)，釋放液很難進(jìn)入納米球，導(dǎo)致藥物釋放速率緩慢。(4)殼聚糖制備的納米球大多采用化學(xué)交聯(lián)法，經(jīng)化學(xué)交聯(lián)固化后，殼聚糖納米球表面的功能基團(tuán)氨基由于交聯(lián)時被占用，無法進(jìn)一步連接PEG鏈或嫁接靶向分子。( 制備方法非常有限，主要采用機(jī)械攪拌法，采用這種方法在制備乳液時，由于粒徑不均一，小的乳滴會被大的乳滴吸收，同時大的乳滴又會因剪切力的作用而破壞，這導(dǎo)致所制得的殼聚糖納米球粒徑很不均一。而且，由于乳滴的粒徑不均一，在交聯(lián)過程中小液滴容易被大液滴吸附，大液滴又容易被剪切成小液滴，從而會形成很多交聯(lián)凝聚物。同時，在液滴的合并和破裂過程中，內(nèi)包藥物容易逃逸到液滴外面，導(dǎo)致藥物的包埋率降低。納米球粒徑的不均一還會為殼聚糖及其衍生物納米球的實際應(yīng)用帶來諸多困難。(6)大多數(shù)納米球經(jīng)靜脈注射給藥后會被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別并迅速清除，使藥物無法達(dá)到治療濃度。(7)簡單的納米球載體由于缺乏靶向性，給正常機(jī)體組織帶來不可恢復(fù)的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中裝載難溶性抗腫瘤藥物的納米球存在的問題，本發(fā)明的目的之一在于提供一種裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球。所述裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球粒徑均一，多分散指數(shù)在0. 2以內(nèi)，對難溶性藥物的載藥率高達(dá)10-50%。通過在納米球基質(zhì)中改變殼聚糖與羧化殼聚糖的比例，實現(xiàn)納米球多孔結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，孔徑可控制在50納米以內(nèi)，保證藥物穩(wěn)定快速釋放，釋放速率可控。該納米球由于偶聯(lián)有隱形效果的聚乙二醇PEG鏈，減少血液相關(guān)蛋白與納米球之間的相互作用，有效地延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間長達(dá)20小時。該納米球由于嫁接有腫瘤靶向分子，增加了其在腫瘤部位的親和力，增加了腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞，有良好的腫瘤靶向特性。該納米球其相對于傳統(tǒng)的注射制劑相比，有較低的毒副作用。目前臨床上為了克服藥物的難溶問題，常選用聚氧乙烯蓖麻油等脂溶性溶劑作為助溶劑，再行靜脈注射給藥。該注射劑型所用的助溶劑引起嚴(yán)重的毒副作用，如嚴(yán)重的致敏反應(yīng)、惡心、呼吸困難等。由于殼聚糖-羧化殼聚糖天然的親水性及納米球本身在Era效應(yīng)的作用下被動靶向腫瘤的優(yōu)勢，因此該納米球無需使用聚氧乙烯蓖麻油等脂溶性溶劑。另外，傳統(tǒng)抗腫瘤藥物注射制劑給藥后藥物在體內(nèi)呈全身性分布，腫瘤組織內(nèi)很難達(dá)到有效藥物濃度，由于其對腫瘤部位的靶向性不明顯，進(jìn)而對其他實質(zhì)性器官造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，造成全身毒性反應(yīng)，常常導(dǎo)致化療失敗。本發(fā)明所提供的難溶抗腫瘤藥物注射制劑產(chǎn)品兼具隱形和靶向效果(如

圖1所示)，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)周期，提高藥物的靶向性，降低了藥物對機(jī)體正常組織所產(chǎn)生的毒副作用，提高藥物的生物利用度。難溶性藥物納米晶以原位結(jié)晶的形式均勻分布在殼聚糖及其衍生物納米球中，極大的提高了親水性材料載體對難溶性藥物的載藥率，克服了親水性材料無法實現(xiàn)對難溶性藥物的有效包埋等困難。避免了難溶性藥物以大的晶體形式存在于載體中而導(dǎo)致的突釋現(xiàn)象。該納米球裝載的難溶性藥物能夠穩(wěn)定快速釋放，還可以通過改變載體孔徑控制釋藥速率。所述載藥率按下式計算
權(quán)利要求
1.一種裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球，其特征在于，具有多孔結(jié)構(gòu)，含有PEG鏈及可以偶聯(lián)腫瘤靶向配體的官能團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球，其特征在于，所述難溶性藥物納米晶在納米球內(nèi)均勻分布；優(yōu)選所述難溶性藥物納米晶的粒徑在20納米以下，進(jìn)一步優(yōu)選在15納米以下，更優(yōu)選在10納米以下，特別優(yōu)選為3納米以下；優(yōu)選所述難溶性藥物為脂溶性而水不溶性的抗腫瘤藥物，優(yōu)選為紫杉醇、多烯紫杉醇、 喜樹堿、0-(氯乙酰氨甲?；?煙曲霉素醇或其混合物，特別優(yōu)選為紫杉醇、0-(氯乙酰氨甲?；?煙曲霉素醇或其混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球，其特征在于，其多孔孔徑優(yōu)選在 50納米以內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選在40納米以內(nèi)，更優(yōu)選在30納米以內(nèi)，特別優(yōu)選在20納米以內(nèi)；優(yōu)選所述的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球，其釋藥速率可控；優(yōu)選所述的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球，其平均粒徑在2000納米以下，優(yōu)選為1500納米以下，進(jìn)一步優(yōu)選為20-1500納米，更優(yōu)選為50-350納米；優(yōu)選所述的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球，粒徑多分散指數(shù)< 0. 2，優(yōu)選< 0. 15，特別優(yōu)選< 0. 1。
4.如權(quán)利要求1所述的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球，其特征在于，所述PEG鏈的相對分子量范圍優(yōu)選為1000-7000，進(jìn)一步優(yōu)選為2000-6000，特別優(yōu)選為2000-5000 ；優(yōu)選所述可以偶聯(lián)腫瘤靶向配體的官能團(tuán)位于PEG鏈的末端。優(yōu)選所述可以偶聯(lián)腫瘤靶向配體的官能團(tuán)為Arg-Gly-Asp(RGD)。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球的用途，其特征在于，可用于治療腫瘤的一種注射制劑、口服藥劑，優(yōu)選用于注射制劑。
6.一種制備裝載難溶性抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球的方法，包括如下步驟(1)提供溶解了難溶性藥物的與水不互溶的溶液作為內(nèi)油相I(O1)；(2)提供含有水相乳化劑且溶解有殼聚糖-羧化殼聚糖的酸性溶液作為水相(W)；(3)提供含有油溶性乳化劑且與水互不相溶的油性物質(zhì)作為外油相II(O11)；(4)將內(nèi)油相I與水相混合得到O1Z^W型初乳液；(5)將上述制得的(VW型初乳液與外油相II混合得到(VWA)11型預(yù)復(fù)乳液；(6)將上述預(yù)復(fù)乳液過微孔膜，得到粒徑均一的復(fù)乳液滴；(7)向復(fù)乳液中加入交聯(lián)劑與殼聚糖和/或羧化殼聚糖上的氨基反應(yīng)，使乳滴交聯(lián)固化得到裝載難溶抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球；(8)將制備的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球懸浮于含有EDC和NHS的PBS中；(9)向上述懸濁液中加入具有異端雙官能團(tuán)的PEG，與殼聚糖-羧化殼聚糖納米球上的羧基偶聯(lián)反應(yīng)；(10)將上述制備的裝載難溶性藥物的PEG化的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球重懸于溶解有靶向配體的水溶液中反應(yīng)。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(7)中所述乳滴交聯(lián)優(yōu)選分為以下兩個階段第一階段，將乳液在低溫下固化一段時間。固化溫度優(yōu)選為5-30°C，特別優(yōu)選為 10-25°C，固化時間優(yōu)選0. 5小時以上，特別優(yōu)選為0. 5-3. 5小時；第二階段緩慢加熱至較高溫度固化。較高溫度優(yōu)選為40-85°C，進(jìn)一步優(yōu)選為 40-75°C，特別優(yōu)選為40-65°C，加熱速率優(yōu)選1°C /分鐘以上，特別優(yōu)選為1°C /分鐘_5°C / 分鐘，再次交聯(lián)固化時間優(yōu)選4小時以上，進(jìn)一步優(yōu)選為5小時以上，特別優(yōu)選為5-12小時。
8.如權(quán)利要求6-7任一項所述的方法，其特征在于，該方法適用于親水性材料對水不溶而脂溶性藥物的包埋；優(yōu)選所述難溶性藥物為脂溶性而水不溶性的抗腫瘤藥物，優(yōu)選為紫杉醇、多烯紫杉醇、 喜樹堿、0-(氯乙酰氨甲?；?煙曲霉素醇或其混合物，特別優(yōu)選為紫杉醇、0-(氯乙酰氨甲酰基)煙曲霉素醇或其混合物；優(yōu)選步驟(1)中所述的溶劑為有機(jī)溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選為鹵代烷烴、酯類或其混合物，再一步優(yōu)選為C1-C5烷烴的鹵代物、酯類或其混合物，更優(yōu)選為C1-C3烷烴的氯代物、酯類或其混合物，特別優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或其混合物；優(yōu)選步驟O)中所述的殼聚糖和羧化殼聚糖的粘均分子量為1000000以下，進(jìn)一步優(yōu)選為 5000-980000，特別優(yōu)選為 10000-100000 ；優(yōu)選步驟( 中所述殼聚糖與羧化殼聚糖混合物中，羧化殼聚糖含量為5%-100%，特別優(yōu)選為10% -100% ；優(yōu)選步驟⑵中所述的水相乳化劑為水溶性乳化劑，為Bnf 35、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、Triton-X405及其混合物；
9.如權(quán)利要求6-7任一項所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述油性物質(zhì)優(yōu)選為石蠟、醚類、植物油、其他烷類碳?xì)浠衔锘蚱浠旌衔?，特別優(yōu)選為液體石蠟、石油醚、橄欖油、 棉子油、豆油、葵花子油、其它烷類碳?xì)浠衔锘蚱浠旌衔?；?yōu)選步驟(3)中所述油溶性乳化劑其親水親油平衡值HLB在3-6之間，具體的例子可以是失水山梨醇倍半油酸酯、甘油醚的聚合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、親油-親水嵌段共聚物，P0-500、P0-310 或其混合物；優(yōu)選步驟(3)中所述外油相中油溶性乳化劑的濃度，基于外油相的質(zhì)量，為20wt%以下，優(yōu)選為 0. 5wt% -IOwt % ；優(yōu)選步驟(4)中的初乳液優(yōu)選經(jīng)乳化得到，進(jìn)一步優(yōu)選經(jīng)高速均質(zhì)乳化或超聲乳化得到；優(yōu)選步驟中內(nèi)油相(O1)與水相(W)的比例范圍為1:2-1: 30，特別優(yōu)選為 1 3-1 20 ；優(yōu)選步驟(5)中預(yù)復(fù)乳液通過乳化得到，進(jìn)一步優(yōu)選經(jīng)高速均質(zhì)乳化或超聲乳化得到；優(yōu)選步驟(5)中初乳液與外油相(O11)的比例范圍為1:2-1: 80，特別優(yōu)選為 1:3-1: 60。
10.如權(quán)利要求6-7任一項所述的方法，其特征在于，步驟(6)中所述預(yù)復(fù)乳液優(yōu)選在壓力作用下通過微孔膜；優(yōu)選步驟(6)中所述微孔膜孔徑均一；優(yōu)選步驟(6)中所述微孔膜孔徑范圍為15微米以下，進(jìn)一步優(yōu)選為9. 0微米以下，特別優(yōu)選為0. 2-9. 0微米；優(yōu)選步驟(6)中乳液過膜次數(shù)1次以上(包括1次)，即通過同一微孔膜至少1次得到所述0/W/0型乳液，優(yōu)選為2次以上，特別優(yōu)選為2-5次；優(yōu)選步驟(6)中所述過膜壓力為基本恒定的壓力，其與所用膜孔徑、內(nèi)外油相粘度和水相中殼聚糖含量有關(guān)。所述基本恒定的壓力范圍優(yōu)選為0.5MPa以上，特別優(yōu)選 0. 5-5. OMPa ；優(yōu)選所述基本恒定的壓力是指壓力的波動不超過10 %，優(yōu)選不超過5 %，更優(yōu)選不超過；優(yōu)選步驟(7)中所述交聯(lián)劑為醛類，特別優(yōu)選為戊二醛、甲醛或其混合物； 優(yōu)選步驟(9)中所述具有異端雙官能團(tuán)的PEG的濃度范圍為l-5mg/mL。 優(yōu)選步驟(10)中所述靶向配體的加入量為20-500 μ g/mL。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種裝載難溶抗腫瘤藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球。該納米球具有多孔且孔徑可控的結(jié)構(gòu)，從而控制藥物較快、穩(wěn)定地釋放。該納米球表面偶聯(lián)有PEG鏈及靶向腫瘤的特異性分子，能夠有效延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)周期，改善納米球?qū)δ[瘤細(xì)胞的親和能力，提高藥物生物利用度。另外，該納米球有較低的毒副作用和更好的抑瘤效果。本發(fā)明還提供了一種制備裝載(或聯(lián)合裝載)難溶性藥物的殼聚糖-羧化殼聚糖納米球的方法，即利用殼聚糖/羧化殼聚糖的氨基交聯(lián)成球，羧化殼聚糖上的羧基偶聯(lián)PEG鏈并嫁接靶向分子，能夠控制藥物以原位結(jié)晶的形式均勻分散在殼聚糖及其衍生物納米球中，極大的提高藥物的裝載率，穩(wěn)定藥物的釋放速率。
文檔編號A61P35/00GK102389572SQ20111034250
公開日2012年3月28日 申請日期2011年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月2日
發(fā)明者呂丕平, 周煒清, 王連艷, 蘇志國, 馬光輝, 魏煒 申請人:中國科學(xué)院過程工程研究所