專利名稱：積雪草三萜類成分用于制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥、食品、保健品、飲料等技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是涉及中藥提取物中化合物的新用途，更具體地說(shuō)是涉及一種中藥積雪草提取物中積雪草三萜類成分的新用途，再具體地說(shuō)是涉及積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸在制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的新應(yīng)用。
背景技術(shù)：
(一 )積雪草歷史研究的概況1、概述IRiI^ (Asiatic Pennywort Herb Centella, ΦΜΜΨ^ :Herba Centellae/ Centella asiatica)為《中國(guó)藥典》收載的常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為雙子葉植物傘形科Umbelliferae積雪草Centella asiatica(L.)Urban的干燥全草或帶根全草。夏秋二季采收，除去泥沙雜質(zhì)，洗凈，切段，曬干。積雪草原植物為多年生匍匐草本植物，高可達(dá)50cm。常卷縮成團(tuán)狀，其莖葡萄、細(xì)長(zhǎng)，節(jié)上生根，根圓柱形，長(zhǎng)2 km，直徑1 1. 5mm，表面淺黃色或灰黃色，無(wú)毛或稍有毛， 并沿著匍匐莖生根延伸。有長(zhǎng)的淺紅色的莖，細(xì)長(zhǎng)彎曲，有細(xì)縱皺紋，節(jié)上常著生須狀根，長(zhǎng)莖上有圓形葉片，葉片鮮綠色，為杯狀葉，葉緣具圓齒，莖節(jié)產(chǎn)生小的葉簇和根。單葉互生； 葉柄長(zhǎng)2 15cm，基部鞘狀；葉片腎形或近圓形，長(zhǎng)1 3cm，寬1.5 5cm，基部闊心形，邊緣有鈍鋸齒，兩面無(wú)毛或在背面脈上疏生柔毛；常狀脈5 7。單傘形花序單生，或2 4個(gè)聚狀；花瓣卵形，紫紅色或乳白色。果實(shí)圓球形，基部心形或平截，長(zhǎng)2 : ，寬2 3. 5mm, 每側(cè)有縱棱數(shù)條，棱間有明顯小橫脈，網(wǎng)狀，平滑或稍有毛?；?、果期4 10月。原產(chǎn)于印度，現(xiàn)廣泛分布于世界熱帶、亞熱帶區(qū)，在中國(guó)主要分布于西南及長(zhǎng)江以南各省陜西、江蘇、安徽、浙江、江西、福建、臺(tái)灣、湖北、湖北、湖南、廣東、廣西等地。積雪草生于海拔200 1990m的陰濕草地、田邊、溝邊，陽(yáng)光和較濕潤(rùn)的環(huán)境河岸、沼澤、草地中。 陶弘景曰此草以寒涼得名，其性大寒，故名積雪草。別名連錢草、地錢草、馬蹄草、老公根、葵蓬菜、崩口碗、落得打、地棠草、大馬蹄草、土細(xì)辛、崩大碗、雷公根、剛果龍、缺碗草芋子草、馬腳跡、芽黃草、草如意、蚶殼草、含殼草、乞食碗、老豺碗、大水錢、破銅錢草、銅錢草、老鴨確定、鐵燈盞、半邊碗、透骨草、跳破碗、 雷公碗、地細(xì)辛、地排草。2、生藥歷史研究的基本現(xiàn)狀性狀鑒別干燥全草多皺縮成團(tuán)，根圓柱形，長(zhǎng)3 4.5cm，直徑1 1. 5mm，淡黃色或灰黃色，有紋皺紋。莖細(xì)長(zhǎng)、彎曲、淡黃色、在節(jié)處有明顯的細(xì)根殘跡或殘留的細(xì)根、葉多皺縮破碎，灰綠色，完整的葉圓形或腎形，直徑2 6cm，邊緣有鈍齒，下面有細(xì)毛；葉柄長(zhǎng) 1. 5 7cm，常扭曲，基部具膜質(zhì)葉鞘。氣特異，葉淡微辛。顯微鑒別蓮橫切面表皮細(xì)胞類圓形或近方形。皮層為7 9列薄壁細(xì)胞，外側(cè)數(shù)列細(xì)胞的壁呈不均勻增厚。外韌維管束6 7個(gè)，排列成環(huán)；韌皮部外側(cè)國(guó)微木化的纖維群；木質(zhì)部導(dǎo)管約6 10個(gè)；束內(nèi)形成層為2 3列細(xì)小細(xì)胞。髓部由較大的類圓形薄壁細(xì)胞組成。皮層和射線中分布圓形的油管，直徑M 24 μ m，周圍分泌細(xì)胞5 7個(gè)。
理化鑒別(1)取本品粉末lg，加己醇適量，熱提10分鐘，濾過(guò)，濾液濃縮至干，殘?zhí)队寐确氯芙庵良slrnl，加Iml硫酸，氯仿層顯紅棕色。(檢查三萜類化合物)( 取本品粉末lg，加己醇適量，熱提lOmin，濾過(guò)，濾液濃縮至干，殘?zhí)度苡诖佐?，加?滴硫酸，醋酐層顯綠以。(檢查三萜類化合物)栽培技術(shù)用種子分株繁殖。種子繁殖于春、秋季條播，覆土2 3cm。分株繁殖在早春進(jìn)行。苗期勤除雜草，旱季注意澆水。植物特征與本植物外形相似有(1)天胡荽(Hedrocotole sibthorpioides Lain.)，傘形科植物；葉較小，長(zhǎng) 0. 5 2. 5厘米，掌狀淺裂，用手揉之有芹菜香味，民間稱小金錢草，效用類似。(2)連錢草(Glechoma headeracea L.)，唇形科植物；莖有四棱，葉對(duì)生，在葉腋單生唇形花。常易混淆，但效用不同。(3)黃疸草(Dichondra repens R)rst.)，旋花科植物；葉在匍匐莖上互生，較小， 長(zhǎng)0. 6 1. 5厘米，先端鈍圓或微凹，全緣；春季在葉腋生白色小花。效用不同，應(yīng)予區(qū)別。藥性味苦；辛；性寒；歸經(jīng)入肝，脾，腎經(jīng)。功效清熱解毒，利濕消腫。是東方人的長(zhǎng)壽藥，可益腦提神。研究表明具有滋補(bǔ)、消炎、愈合傷口、利尿通便和鎮(zhèn)定作用。對(duì)麻風(fēng)病、潰瘍也有療效，對(duì)血液凈化及免疫力有激活作用，因其可刺激深層皮膚細(xì)胞的更替。它是神經(jīng)滋補(bǔ)劑，能提高記憶力，減輕精神疲勞；還可降血壓，治療肝病等。主治病癥濕熱黃疸，中暑腹瀉，砂淋血淋，癰腫瘡毒，跌撲損傷。用法用量內(nèi)服煎湯，9 15g(鮮者15 30g)，或搗汁。外用適量，搗敷或絞汁涂。劑量過(guò)大會(huì)引起眩暈。藥物配伍(1)配茵陳蒿，利濕清熱并舉，相輔相成，功效倍增。(2)配葛根，治暑瀉，其效用以其升清，清熱解毒，燥濕故也。(3)配海金沙，治砂淋屬于熱者。(4)配白頭翁，共奏止痢之功。(5)配生地，用治熱在血分，迫血妄行，咯血，衄血，嘔血皆宜。(6)配紫花地丁，相須為用，功效大增，一切癰疽，發(fā)背，疔腫，瘰疬，無(wú)名腫毒皆可應(yīng)用。(7)配玄參，軟堅(jiān)散結(jié)，常用治瘰疬，鼠瘡。藥方選錄(1)治濕熱黃疸積雪草一兩，冰糖一兩。水煎服(《江西民間草藥》)。(2)治中暑腹瀉積雪草鮮葉搓成小團(tuán)，嚼細(xì)開(kāi)水吞服一、二切(《浙江民間常用草藥》)。(3)治砂淋積雪草一兩。第二次的淘米水煎服(《江西民間草藥驗(yàn)方》)。(4)治血淋積雪草頭、草益根各一把。搗爛絞汁和冰糖一兩，一次燉服(《閩東本草》)。(5)治小便不通鮮積雪草一兩，搗爛貼肚臍，小便通即去藥(《閩東本草》)。
4
(6)治肝臟腫大崩大碗每次約八兩至一斤。煎水服(《嶺南草藥志》)。(7)治麻疹積雪草一至二兩。水煎服(廣州部隊(duì)《常用中草藥手冊(cè)》)。(8)治乳癰初起老公很莖葉和檳榔衣一個(gè)，酒煎服(《嶺南采藥錄》)。(9)治疔瘡①鮮積雪草，洗凈，搗爛敷患處(《江西民間草藥》)。②鮮積雪草一至二兩。水煎服(《福建中草藥》)。(10)治纏腰火丹鮮積雪草，洗凈，搗爛絞汁，同適量的生糯米粉碉成稀糊狀，搽患處(《江西民間草藥》)。(11)治跌打損傷積雪草八錢至一兩，和紅酒半斤至十二兩，燉一小時(shí)，內(nèi)服；渣搗爛后貼傷部(《福建民間草藥》)。(12)治刀傷出血崩大碗，酌量，搗爛外敷傷口(《嶺南草藥志》)。(13)治臁瘡鮮積雪草洗凈，搗爛敷患處，一日一換(《江西民間草藥》)。(14)治目赤腫痛鮮積雪草搗爛敷寸口處，或搗爛絞汁點(diǎn)患眼，一日三、四次(《江西民間草藥》)。(15)治麥粒腫鮮積雪草洗凈搗爛，摻紅糖敷之(《泉州本草》)。(16)治咽喉腫痛鮮積雪草二兩。洗凈，放碗中搗爛，開(kāi)水沖出汁，候溫，頻頻含咽 (《江西民間草藥》)。(17)治百日咳崩大碗三兩，瘦豬肉一兩。同煎一小時(shí)，分兩次服，連服數(shù)天。(18)治誤食砒霜或其他食物中毒老公根四兩，膽礬一錢。煎水服。此方亦治鉤吻及蕈中毒。(19)治骨鯁老公根煎水內(nèi)服，服時(shí)須慢慢咽下(17 19方均出《嶺南草藥志》)。(20)解大茶藥中毒取崩大碗搗爛，加茶油灌服。(21)解木薯中毒取崩大碗搗爛，溫開(kāi)水沖服。(22)解毒蕈中毒崩大碗四兩，片糖二兩。煎水內(nèi)服；或崩大碗四兩，蘿卜一斤，搗爛榨汁內(nèi)服OO 22方均出《南方主要有毒植物》)。(23)治咳血、吐血、鼻出血鮮積雪草二至三兩。水煎或搗汁服(《福建中草藥》)。(24)治跌打腫痛鮮積雪草搗爛絞汁一兩，調(diào)酒，燉溫服；渣敷患處(《福建中草藥》)。(25)治外感暑熱、鼻咽積雪草、旱蓮草、青蒿(均鮮)各適量，共搗爛取什，用冷開(kāi)水沖服。(26)治外感風(fēng)熱鮮積雪草60克，白頸蚯蚓4條，共搗爛，水煎后取汁，一日分3次服。各家論述(1)《本經(jīng)》主大熱，惡瘡，癰疽，浸淫，赤嫖，皮膚赤，身熱。(2)《藥性論》治瘰疬鼠漏，寒熱時(shí)節(jié)來(lái)往。(3)《唐本草》搗敷熱腫丹毒。(4)《日華子本草》以鹽挪貼，消腫毒并風(fēng)疹疥癬。(5)《滇南本草》治子午潮熱，眩暈，怕冷，肢體酸困，飲食無(wú)味，男婦童疳，虛勞發(fā)熱不退者用之，利小便，水牛肉為引。
(6)《綱目》研汁點(diǎn)暴赤眼。(7)《本草求原》除熱毒，治白濁，浸疳瘡，理小腸氣。(8)《民間常用草藥匯編》利水和脾。治水瀉及赤白痢。(9)《陸川本草》解毒，瀉火，利小便。治熱性病，頭痛，身熱，口渴，小便黃赤。(10)《四川中藥志》祛風(fēng)散寒。治肺熱咳嗽，消癭瘤，涂癰瘡腫毒，消食積飽脹。(11)《閩東本草》治暑熱痧氣，腹痛腹脹。(12)《廣東中藥》II 清暑熱，去濕熱。治肝腫大，肋膜炎，雙單喉蛾，防治麻疹，并解鉤吻中毒。( 二)積雪草的現(xiàn)代研究進(jìn)展積雪草在中國(guó)已經(jīng)有兩千多年的藥用歷史，臨床上多用于治療跌打損傷、皮膚病等。其在印度傳統(tǒng)草藥中被廣泛用于精神病、癲癇及癔病的治療，迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)積雪草三萜類成分積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸用于治療腦卒中后遺癥的報(bào)道。1、化學(xué)成分積雪草目前已知的化學(xué)成分主要有三萜類、黃酮類、多炔烯類、揮發(fā)油類、留醇類、 木脂素類和香豆素類，下面主要從三萜類、多炔烯烴類、揮發(fā)油類等成分來(lái)歸納。(1)三萜類積雪草主要含大量的三萜皂苷類成分，包括三萜皂甙和三萜酸，即三萜苷及其苷元。三萜皂甙有積雪草苷(積雪草甙，Asiaticoside, madecassol)、羥基積雪草苷 (羥基積雪草甙，Madecas-soside)、玻熱模苷(落得打三糖甙，Brahmoside)及玻熱米苷 (落得打四糖甙，Brah-minoside)，又謂參枯尼苷(含參枯甙，Thankuniside)及異參枯尼苷(異參枯甙，Isothankuniside)、斯理蘭卡積雪草苷(centellMside)(趙宇新，李曼玲，馮偉紅，等.積雪草的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2002，9(8) ，81.)、積雪草二糖苷(asiaticodiglycoside)(張雷磊，王海生，姚慶強(qiáng)，等.積雪草化學(xué)成分研究 [J].中草藥，2005,36(1 1761.)等，均為五環(huán)三萜皂苷。最近報(bào)道發(fā)現(xiàn)新的三萜類成分，積雪草皂苷B (centelIasaponin B)，積雪草皂苷C (centelIasaponin C)，積雪草皂苷 D(centellasaponin D)。三萜酸有積雪草酸(asiatic acid)、羥基積雪草酸(破熱米酸，Brahmic acid, madecassic acid)、異輕基禾只雪草酸(isobrahmic acid)、樺皮酸(be-tulinic acid)、異參枯尼酸(isothankunic acid)和Ternomilic acid (趙宇新，李曼玲，馮偉紅，等.積雪草的研究進(jìn)展[J]·中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2002，9 (8) ，81.)，馬達(dá)積雪草酸(Madasiatic acid)，centic acid，Centoic acid，cenellic acid，indocenticacid(張雷幕，王海生，姚慶強(qiáng)，等.積雪草化學(xué)成分研究[J].中草藥，2005,36(1 :1761.),6-羥基積雪草酸(6-β -O-Hhydroxyasiatic acid)(Shukla YN, Srivas tava Ritu, Tripathi AK, et al.Charicterization of an Ursane triterpenoid from Centella asiatica with growth inhibitory activity against Sp ilarictia oblique Pharm Biol[J]. (LisseNeth) ,2000,38(4) :262.)等。(2)多炔烯烴類積雪草中還含有多炔烯烴類成分，如C16H2102，C19H27O4, C19H27O3, C15H2tlO2 (張雷磊，王海生，姚慶強(qiáng)，等.積雪草化學(xué)成分研究[J].中草藥，2005,36(12)1761.)， CigH28O2 C17H24O3 和 11-oxoheneicosanyl-cyclohexane 和 dotriacont-8-en-l-oic acid,3~isoocladecanyl-4-hydroxy-a-pyrone (Srivastava Ritu, Shukla YN.A disubstituted pyrone from Centella Asiati2 ca[J]. Indian Chen, Sect B :0rg Chem Incl Med Chem,1997. 36B(10) :963.),3-o-[a-L-ara2binopyranosyl]-2a,3a,6a,23a~te trhydroxyurs-12-ene-28-oic acid(張雷磊，王海生，姚慶強(qiáng)，等.積雪草化學(xué)成分研究 [J]·中草藥，2005，36 (12) :1761.)等。(3)揮發(fā)油類秦路平等(秦路平，丁如賢，張衛(wèi)路，等.積雪草揮發(fā)油類成分分析及其抗抑郁作用研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，19 ) :186.)應(yīng)用GC-MS分析，從積雪草中鑒定了 45個(gè)長(zhǎng)鏈的揮發(fā)油類成分，其中含量較高的有石竹烯(caryophyllene)、法尼烯(farnesol)、欖香烯(elemene)、長(zhǎng)葉烯(Iongifolene)等。(4)其他成分除上述化學(xué)成分外，積雪草中還含有其他成分，Srivastava R(Srivastava Ritu, Shukal YN, Tripathi AK. Antifeedant compounds fromCentella asiatica[J], Fitoterap ia，1997，68 (1) :93.)在積雪草提取物中分離得到 Stigmasterol、 Stigmasterone 禾口 Stigmasteroi-B-glucopyranoside。 Holeman 等 (HolemanM, Theron E, Pinel R. Centella asiatica :Analysis by GC-MS and IRMS[J]. CosmetAromes, 1994,120 :52.)從積雪草中分離得到了倍半萜類成分。何明芳等(何明芳， 孟正木.沃聯(lián)群積雪草化學(xué)成分的研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，31 O) :91.)在積雪草中分離得到了胡蘿卜苷(daucosterol)、香草酸(vanillic acid)。另外在積雪草中還發(fā)現(xiàn)含有內(nèi)消旋肌醇(Meso-inositol)、積雪草糖(積雪草低聚糖，Centellose，一種寡糖)、胡蘿卜烴類(Carotenoids)、葉綠素、山萘酚、β -谷甾醇、谷氨酸、天冬氨酸、維生素A、生物堿以及鞣質(zhì)等成分。另含山柰素和槲皮素及其甙、積雪草堿(hydrocotyline)、黃酮甙、谷留醇、維生素 C、胡蘿卜素、綠色揮發(fā)油及樹(shù)脂狀物質(zhì)。2、藥理作用2. 1抗抑郁的作用其中所含的甙對(duì)小鼠、大鼠有鎮(zhèn)靜、安定作用，此作用主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能系統(tǒng)的影響。醇提取物無(wú)鎮(zhèn)痛作用。陳瑤等(陳瑤，韓婷，芮耀誠(chéng)，等.積雪草總苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠血清皮質(zhì)酮和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中藥材，2005,6(6) 492.)給長(zhǎng)期未預(yù)知應(yīng)激刺激致大鼠抑郁模型灌胃給藥，結(jié)果與正常大鼠比較，抑郁癥模型組動(dòng)物血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱 ACTH)、血清促甲狀腺激素(簡(jiǎn)稱TSH)、甲狀腺素(簡(jiǎn)稱T4)、和3，3’，5_三碘甲狀腺原氨酸(簡(jiǎn)稱rT3)濃度顯著降低，血清三碘甲狀腺原氨酸(簡(jiǎn)稱T3)濃度顯著升高；積雪草總苷各劑量組血漿ACTH水平、血清TSH、T4和rT3水平不同程度增加，血清T3水平減少。結(jié)果表明積雪草總苷在對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸(簡(jiǎn)稱HPTA)，有促進(jìn)垂體血清促TSH的合成與分泌，改善甲狀腺功能的異常的作用；在對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(簡(jiǎn)稱HPAA)， 不同程度提高ACTH的水平，并對(duì)下丘腦促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素(簡(jiǎn)稱CRH)和糖皮質(zhì)激素有影響。積雪草總苷可能是通過(guò)提高機(jī)體對(duì)各種非特異性刺激的抵抗力，避免過(guò)度應(yīng)激刺激所致機(jī)體HPAA和HPTA等調(diào)節(jié)功能紊亂而發(fā)揮抗抑郁作用的。早期的研究資料(秦路平，丁如賢，張衛(wèi)東，等.積雪草揮發(fā)油成分分析及其抗抑郁作用研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，19 (2) :186.)表明，積雪草的揮發(fā)油和乙醇初提液具有抗抗抑郁作用。近期研究報(bào)道表明積雪草的抗抑郁作用是通過(guò)降低單胺氧化酶的活性，調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸的含量(陳瑤，韓婷，秦路平，等.積雪草總苷對(duì)小鼠抑郁行為和腦內(nèi)氨基酸含量的影響[J].中藥材，2003^6(1 870.)；抑制血清皮質(zhì)酮水平的升高，增強(qiáng)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞(陳瑤，韓婷，芮耀誠(chéng)，等.積雪草總苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠血清皮質(zhì)酮和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].中藥材，2005,6(6) 492.)等而發(fā)揮作用的。2. 2抗胃潰瘍作用樂(lè)錦茂等(樂(lè)錦茂，浦培英，雷穎.復(fù)方積雪草浸膏對(duì)大鼠慢性實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍及微循環(huán)的影響[J].江蘇中醫(yī)，1992，13(3) 42.)發(fā)現(xiàn)復(fù)方積雪草浸膏治療胃潰瘍兩周以后， 大鼠血流加快，血流呈流線型或線粒型，血細(xì)胞聚集減少，胃潰瘍愈合面積達(dá)99.5%。發(fā)現(xiàn)復(fù)方積雪草浸膏對(duì)組胺所致的胃液分泌、胃液游離酸和總酸、胃蛋白酶均有一定的抑制作用。隨著積雪草對(duì)胃潰瘍的臨床和藥理作用的研究不段深入，近幾年有許多研究證實(shí)積雪草對(duì)胃潰瘍有治療作用。如發(fā)現(xiàn)積雪草提取物對(duì)乙醇胃黏膜具預(yù)防作用；對(duì)乙酸胃潰瘍具有治療作用；可以降低過(guò)氧化物(簡(jiǎn)稱ΜΡ0)、丙二醛(簡(jiǎn)稱MDA)、IL8的產(chǎn)生；可以增加胃黏膜細(xì)胞的存活率(陳寶雯，紀(jì)寶安，張學(xué)智，等.積雪草提取物對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用及其機(jī)制探討[J].中華消化雜志，1999，8(19) :4，246.)。通過(guò)加強(qiáng)黏膜的自身阻礙以及減少自由基的損害來(lái)抗小鼠乙醇所致的胃黏膜損害(Cheng CL, KooMWL. Effect of Centella asiatica on ethanolinduced gastric mucosal lesionsin rats[J]. Life Sci, 2000,67(21) :2647.)；通過(guò)增加粘蛋白和糖蛋白的分泌，增強(qiáng)胃黏膜的屏障作用而發(fā)揮抗饋蕩作用(Sairam K. Electrosp ray characterization of selected medicinal plant extracts[J]. Journal of Pharmaceutical and Bioadical,2001,39(2) :39.)。2. 3對(duì)纖維細(xì)胞合成的影響謝舉臨等(謝舉臨，利天增，祁少海，等.積雪草苷對(duì)體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞的作用[J].中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001,22(1) :41.)研究了積雪草苷對(duì)纖維細(xì)胞核DNA合成和膠原蛋白合成的影響，發(fā)現(xiàn)積雪草苷可以影響成纖維細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為核分裂相較少， 核仁變細(xì)小或缺失，使成纖維細(xì)胞的增殖變得不活躍，合成和分泌蛋白的活性能力減弱。積雪草苷還可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成。王瑞國(guó)等(王瑞國(guó)，王錦菊，于祥彬，等.積雪草苷對(duì)成纖維細(xì)胞DNA合成與膠原旦白合成的影響[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001,11 ) :41.)發(fā)現(xiàn)積雪草苷在一定劑量范圍內(nèi)能促進(jìn)小鼠成纖維細(xì)胞DNA合成和膠原蛋白合成，并呈劑量依賴關(guān)系。湯麗霞等(湯麗霞，楊光，譚家駒.積雪草酸抑制HSC2T6細(xì)胞I型膠原蛋白表達(dá)[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2007,28(13) 1178.)也有積雪草酸抑制肝星狀細(xì)胞HSC-T6細(xì)胞I型膠原蛋白表達(dá)的報(bào)道。潘姝等(潘姝，利天增，祁少海，等.積雪草苷對(duì)瘢痕成纖維細(xì)胞增殖與磷酸化Smad2 和Smad7表達(dá)的影響[J].世界臨床藥物，2004，25 O) :99.)積雪草苷可抑制瘢痕的成纖維細(xì)胞從S期進(jìn)入M期，減少成纖維細(xì)胞中的磷酸化Smad2的含量，增加細(xì)胞中Smad7的含量。此外，章慶國(guó)等(章慶國(guó)，王磊，呂洛，等.羥基積雪草甙對(duì)體外培養(yǎng)人成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響[J].江蘇醫(yī)藥雜志，2003, ) :91.)，黃茂芳等(黃茂芳，陳明春，曾凡欽，等.3種中藥有效成分對(duì)瘢痕成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)影響研究[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2007，7(1)24.)研究積雪草提取物對(duì)人成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響，也得到了同樣的結(jié)論。2. 4對(duì)皮膚系統(tǒng)的作用積雪草甙能治療皮膚潰瘍，如頑固性創(chuàng)傷、皮膚結(jié)核、麻風(fēng)等。對(duì)小鼠、豚鼠、兔肌肉注射或皮下植入可促進(jìn)皮膚生長(zhǎng)、局部白細(xì)胞增多、結(jié)締組織血管網(wǎng)增生、粘液分泌增加、毛及尾的生長(zhǎng)加速等。曾有報(bào)告用含積雪草0.25 醇提取物(含積雪草酸、積雪草甙)的乳霜?jiǎng)?其中尚含胚胎的或年幼的牛、豬或羊皮膚、肝、腦的水醇提取物)治療皮膚病，獲良好效果。張濤等(張濤，利天增，祁少海，等.積雪草苷對(duì)燒傷創(chuàng)面愈合中細(xì)胞周期蛋白、 增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2005,22(1) 41.)報(bào)道了積雪草苷在燒傷創(chuàng)面愈合過(guò)程中能有效促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白B1和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，使細(xì)胞周期的期明顯提前，從而加快細(xì)胞增殖，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。毛維翰等(毛維翰，方麗，吳伊旋.積雪苷治療皮膚病的臨床多中心實(shí)驗(yàn)[J].新藥與臨床床，1997，16 (3) 133.)對(duì)積雪草苷作了治療皮膚病的臨床多中心開(kāi)放性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，積雪草苷對(duì)皮膚潰瘍治療有效率為91. 7 %，對(duì)瘢痕疙瘩的有效率為67. 9%，對(duì)局限性硬皮病的有效率為89%，對(duì)皮膚淀粉樣變形的有效率為76%，對(duì)萎縮性硬化性苔蘚等其他一些皮膚病也有較好的治療作用。此外還有用積雪草配成的燒傷膏用于治療淺II度及深I(lǐng)I度燒傷，發(fā)現(xiàn)患者疼痛緩解快、創(chuàng)面滲出少、愈合周期短、瘢痕形成率低(崔文華，劉光亮，李堯賓，等.積雪草治療燒傷的止痛、防瘢痕療效觀察[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2002,6(6) :839.)。還有積雪草苷可直接作用于黑素細(xì)胞，抑制黑素合成，是一種無(wú)細(xì)胞毒性的皮膚脫色劑(劉棟，朱文元.積雪草苷對(duì)酪氨酸酶活性的抑制作用及對(duì)Cloudman S91黑素瘤細(xì)胞黑素合成的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2004，3(1) :7.)。2. 5對(duì)腎的作用復(fù)方積雪草在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中顯示能改善慢性腎功能衰竭CRF患者癥狀，降低血肌酐、尿素氮及24h尿蛋白量(王永鈞.治療慢性腎功能衰竭的實(shí)踐和體會(huì)[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003,27 ) :1.)。實(shí)驗(yàn)研究提示能抑制系膜細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，下調(diào)腎組織中IV型膠原、纖連蛋白(簡(jiǎn)稱FN)、層黏蛋白(簡(jiǎn)稱LN)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β i (簡(jiǎn)稱TGF-i3 D和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的表達(dá)，降低血清和腎組織勻漿丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶活性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化(朱曉玲，王軍，周大為，等.復(fù)方積雪草防治腎小球硬化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華腎臟病雜志，2001，17(3) 199.；朱曉玲，王永鈞， 王軍，等.復(fù)方積雪草對(duì)腎小球系膜細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2002，3 (11) 632.)；能夠下調(diào)α -SMA,Vimentinm RNA表達(dá)水平(馬麗娟，楊汝春，魯盈.復(fù)方積雪草對(duì)UUO小鼠腎組織細(xì)胞轉(zhuǎn)分化與腎纖維化的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，30(6) 614.)；阻止系膜細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期；下調(diào)佛波酯刺激的系膜細(xì)胞清道夫受體表達(dá)(陳洪宇，童孟立，王永鈞，等.加減下瘀血湯對(duì)人腎小球系膜細(xì)胞清道夫受體表達(dá)的影響[J]·中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2003，4 (2) 67.)；抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α上調(diào)所致的腎局部補(bǔ)體C3過(guò)度產(chǎn)生(朱曉玲，王永鈞，楊汝春，等.復(fù)方積雪草有效組分對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞補(bǔ)體C3表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2007，8(3) :131.)。王軍等(王軍，程曉霞，楊汝春，等.復(fù)方積雪草對(duì)局灶硬化性腎小球腎炎模型小鼠腎組織內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控作用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003,8(6) :638.)用
9基因表達(dá)譜芯片檢測(cè)表明復(fù)方積雪草可抑制PDGF- α、PDGF- β、PDGF受體、VEGFm RNA的表達(dá)；能抑制IL-9、IL-7R2, MIP等因子的mRNA的表達(dá)；經(jīng)復(fù)方積雪草刺激后，腎組織中癌基因c-Myc，Jun表達(dá)被抑制；覃志成等(覃志成，陳洪宇.復(fù)方積雪草對(duì)高IgA血清誘導(dǎo)小鼠腎足細(xì)胞表達(dá)VEGF的影響[J],中國(guó)中醫(yī)藥科技，2006，13(5) :307.)研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方積雪草可以明顯減低高IgA血清刺激足細(xì)胞表達(dá)的VEGFmR2NA ；張邊江等(張邊江，黃懷鵬， 徐華洲，等.積雪草總苷對(duì)大鼠系膜細(xì)胞游離鈣的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006， 12(1) :22.)報(bào)道了積雪草提取物對(duì)血管緊張素II (Ang II )刺激下的大鼠腎小球系膜細(xì)胞 (簡(jiǎn)稱MC)增殖和Ca2+水平有抑制和降低作用。2. 6抗腫瘤作用Bahu T. D 等(Babu T.D, Kuttan G, Padikkala J. Cytotoxic and antitumour ρ roperties of certain taxa of Umbelliferae with special refernce to Centella asiatica (L.) Urban [J]. Journal of Ethnopharmacology, 1995,48 (1) :53.) 艮道積雪草純化物體外對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有抑制的作用，并顯示一定的劑量依賴關(guān)系。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，口服積雪草提取物或經(jīng)層析法獲得的積雪草純化物，能抑制小鼠腹水瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)這些耐受小鼠的壽命，而且還發(fā)現(xiàn)它對(duì)人體正常的淋巴細(xì)胞沒(méi)有毒副作用。1996年有人報(bào)道了積雪草具有抗癌作用，之后陸續(xù)出現(xiàn)了很多積雪草提取物抗腫瘤作用的研究報(bào)道，如積雪草的醇提取物有抗艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性(何明芳，孟正木.沃聯(lián)群積雪草化學(xué)成分的研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，31 O) 91.)；積雪草苷對(duì)體外培養(yǎng)的L929細(xì)胞和CNE細(xì)胞的增殖有抑制作用，對(duì)移植S18tl細(xì)胞的增殖也有抑制作用，同時(shí)能提高荷S18tl小鼠的存活時(shí)間(王錦菊，王瑞國(guó)，王寶奎，等.積雪草甙抗腫瘤作用的初步實(shí)驗(yàn)研究[J].福建中醫(yī)藥，2001,32 ) 39.)；積雪草苷對(duì)B16細(xì)胞的生長(zhǎng)有絲分裂過(guò)程有明顯抑制作用，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或死亡，提示積雪甙有抗黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用 (桑紅，倪容之，沈獻(xiàn)平，等，積雪甙對(duì)黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華皮膚科雜志，2004,37 ) 71.)；積雪草苷可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并與長(zhǎng)舂新堿顯示協(xié)同作用，有可能作為生化調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于腫瘤化療(黃云虹，張勝華，甄瑞賢，等.積雪草苷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)長(zhǎng)舂新堿的抗腫瘤作用[J]·癌癥，2004，23 (12) :1599.)。積雪草苷對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)有顯著抑制作用并且呈濃度和時(shí)間依賴性； 可能通過(guò)抑制Survivin表達(dá)，促進(jìn)Capase-3表達(dá)而在誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用(孫盛梅，李佩玲，吳雅冬，等.積雪草甙誘導(dǎo)人宮頸癌Hela細(xì)胞凋亡及其機(jī)制的探討[J]·黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2007，3(K2) :42·)。2. 7對(duì)心血管系統(tǒng)作用醇提取物能松弛大鼠離體回腸。甙部分能降低家兔及大鼠離體回腸的張力及收縮幅度，并能輕度抑制乙酰膽堿的作用。對(duì)麻醉犬，靜脈注射可輕度興奮呼吸，心率變慢及中度的降低血壓，后二者不能被阿托品阻斷。有報(bào)道積雪甙對(duì)麻風(fēng)病有治療作用。有人報(bào)道(Cui FG The application of asiatic acid and its derivatives in treatment of cardio cerebrovascular disease [P]. CN 1582946, 2005-02-23.)
雪草總苷用于制備防治冠心病、心肌梗塞、腦血栓形成、腦梗塞等心血管疾病藥物中的新用途。周建燮等(周建燮，蔣宏偉，衣蕾，等.積雪草甙防治PCI術(shù)后再狹窄的實(shí)驗(yàn)研究[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2005，26 (5) 491.)也有積雪草苷促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、 內(nèi)膜修復(fù)的作用，初步提示其具有治療PCI術(shù)后再狹窄的作用的報(bào)道。Cesarone , M. R (Cesarone , M. R. Flightmicroangiopathy inmedium to long-distance fights -Prevention of eedema and micro-circulation alterationswith total triterpenic fraction of Centella asiatica[J]. Angiology, 2001，52 (S2) :33.)研究發(fā)現(xiàn)，積雪草的三萜類成分可以增加患者的毛細(xì)血管通透性，改善微循環(huán)，改善結(jié)締組織血管壁功能，減輕踝部水腫，可以治療靜脈高血壓。Incandela L(Incandela L. Total triterpenic fraction of Centellaasiatica in chronic venous in sufficiency and in high-perfusion microangiopathy [J]. Angiology,2001,52(S2) :9.)研究發(fā)現(xiàn)，積雪草的三萜類成分具有調(diào)節(jié)靜脈管壁成纖維細(xì)胞的作用，能增加膠原蛋白和組織蛋白的合成，刺激靜脈壁周圍膠原的重塑，可以用于治療靜脈功能障礙。李桂桂等(L IGui-gui, B IAN Guang—xing，REN Jian-ping, et al. Protective effect ofmadecassoside against reperfusion injury after regional ischemia in rabbit heart in vivo [J]. Acta Pharmaceutica Sinica 2007,42(5) :475.)
血再灌注損傷(簡(jiǎn)稱iOR I)模型研究，發(fā)現(xiàn)羥基積雪草苷(簡(jiǎn)稱MC)可明顯減小左心及全心心肌梗塞面積；對(duì)心電圖有一定的改善作用；并能明顯改善心功能，降低LDH及CK的升高程度。并且，MC可明顯降低CRP升高程度；升高SOD酶活性，減少M(fèi)DA含量；可明顯抑制MIR I引起的心肌細(xì)胞凋亡，使Bcl-2表達(dá)上調(diào)。MC對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有明顯的預(yù)防和保護(hù)作用，作用機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生、提高SOD活力、抗炎以及抗心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。2. 8抗病原微生物作用積雪草水提物有抗菌和抗病毒作用，對(duì)金黃色葡萄球菌和變形桿菌有抑菌作用， 對(duì)綠膿桿菌、大腸桿菌、副大腸桿菌、宋氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌和炭疽桿菌均無(wú)抑菌作用(趙宇新，李曼玲，馮偉紅，等.積雪草的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2002， 9(8) 81.)。張勝華等(張勝華，余蘭香.積雪草苷的抗菌作用及對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性泌尿系統(tǒng)感染的治療作用[J].中國(guó)新藥雜志，2006，15Q0) :1746.)報(bào)道了積雪草苷對(duì)37株標(biāo)準(zhǔn)及臨床分離菌株顯示較強(qiáng)抗菌活性，尤其對(duì)各種耐藥細(xì)菌，包括耐甲氧西林的金葡球菌(簡(jiǎn)稱 MRSA)、表葡菌(簡(jiǎn)稱MRSE)，耐5種氨基糖苷類抗生素、產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌、產(chǎn)β _內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌。肺炎克雷伯桿菌和醋酸鈣不動(dòng)桿菌，以及耐哌拉西林的銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度值與三金片相近。積雪草苷對(duì)小鼠膀胱上行性腎感染大腸埃希菌26的清除細(xì)菌作用較強(qiáng)，可知積雪草苷具有良好的體內(nèi)外抗菌活性，尤其對(duì)于泌尿系統(tǒng)感染。積雪草幼芽的水提取物也有抗菌作用。積雪草甙能治療麻風(fēng)，有人認(rèn)為其作用為溶解細(xì)菌的蠟?zāi)?，從而被其他藥物或機(jī)體防御機(jī)能所消滅。2. 9增強(qiáng)記憶的作用孫峰等(孫峰，劉穎菊，肖小華，等.羥基積雪草甙對(duì)慢性鋁中毒癡呆小鼠的治療作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2006，沈(10) :1363.)通過(guò)對(duì)慢性鋁中毒癡呆小鼠模型的研究， 羥基積雪草甙可明顯減輕鋁過(guò)負(fù)荷所致的海馬神經(jīng)元損傷，明顯縮短小鼠尋找平臺(tái)潛伏期，降低小鼠腦組織中MAO-B活性，對(duì)慢性鋁中毒小鼠的海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用，從而改善學(xué)習(xí)記憶能力，產(chǎn)生對(duì)擬癡呆模型的治療作用。陳明亮等(陳明亮，房娜，葛振英，等.復(fù)方積雪草對(duì)阿爾茨海默病大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[J].河南外科學(xué)雜志，2007，13 ) :6.)用復(fù)方積雪草連續(xù)灌胃30d阿爾茨海默病 (簡(jiǎn)稱AD)模型大鼠，做跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)和Y迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療組學(xué)習(xí)記憶能力顯著升高。2. 10對(duì)肝的作用明志君等(明志君，劉世增，曹莉，等.積雪草總苷抗DMN誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，M(8) :731.)用二甲基亞硝氨(簡(jiǎn)稱=DMN)制備的大鼠肝纖維化模型研究積雪草總苷抗實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)積雪草總苷能改善肝功能，并且肝組織病理學(xué)檢查顯示具有抗肝纖維化作用，可知積雪草總苷對(duì)DMN誘導(dǎo)的大鼠慢性肝纖維化具有良好的治療作用。抑制肝纖維化可以通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞(簡(jiǎn)稱HSC) 的增殖，促進(jìn)HSC細(xì)胞的凋亡。湯麗霞等(湯麗霞，楊光，譚家駒.積雪草酸抑制HSC2T6細(xì)胞I型膠原蛋白表達(dá) [J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，觀(13) 1178.)的研究表明積雪草酸能抑制活化的HSC-T6 細(xì)胞的I型膠原蛋白表達(dá)水平。馬葵芬等(馬葵芬，張相宜，齊羅揚(yáng)，等.三萜類化合物對(duì)化學(xué)損傷原代培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞的保護(hù)作用[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，36 (3) 247.) 也報(bào)道了積雪草酸對(duì)化學(xué)損傷原代培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞有保護(hù)作用。2. 11其他作用除以上綜述的藥理活性之外還有許多作用如調(diào)節(jié)免疫和降低血糖的作用(王雪松，鄭蕓，方積年.積雪草中降血糖多糖的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2005，4(K22) :1697.), 抗炎作用(明志君，孫萌.積雪草總苷抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2002， 9(1) :62.)，抗乳腺增生的作用(明志君，朱路佳，薛潔，等.積雪草總苷抗實(shí)驗(yàn)性大鼠乳腺增生[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2004，23 (8) :510.)，降溫作用(章卓，萬(wàn)敬員，羅福玲， 等.羥基積雪草苷與積雪草苷對(duì)LPS誘導(dǎo)大鼠發(fā)熱模型的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007， 18(8) :1799.)等。積雪草為中國(guó)常用中藥，近20年來(lái)對(duì)積雪草的研究主要集中在它的化學(xué)成分及藥理作用兩方面。在提高實(shí)驗(yàn)技能和更新實(shí)驗(yàn)方法、加快對(duì)其有效成分的研究的同時(shí)，更要注藥理活性的檢驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)，以便更好地利用積雪草的生物活性，促進(jìn)積雪草在多領(lǐng)域的應(yīng)用，以便更合理地綜合利用積雪草資源。3、毒理學(xué)醇提取物對(duì)大鼠腹腔注射的半數(shù)致死量為1. 93g/kg。甙部分毒性較小，大鼠腹腔注射2g/kg也不引起死亡。積雪草甙對(duì)小鼠、兔皮下注射0.04 0.05g/kg能產(chǎn)生中毒癥狀；0. 2 0. 25g/kg 則增加出血時(shí)間，導(dǎo)致出血?？诜g/kg對(duì)小鼠、兔皆能耐受。4、臨床應(yīng)用(1)用于止痛取積雪草曬干研細(xì)，每日1 1.5錢，3次分服。治療腦、背及腰部外傷性疼痛42例，27例止痛，14例好轉(zhuǎn)，1例無(wú)效。(2)治療傳染性肝炎取鮮積雪草4兩，加水500ml，濃煎成250ml，趁熱加入冰糖2 兩溶化，分2次空腹服，7天為一療程。治療10例，服藥4天黃疸消退、食欲改善、惡心嘔吐消失者3例，服藥1同黃疸消退、消化道癥狀好轉(zhuǎn)、胃納增進(jìn)者5例。肝腫大于服藥二療程消退2例，三療程消退5例，四療程消退3例。(3)處理流行性腦脊髓膜炎帶菌者取積雪草(干)1000g，水煎2次，合并濾液，濃縮至1000ml，加防腐劑，pH調(diào)至6左右。每服10ml，5歲以下兒童減半，每日3次，空腹服， 連服3天。處理30例流腦帶菌者，3天后連續(xù)3次作鼻咽分泌物采樣培養(yǎng)，結(jié)果轉(zhuǎn)陰M例， 較磺胺噻唑?qū)φ战M的轉(zhuǎn)陰率高。5、化妝品/護(hù)膚品領(lǐng)域的應(yīng)用積雪草可以緊致表皮與真皮連接部分，能使皮膚變?nèi)彳?，有助于解決皮膚松弛現(xiàn)象(尤其產(chǎn)后媽媽)，是皮膚光滑有彈性；幫助促進(jìn)真皮層中膠原蛋白形成，使纖維蛋白再生，重新連接起來(lái)，從根本上消除媽媽紋，使肌膚達(dá)到緊致光滑的效果。還可幫助受損的組織愈合及緊實(shí)肌膚。既能促進(jìn)表皮與真皮之間的密切連接，又能抑制脂肪細(xì)胞的增加，防止皮膚水腫、出現(xiàn)肥胖。在化妝品配方列表里，它可能叫“積雪草苷”或“積雪草酸”。很多美容成分在被現(xiàn)代科學(xué)發(fā)現(xiàn)前，已經(jīng)在傳統(tǒng)草藥界占據(jù)強(qiáng)勢(shì)地位，貌不驚人的積雪草很早以前就被證明在處理皮膚疾病上有良好功效。《中藥大辭典》記載“落得打 (積雪草)，藥性苦、寒，入脾經(jīng)，其功效為活血、消腫、止痛，并有清熱解毒、利水等用途。，，而在印度，它也是阿育吠陀醫(yī)學(xué)的重要組成部分，涂抹在皸裂、刮傷、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷的傷口上，能加速傷口愈合。在斯里蘭卡，它還被用來(lái)改善早期的靜脈曲張癥狀，并且積雪草對(duì)抗皮膚炎癥的效果很早之前也被發(fā)現(xiàn)了，是治療皮膚濕疹的重要草藥。而現(xiàn)在，積雪草更成為護(hù)膚品中的標(biāo)志性成分，首先，積雪草提取物中絲毫不含咖啡因或其他刺激性成分，這讓它可以適用于幾乎任何皮膚類型和皮膚狀況(部分紅血絲皮膚或者敏感性皮膚或特干性皮膚是不能接受任何細(xì)小的外界刺激)。在功能上，它能促進(jìn)血液循環(huán)；改善痤瘡性皮膚；防止色素沉淀；促進(jìn)皮膚的膠原蛋白生成、改善皮膚彈性，延緩肌膚老化；紫外線照射后的曬后修復(fù)都被證實(shí)有顯著效果，因此在不同類型的美容產(chǎn)品中， 都能見(jiàn)到積雪草的身影。盡管在中國(guó)、印度、巴基斯坦、斯里蘭卡、馬達(dá)加斯加和南非都有積雪草生長(zhǎng)，但護(hù)膚品配方中，源自斯里蘭卡和南非的積雪草提取物被公認(rèn)功效最佳。積雪草為《中國(guó)藥典》收載的常用中藥，為傘形科積雪草屬植物積雪草(Centella asiatica L. Urban.)的干燥全草，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，主要分布于南方地區(qū)，性寒、味苦、 辛，具有清熱利濕，解毒消腫之功效，在中國(guó)已經(jīng)有兩千多年的藥用歷史。臨床上多用于治療跌打損傷、皮膚病等。(三)一種積雪草提取物中文名稱積雪草總甙(Asiaticosides)，別名亞細(xì)亞皂甙；分子式、分子量及結(jié)構(gòu)式C48H78O1,959.12 ；熔點(diǎn)2;35°C 238°C ；CAS號(hào)16830-15-2 ；溶解度不溶于水，溶于酒精和吡啶；產(chǎn)品來(lái)源傘形科雷公根屬植物積雪草的全草，經(jīng)提取制得的三萜皂甙。化學(xué)成分該產(chǎn)品含有多種三萜類，其中包含α-香樹(shù)脂醇結(jié)構(gòu)。主要成分為積雪草甙、積雪草酸和羥基積雪草酸。
產(chǎn)品性狀外觀棕黃色至白色精細(xì)粉末，口感微苦。產(chǎn)品規(guī)格積雪草單甙10% 30% 40 90%%；積雪草總甙10% 80% HPLC ；用藥劑量積雪草的一般劑量為每天3次，每次20 40mg標(biāo)準(zhǔn)含40%積雪草甙的提取物。含超過(guò)70%總?cè)祁惢衔锏臉?biāo)準(zhǔn)提取物一般每次服用60mg，每天1至2次。應(yīng)用劑型栓劑、洗劑、注射液、片劑、膠囊等。產(chǎn)品保存置于陰涼干燥、避光，避高溫處。(四)常用中草藥有效成分的提取分離方法1、溶劑提取法(1)原理溶劑提取法是根據(jù)中草藥中各種成分在溶劑中的溶解性質(zhì)，選用對(duì)活性成分溶解度大，對(duì)不需要溶出成分溶解度小的溶劑，而將有效成分從藥材組織內(nèi)溶解出來(lái)的方法。當(dāng)溶劑加到中草藥原料(需適當(dāng)粉碎)中時(shí)，溶劑由于擴(kuò)散、滲透作用逐漸通過(guò)細(xì)胞壁透入到細(xì)胞內(nèi)，溶解了可溶性物質(zhì)，而造成細(xì)胞內(nèi)外的濃度差，于是細(xì)胞內(nèi)的濃溶液不斷向外擴(kuò)散，溶劑又不斷進(jìn)入藥材組織細(xì)胞中，如此多次往返，直至細(xì)胞內(nèi)外溶液濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，將此飽和溶液濾出，繼續(xù)多次加入新溶劑，就可以把所需要的成分近于完全溶出或大部溶出。中草藥成分在溶劑中的溶解度直接與溶劑性質(zhì)有關(guān)。溶劑可分為親水性有機(jī)溶劑及親脂性有機(jī)溶劑，被溶解物質(zhì)也有親水性及親脂性的不同。有機(jī)化合物分子結(jié)構(gòu)中親水性基團(tuán)多，其極性大而疏于油；有的親水性基團(tuán)少，其極性小而疏于水。各類溶劑的性質(zhì)，同樣也與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。這樣，發(fā)明人就可以通過(guò)對(duì)中草藥成分結(jié)構(gòu)分析，去估計(jì)它們的此類性質(zhì)和選用的溶劑?？偟恼f(shuō)來(lái)，只要中草藥成分的親水性和親脂性與溶劑的此項(xiàng)性質(zhì)相當(dāng)，就會(huì)在其中有較大的溶解度，即所謂“相似相溶”的規(guī)律。這是選擇適當(dāng)溶劑自中草藥中提取所需要成分的依據(jù)之一。(2)溶劑的選擇運(yùn)用溶劑提取法的關(guān)鍵，是選擇適當(dāng)?shù)娜軇?。溶劑選擇適當(dāng)，就可以比較順利地將需要的成分提取出來(lái)。選擇溶劑要注意以下三點(diǎn)①溶劑對(duì)有效成分溶解度大，對(duì)雜質(zhì)溶解度?。虎谌軇┎荒芘c中藥的成分起化學(xué)變化；③溶劑要經(jīng)濟(jì)、易得、使用安全等。常見(jiàn)的提取溶劑可分為以下三類①水水是一種強(qiáng)的極性溶劑。中草藥中親水性的成分，如無(wú)機(jī)鹽、糖類、分子不太大的多糖類、鞣質(zhì)、氨基酸、蛋白質(zhì)、有機(jī)酸鹽、生物堿鹽及苷類等都能被水溶出。為了增加某些成分的溶解度，也常采用酸水及堿水作為提取溶劑。②親水性的有機(jī)溶劑也就是一般所說(shuō)的與水能混溶的有機(jī)溶劑，如乙醇(又稱 酒精)、甲醇(又稱木精)、丙酮等，以乙醇最常用。乙醇的溶解性能比較好，對(duì)中草藥細(xì)胞的穿透能力較強(qiáng)。親水性的成分除蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、果膠、淀粉和部分多糖等外，大多能在乙醇中溶解。難溶于水的親脂性成分，在乙醇中的溶解度也較大。還可以根據(jù)提取物質(zhì)的性質(zhì)，采用不同濃度的乙醇進(jìn)行提取。用乙醇提取比用水量較少，提取時(shí)間短，溶解出的水溶性雜質(zhì)也少。乙醇為有機(jī)溶劑，雖易燃，但毒性小，價(jià)格便宜，來(lái)源方便，有一定設(shè)備即可回收反復(fù)使用，而且乙醇的提取液不易發(fā)霉變質(zhì)。由于這些原因，用乙醇提取的方法是歷來(lái)最常用的方法之一。甲醇的性質(zhì)和乙醇相似，沸點(diǎn)較低(64°C)，但有毒性，使用時(shí)應(yīng)注意。③親脂性的有機(jī)溶劑也就是一般所說(shuō)的與水不能混溶的有機(jī)溶劑，如石油醚、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷等。這些溶劑的選擇性能強(qiáng)，不能或不容易提出親水性雜質(zhì)。但這類溶劑揮發(fā)性大，多易燃(氯仿除外)，一般有毒，價(jià)格較貴，設(shè)備要求較高，且它們透入植物組織的能力較弱，往往需要長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)提取才能提取完全。如果藥材中含有較多的水分，用這類溶劑就很難浸出其有效成分，因此，大量提取中草藥原料時(shí)，直接應(yīng)用這類溶劑有一定的局限性。(3)提取方法用溶劑提取中草藥成分，常用浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法及連續(xù)回流提取法等。同時(shí)，原料的粉碎度、提取時(shí)間、提取溫度、設(shè)備條件等因素也都能影響提取效率，必須加以考慮。①浸漬提取法(簡(jiǎn)稱浸漬法)浸漬法系將中草藥粉末或碎塊裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦校尤脒m宜的溶劑(如乙醇、稀醇或水)，浸漬藥材以溶出其中成分的方法。本法比較簡(jiǎn)單易行，但浸出率較差，且如用水為溶劑，其提取液易發(fā)霉變質(zhì)，須注意加入適當(dāng)?shù)姆栏瘎?。②滲漉提取法(簡(jiǎn)稱滲漉法)滲漉法是將中草藥粉末裝在滲漉器中，不斷添加新溶劑，使其滲透過(guò)藥材，自上而下從滲漉器下部流出浸出液的一種浸出方法。當(dāng)溶劑滲進(jìn)藥粉、溶出成分比重加大而向下移動(dòng)時(shí)，上層的溶液或稀浸液便置換其位置，造成良好的濃度差，使擴(kuò)散能較好地進(jìn)行，故浸出效果優(yōu)于浸漬法。但應(yīng)控制流速，在滲渡過(guò)程中隨時(shí)自藥面上補(bǔ)充新溶劑，使藥材中有效成分充分浸出為止?；虍?dāng)滲滴液顏色極淺或滲涌液的體積相當(dāng)于原藥材重的10倍時(shí)，便可認(rèn)為基本上已提取完全。在大量生產(chǎn)中常將收集的稀浸出液作為另一批新原料的溶劑之用。③煎煮提取法(簡(jiǎn)稱煎煮法)煎煮法是中國(guó)最早使用的傳統(tǒng)的浸出方法。所用容器一般為陶器、砂罐或銅制、搪瓷器皿，不宜用鐵鍋，以免藥液變色。直火加熱時(shí)最好時(shí)常攪拌，以免局部藥材受熱太高，容易焦糊。有蒸汽加熱設(shè)備的藥廠，多采用大反應(yīng)鍋、大銅鍋、大木桶，或水泥砌的池子中通入蒸汽加熱。還可將數(shù)個(gè)煎煮器通過(guò)管道互相連接，進(jìn)行連續(xù)煎浸。④加熱回流提取法應(yīng)用有機(jī)溶劑加熱提取，需采用回流加熱裝置，以免溶劑揮發(fā)損失。小量操作時(shí)，可在圓底燒瓶上連接回流冷凝器。瓶?jī)?nèi)裝藥材約為容量的20% 60%， 溶劑浸過(guò)藥材表面約1 2cm。在水浴中加熱回流，一般保持沸騰3 6小時(shí)，放冷過(guò)濾，再在藥渣中加溶劑，作第二、三次加熱回流分別約半小時(shí)，或至基本提盡有效成分為止。此法提取效率較冷浸法高，大量生產(chǎn)中多采用連續(xù)提取法。⑤連續(xù)回流提取法應(yīng)用揮發(fā)性有機(jī)溶劑提取中草藥有效成分，不論小型實(shí)驗(yàn)或大型生產(chǎn)，均以連續(xù)提取法為好，而且需用溶劑量較少，提取成分也較完全。實(shí)驗(yàn)室常用脂肪提取器或稱索氏提取器。連續(xù)提取法，一般需數(shù)小時(shí)才能提取完全。提取成分受熱時(shí)間較長(zhǎng)，遇熱不穩(wěn)定易變化的成分不宜采用此法。2、分離和純化方法上述提取法所得到的中草藥提取液或提取物仍然是混合物，需進(jìn)一步除去雜質(zhì)， 分離并進(jìn)行精制。(1)溶劑分離法一般是將上述總提取物，選用三、四種不同極性的溶劑，由低極性到高極性分步進(jìn)行提取分離。水浸膏或乙醇浸膏常為膠狀物，難以均勻分散在低極性溶劑中，故不能提取完全，可拌入適量惰性填充劑，如硅藻土或纖維粉等，然后低溫或自然干燥，粉碎后，再以選用溶劑依次提取，使總提取物中各組成成分，依其在不同極性溶劑中溶解度的差異而得到分離。利用中草藥化學(xué)成分，在不同極性溶劑中的溶解度進(jìn)行分離純化， 是最常用的方法。(2)溶劑萃取法①萃取法溶劑提取萃取法又簡(jiǎn)稱萃取法，是利用混合物中各成分在兩種互不相溶的溶劑中分配系數(shù)的不同而達(dá)到分離的方法。萃取時(shí)如果各成分在溶劑中分配系數(shù)相差越大，則分離效率越高；如果在水提取液中的有效成分是親脂性的物質(zhì)，一般多用親脂性有機(jī)溶劑，如苯、氯仿或乙醚進(jìn)行萃取，如果有效成分是偏于親水性的物質(zhì)，在親脂性溶劑中難溶解，就需要改用弱親脂性的溶劑，例如乙酸乙酯、丁醇等。還可以在氯仿、乙醚中加入適量乙醇或甲醇以增大其親水性。提取黃酮類成分時(shí)，多用乙酸乙脂和水萃取。提取親水性強(qiáng)的皂苷則多選用正丁醇、異戊醇和水作萃取。不過(guò)，一般有機(jī)溶劑親水性越大，與水作萃取的效果就越不好，因?yàn)槟苁馆^多的親水性雜質(zhì)伴隨而出，對(duì)有效成分進(jìn)一步精制影響很大。②逆流連續(xù)萃取法是一種連續(xù)的溶劑萃取法。其裝置可具有一根、數(shù)根或更多的萃取管。管內(nèi)用小瓷圈或小的不銹鋼絲圈填充，以增加溶劑萃取時(shí)的接觸面。如果一種中草藥的水浸液需要用比水輕的苯、乙酸乙酯等進(jìn)行萃取，則需將水提濃縮液裝在萃取管內(nèi)， 而苯、乙酸乙酯貯于高位容器內(nèi)。萃取是否完全，可取樣品用薄層層析、紙層析及顯色反應(yīng)或沉淀反應(yīng)進(jìn)行檢查。③逆流分配法逆流分配法又稱逆流分溶法、逆流分布法或反流分布法。逆流分配法與溶劑逆流萃取法原理一致，但加樣量一定，并不斷在一定容量的溶劑中，經(jīng)多次移位萃取分配而達(dá)到混合物的分離。④液滴逆流分配法液滴逆流分配法又稱液滴逆流層析法。為近年來(lái)在逆流分配法基礎(chǔ)上改進(jìn)的溶劑萃取法。對(duì)溶劑系統(tǒng)的選擇基本同逆流分配法，但要求能在短時(shí)間內(nèi)分離成，并可生成有效的液滴。由于移動(dòng)相形成液滴，在細(xì)的分配萃取管中與固定相有效地接觸、摩擦不斷形成新的表面，促進(jìn)溶質(zhì)在溶劑中的分配，故其分離效果往往比逆流分配法好。(3)大孔吸附樹(shù)脂法大孔吸附樹(shù)脂是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的一類有機(jī)高聚物吸附劑，具有良好的吸附性能，近十余年來(lái)逐漸被應(yīng)用于中草藥化學(xué)成分的提取分離和中藥新藥的開(kāi)發(fā)研制。大孔吸附樹(shù)脂為吸附和篩選原理相結(jié)合的分離材料。它的吸附性是由于范德華引力或生成氫鍵的結(jié)果。篩選原理是由于其本身多孔性結(jié)構(gòu)所決定。由于吸附和篩選原理， 有機(jī)化合物根據(jù)吸附力的不同及分子量的大小，在大孔吸附樹(shù)脂上經(jīng)一定的溶劑洗脫而分開(kāi)。這使得有機(jī)化合物尤其是水溶性化合物的提純得以大大簡(jiǎn)化。大孔吸附樹(shù)脂的骨架由苯乙烯和二乙烯苯縮聚而生成，由于改性劑的加入，大孔吸附樹(shù)脂的極性發(fā)生改變，按照樹(shù)脂的表面性質(zhì)，吸附樹(shù)脂一般分為非極性、中極性和極性三類。非極性吸附樹(shù)脂是由偶極矩很小的單體聚合物制得的不帶任何功能基的吸附樹(shù)脂。典型的例子是苯乙烯-二乙烯苯體系的吸附樹(shù)脂，如D101、XAD-l、DiaiOnHP-10大孔吸附樹(shù)脂。中極性吸附樹(shù)脂指含酯基的吸附樹(shù)脂，如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯與雙甲基丙烯酸酯等交聯(lián)的一類共聚物。它是在非極性大孔吸附樹(shù)脂的基礎(chǔ)上，加入丙烯酸甲酯或丙烯腈縮聚而成，如中國(guó)中國(guó)經(jīng)常使用的AB-8大孔吸附樹(shù)脂。
極性吸附樹(shù)脂是指含酰胺基、腈基、酚羥基等含氮、氧、硫極性功能基的吸附樹(shù)脂。 此外，有時(shí)把含氮、氧、硫等配體基團(tuán)的離子交換樹(shù)脂稱作強(qiáng)極性吸附樹(shù)脂，強(qiáng)極性吸附樹(shù)脂與離子交換樹(shù)脂的界限很難區(qū)別。極性大孔吸附樹(shù)脂可以由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酰胺或亞砜類縮聚而成，如日本三菱化工的Diaion HP 2MG、美國(guó)Rohm-hass公司的XAD-10， XAD-9大孔吸附樹(shù)脂。與活性炭和其它吸附劑相比，大孔吸附樹(shù)脂具有很多的優(yōu)點(diǎn)，如對(duì)某種物質(zhì)的吸附選擇性較高；物理化學(xué)穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度較好；品種規(guī)格較多，可根據(jù)需要改變樹(shù)脂物理或化學(xué)結(jié)構(gòu)；吸附樹(shù)脂一般為球狀顆粒，流體阻力較小等等。因而被廣泛應(yīng)用于化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域，近年來(lái)關(guān)于大孔吸附樹(shù)脂在天然產(chǎn)物提取分離中的應(yīng)用研究報(bào)道越來(lái)越多。大孔吸附樹(shù)脂對(duì)中草藥化學(xué)成分如生物堿、黃酮、皂苷、香豆素及其他一些苷類成分都有一定的吸附作用。對(duì)糖的吸附能力很差，對(duì)色素的吸附能力較強(qiáng)。(4)沉淀法是在中草藥提取液中加入某些試劑使產(chǎn)生沉淀，以獲得有效成分或除去雜質(zhì)的方法。如鉛鹽沉淀法鉛鹽沉淀法為分離某些中草藥成分的經(jīng)典方法之一。由于醋酸鉛及堿式醋酸鉛在水及醇溶液中，能與多種中草藥成分生成難溶的鉛鹽或絡(luò)鹽沉淀， 故可利用這種性質(zhì)使有效成分與雜質(zhì)分離。然后將鉛鹽沉淀懸浮于新溶劑中，通以硫化氫氣體，使分解并轉(zhuǎn)為不溶性硫化鉛而沉淀。(5)鹽析法鹽析法是在中草藥的水提液中，加入無(wú)機(jī)鹽至一定濃度，或達(dá)到飽和狀態(tài)，可使某些成分在水中的溶解度降低沉淀析出，而與水溶性大的雜質(zhì)分離。常用作鹽析的無(wú)機(jī)鹽有氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸銨等。(6)透析法透析法是利用小分子物質(zhì)在溶液中可通過(guò)半透膜，而大分子物質(zhì)不能通過(guò)半透膜的性質(zhì)，達(dá)到分離的方法。反之也可將大分子的雜質(zhì)留在半透膜內(nèi)，而將小分子的物質(zhì)通過(guò)半透膜進(jìn)入膜外溶液中，而加以分離精制。(7)結(jié)晶、重結(jié)晶和分步結(jié)晶法鑒定中草藥化學(xué)成分，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)，必須首先將中草藥成分制備成單體純品。在常溫下，物質(zhì)本身性質(zhì)是液體的化合物，可分別用分餾法或?qū)游龇ㄟM(jìn)行分離精制。一般地說(shuō)，中草藥化學(xué)成分在常溫下多半是固體的物質(zhì)，都具有結(jié)晶體的通性，可以根據(jù)溶解度的不同用結(jié)晶法來(lái)達(dá)到分離精制的目的。3、常用干燥方法(1)真空干燥是基于這樣一基本原理水的飽和蒸氣壓與溫度緊密相關(guān)，在真空狀態(tài)下，水的沸點(diǎn)降低，即在真空下操作也就是在低溫下操作，可避免在高溫下?tīng)I(yíng)養(yǎng)成分如維生素等的破壞，同時(shí)提高了干燥速度。真空干燥在食品、制藥、化工等行業(yè)有廣泛的應(yīng)用， 中國(guó)也開(kāi)發(fā)和引進(jìn)了各種真空干燥設(shè)備，其結(jié)構(gòu)形式多種多樣。常用的形式主要有箱式真空干燥器、雙錐式真空干燥器、帶式真空干燥器等。這些傳統(tǒng)的真空干燥裝置主要采用熱風(fēng)，蒸汽或電等加熱，利用熱傳導(dǎo)、對(duì)流或輻射原理將熱量從外部傳到物料內(nèi)部。真空干燥具有干燥溫度低，干燥室內(nèi)相對(duì)缺氧，可避免脂肪氧化，色素褐變等一系列優(yōu)點(diǎn)，適合于熱敏感性食品物料的干燥，此外設(shè)備成本、干燥費(fèi)用也相對(duì)較低。(2)噴霧干燥是流化技術(shù)用于液態(tài)物料干燥的一種方法。因是瞬間干燥，特別適用于熱敏性物料，故所得產(chǎn)品質(zhì)量好，保持原來(lái)的色香味，且易溶解。利用噴霧干燥來(lái)制備微囊的研究正在進(jìn)行，它是將心料混懸在衣料的溶液中，經(jīng)離心噴霧器將其噴入熱氣流中， 所得的產(chǎn)品是衣料包心料而成的微囊，這種微囊粉末可采用于直接壓片，也可制備膠囊劑、糖漿劑或混懸劑。(3)冷凍干燥是將干燥液體物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用冰的升華性能，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥的一種方法。由于物料在高度真空及低溫條件下干燥，故對(duì)某些極不耐熱物品的干燥很適合。王大林報(bào)道了一種噴霧通氣凍干新技術(shù)，是利用冷的空氣或氮?dú)庾鳛榻橘|(zhì)，迅速流經(jīng)凍結(jié)物使水升華，噴霧凍干制得的產(chǎn)品微粒小、干燥快、時(shí)間短、均勻、流動(dòng)性好，并具良好的速溶性。近年來(lái)，對(duì)膏狀物料和粘稠物料干燥的研究取得了較大進(jìn)展，流態(tài)化技術(shù)、噴射技術(shù)、惰性載體技術(shù)，則是在此研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥機(jī)、熱噴射氣流干燥機(jī)、惰性載體干燥機(jī)均適合熱敏性物料和膏狀物料的干燥。這些新的研究成果用于中藥制劑生產(chǎn)，將大大改善中藥加工的技術(shù)水平，提高生產(chǎn)效率。(4)遠(yuǎn)紅外加熱干燥法是一項(xiàng)新的干燥技術(shù)，其干燥原理是將電能轉(zhuǎn)變?yōu)檫h(yuǎn)紅外輻射，從而被藥材的分子吸收，產(chǎn)生共振，引起分子和原子的振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)，導(dǎo)致物體變熱， 經(jīng)過(guò)熱擴(kuò)散、蒸發(fā)和化學(xué)變化，最終達(dá)到干燥的目的。遠(yuǎn)紅外干燥可節(jié)省電能20 % 50 %， 效果較好。(5)微波干燥法是一項(xiàng)20世紀(jì)60年代迅速發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，微波干燥實(shí)際上是通過(guò)感應(yīng)加熱和介質(zhì)加熱，使被干燥物中的水分和脂肪不同程度地吸收微波能量，并把它轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃繌亩_(dá)到干燥的目的。微波干燥可殺滅微生物和霉菌，并具有消毒作用。目前中國(guó)生產(chǎn)的微波加熱成套設(shè)備有915mhz和M50mhz兩個(gè)頻率。4、超臨界CO2萃取方法(1)有關(guān)動(dòng)、植物成分的提取方法有水煮法、水媒分離法、分子蒸餾和減壓蒸餾法、金屬加合法、萃取結(jié)晶法、分盤冷凍壓榨法和有機(jī)溶劑法等。采用水煮加熱法，因加熱時(shí)間長(zhǎng)、溫度高，易使對(duì)熱不穩(wěn)定的揮發(fā)成分發(fā)生變化， 如一些不飽和脂肪酸的氧化。水媒分離法，此分離法的明顯優(yōu)點(diǎn)是消除了有機(jī)溶劑法造成的高費(fèi)用和公害，但是這種技術(shù)的缺點(diǎn)是得到的提取物的純度或級(jí)別不如有機(jī)溶劑分離法高。分子蒸餾和減壓蒸餾法為減少熱變性，需用尿素加合物等方法來(lái)除去大部分提取物，在得到的產(chǎn)品中必須將其除去；雖然可得到較純的提取物，但需幾步才能達(dá)到目標(biāo)，較費(fèi)時(shí)、 費(fèi)力，增加了生產(chǎn)成本。金屬加合法分離需要較低的低溫處理，最后還要設(shè)法去除金屬離子，清除不盡還會(huì)造成金屬離子污染。萃取結(jié)晶法得到提取物純度較高，在較低的溫度下進(jìn)行，能防止提取物的氧化，但時(shí)間較長(zhǎng)，不太適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。分盤冷凍壓榨法缺點(diǎn)是，安放盤架和液壓機(jī)的冷凍室需要數(shù)千平方米的面積和龐大的冷卻系統(tǒng)，大的設(shè)施需要多人操作，勞動(dòng)強(qiáng)度高，分離速度緩慢，效率低，不能連續(xù)操作。有機(jī)溶劑法是采用石油醚或乙醚有機(jī)溶劑在水浴上加熱情況下，進(jìn)行回流循環(huán)提??；由于所采用的有機(jī)溶劑如石油醚或乙醚等均為一種低沸點(diǎn)物質(zhì)，易燃易爆，同時(shí)，有機(jī)溶劑的使用一方面會(huì)污染環(huán)境， 另一方面有機(jī)溶劑有可能在提取物中有殘留，會(huì)影響提取物在醫(yī)藥上的進(jìn)一步應(yīng)用。(2)有關(guān)動(dòng)、植物成分的超臨界(X)2萃取方法一種流體當(dāng)處在其臨界溫度和壓力狀態(tài)時(shí)，被稱為超臨界流體。由于超臨界流體的密度接近于液體，具有與液體溶劑相當(dāng)?shù)妮腿∧芰?。又具有與氣體相當(dāng)?shù)牡驼扯?，擴(kuò)散能力比液體要大100倍，因而具有較高的傳質(zhì)性。采用超臨界萃取的時(shí)候，利用超臨界流體的這些性質(zhì)，使之與待分離的物質(zhì)相接觸穿透基體，從中萃取出目標(biāo)物質(zhì)。然后利用降壓和/或升溫的辦法降低其密度，從而降低溶質(zhì)在其中的溶解度，使被萃取物與溶劑分離。因?yàn)椴煌奈镔|(zhì)在相同的萃取條件下溶解度是不同的，因而有可能借助這種差異將它們進(jìn)一步分開(kāi)。超臨界流體萃取常常選用CO2等臨界溫度低且化學(xué)惰性的物質(zhì)為萃取劑，它特別適用于熱敏物質(zhì)和易氧化物質(zhì)的分離，因此非常適用于對(duì)于動(dòng)物有效成分的提取分離。因此，本發(fā)明采取該方法，能夠制備高純度的提取物。超臨界(X)2萃取方法是這樣提取的把干燥的提取物的粗粉放在超臨界萃取設(shè)備中用(X)2進(jìn)行萃取，減壓后即得提取物，室溫條件下呈淺黃色透明狀；提取物中有效成分的純度在40 %以上，優(yōu)于其他提取方法。超臨界(X)2萃取提取物的方法包括如下步驟(1)將干燥的提取物粉碎至10 30目后，置于超臨界萃取釜中，連續(xù)地通入超臨界狀態(tài)下的(X)2進(jìn)行萃取，優(yōu)選的條件一般是ω2流量10 55kg/h · kg原料、壓力5 50Mpa、溫度15 75°C、時(shí)間0. 5 6h ；進(jìn)一步優(yōu)選的條件一般是0)2流量45kg/h · kg原料、壓力3aipa、溫度50°C、時(shí)間Ih ；(2)將萃取了提取物的(X)2減壓至1 12MPa，即可獲得在室溫條件下提取物，提取物中有效成分的純度在40%以上，萃取物的理化性狀和純度都優(yōu)于其他提取方法。萃取條件的選擇是通過(guò)以下辦法實(shí)現(xiàn)的首先選定四因素、三水平，根據(jù)正交設(shè)計(jì)方法，按L9(34)交設(shè)計(jì)表安排實(shí)驗(yàn)(正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)安排參考郭祖超主編的《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》， 人民軍醫(yī)出版社，1999年第一版)。從正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分析得到萃取工藝條件。對(duì)超臨界(X)2萃取的提取物進(jìn)行甲酯化后，進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜分析。超臨界(X)2萃取提取物的制備方法不使用有機(jī)溶劑等物質(zhì)，不會(huì)污染環(huán)境，也不存在有害溶劑殘留等問(wèn)題，而且操作簡(jiǎn)便、萃取時(shí)間短、產(chǎn)品純度高，使用的(X)2廉價(jià)而且可重復(fù)循環(huán)使用，工業(yè)生產(chǎn)成本低廉。(五)腦卒中治療的研究概況1、概述腦卒中(Stroke)是腦中風(fēng)的學(xué)名，亦稱“中風(fēng)”。“中”為打擊之意，又為矢石之中； “風(fēng)”善行而數(shù)變，又如暴風(fēng)疾至，古人將此類疾病癥狀與所觀察的自然現(xiàn)象聯(lián)系起來(lái)，用比喻的方法為疾病命名，中風(fēng)就此得名。腦中風(fēng)是嚴(yán)重危害人類健康和生命安全的常見(jiàn)的難治性疾病，祖國(guó)醫(yī)學(xué)將其列為 “風(fēng)、癆、臌、膈”四大疑難病之首，存在著明顯三高(發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高)現(xiàn)象。 據(jù)中國(guó)近年的統(tǒng)計(jì)表明，腦卒中在死因順位中居第2位，每年發(fā)生腦中風(fēng)病人達(dá)200萬(wàn)，發(fā)病率高達(dá)120/10萬(wàn)。幸免死亡的患者大多留有不同程度的后遺癥，現(xiàn)幸存中風(fēng)病人700 萬(wàn)，其中450萬(wàn)病人不同程度喪失勞動(dòng)力和生活不能自理，致殘率高達(dá)75%，重度致殘率占 40%以上。中國(guó)每年中風(fēng)病人死亡120萬(wàn)。已得過(guò)腦中風(fēng)的患者，還易再?gòu)?fù)發(fā)，每復(fù)發(fā)一次， 加重一次。所以，更需要采取有效措施預(yù)防復(fù)發(fā)。腦中風(fēng)給人類健康和生命造成極大威脅，給患者帶來(lái)極大痛苦，家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重。因此，充分認(rèn)識(shí)腦中風(fēng)的嚴(yán)重性，提高腦中風(fēng)的治療與預(yù)防水平、降低腦中風(fēng)的發(fā)病率，致殘率和死亡率是當(dāng)務(wù)之急。2、腦卒中正確的應(yīng)急措施掌握正確的應(yīng)急措施，對(duì)減少腦卒中合并癥，維持生命體征，防止病情加重，爭(zhēng)取時(shí)間，進(jìn)一步救治是十分重要的。
發(fā)生腦卒中后采取的應(yīng)急措施如下①保持鎮(zhèn)靜，給病人以精神安慰。②初步判斷為腦卒中后，應(yīng)使病人仰臥，頭肩部稍墊高，頭偏向一側(cè)，防止痰液或嘔吐物回流吸入氣管造成窒息。如果病人口鼻中有嘔吐物阻塞，應(yīng)設(shè)法摳出，保持呼吸道通暢。③使病人平臥，解開(kāi)病人領(lǐng)口紐扣、領(lǐng)帶、褲帶、胸罩，如有假牙也應(yīng)取出?？刹环耪眍^或?qū)⒄眍^墊在肩膀后面，使下頌略微仰起。④如果病人是清醒的，要注意安慰病人，緩解其緊張情緒。宜保持鎮(zhèn)靜，切勿慌亂， 不要悲哭或呼喚病人，避免造成病人的心理壓力。⑤打電話給急救中心或者醫(yī)院神經(jīng)?？?，尋求幫助，必要時(shí)不要放下電話，詢問(wèn)并聽(tīng)從醫(yī)生指導(dǎo)進(jìn)行處理。⑥及時(shí)清除口腔內(nèi)異物，如嘔吐物、假牙等，保持呼吸道通暢。⑦避光。可將窗簾拉上，避免強(qiáng)光刺激。⑧有條件者可吸氧。⑨可以做一些簡(jiǎn)單的檢查。如用手電筒觀察病人雙側(cè)瞳孔是否等大等圓；如有可能應(yīng)測(cè)量血壓，如超過(guò)20千帕(150毫米汞柱，收縮壓)，可以給病人舌下含服硝苯地平(心痛定)一片(10毫克)。⑩有條件者呼叫救護(hù)車來(lái)運(yùn)送病人。若自行運(yùn)搬運(yùn)病人時(shí)正確的方法是2 3人同時(shí)用力，一人托住頭部和肩部，使頭部不要受到震動(dòng)或過(guò)分扭曲，另一人托住病人的背部和臀部，如果還有一人，則要托起病人腰部腿，三人一起用力，平抬病人移至硬木板床或擔(dān)架上，不搬運(yùn)時(shí)把病人扶直坐起，切勿抱、拖、背、扛病人。(11)在沒(méi)有醫(yī)生明確診斷之前，切勿擅自作主給病用止血?jiǎng)?、安宮牛黃丸或其他藥物。3、腦卒中的分類、臨床癥狀與治療腦卒中是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，又叫腦血管意外；是指腦血管疾病的病人，因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄、閉塞或破裂，而造成的急性腦血液循環(huán)障礙。臨床上表現(xiàn)為一過(guò)性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征。(1)腦卒中的分類腦卒中分為缺血性腦卒中、出血性腦卒中兩類。缺血性腦卒中(缺血性腦中風(fēng))包括短暫性腦缺血發(fā)作、動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞(腦血栓、腦栓塞、腦梗塞、多發(fā)性腦梗塞)、腔隙性腦梗塞，其中以腦梗塞最為常見(jiàn)。出血性腦卒中(出血性腦中風(fēng))包括腦出血(腦溢血)、蛛網(wǎng)膜下腔出血；①短暫性腦缺血(簡(jiǎn)稱TIA)也稱小卒中，俗稱小中風(fēng)，不少腦梗塞發(fā)病前短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)過(guò)一側(cè)肢體無(wú)力或麻木癥狀，伴有突然說(shuō)話不利或吐字不清。但由于上述癥狀常在數(shù)分鐘內(nèi)消失，頭部CT檢查正常而不易引起重視。其實(shí)，這是微小腦血栓引起的短暫性腦缺血發(fā)作，醫(yī)學(xué)上稱為小中風(fēng)。約有一半小中風(fēng)病人在5年內(nèi)會(huì)發(fā)生偏癱，因此必須高度重視小中風(fēng)，及早就診防治。短暫性腦缺血發(fā)作的病理基礎(chǔ)也是在腦血管中、晚期動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的， 加以有小塊血栓，造成血流暫時(shí)阻塞，出現(xiàn)肢體麻木，運(yùn)動(dòng)失靈及失語(yǔ)，在幾小時(shí)至此M小時(shí)之內(nèi)自選緩解，恢復(fù)正常，病變程度輕一些，腦組織缺血時(shí)間短暫而已。它多發(fā)生在有動(dòng)脈硬化或高血壓病史的老年人身上，小中風(fēng)的表現(xiàn)與中風(fēng)先兆癥狀相同，主要表現(xiàn)是手中物品突然落地、偏癱、偏看、偏身感覺(jué)障礙、單眼視力障礙、頭痛眩暈、耳鳴及吞咽困難、語(yǔ)言不利等。小卒中約有1/3左右是腦卒中的先兆，但也不一定發(fā)生。必須及時(shí)就醫(yī)，接受全部檢查和預(yù)防治療。小中風(fēng)與中風(fēng)先兆的區(qū)別在于癥狀很快消失，持續(xù)數(shù)分鐘至1小時(shí)，最長(zhǎng)不超過(guò) 24小時(shí)，小中風(fēng)一般在M小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。如果檢查小中風(fēng)病人的腦組織，會(huì)發(fā)現(xiàn)沒(méi)有腦細(xì)胞死亡。小中風(fēng)過(guò)后，病人的腦細(xì)胞應(yīng)該完全正常。如果超過(guò)M小時(shí)，病人就會(huì)出現(xiàn)腦細(xì)胞死亡，這時(shí)就是腦梗塞了。②動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞(血栓性腦梗塞、腦梗塞、腦血栓、腦栓塞、多發(fā)性腦梗塞)屬于腦梗塞的一種。由于腦動(dòng)脈粥樣硬化，腦動(dòng)脈有高度狹窄乃至完全閉塞， 加上腦血管內(nèi)局部有血栓形成，導(dǎo)致供血阻塞，相關(guān)腦部組織供血不足，發(fā)生缺血壞死，臨床上也稱腦血栓。根據(jù)腦內(nèi)血栓形成的部位不同，癥狀亦不同。發(fā)病不太急，頭痛輕重不等， 癥狀大體與腦出血相似，但發(fā)病不那樣急，常在幾小時(shí)到幾天才完全出現(xiàn)。一有表現(xiàn)即應(yīng)盡早就醫(yī)，早期采用抗凝治療更為有效。多發(fā)性腦梗塞是指腦內(nèi)有多個(gè)缺血性軟化梗塞灶而言，又稱為多發(fā)性腦軟化。除常見(jiàn)的癱瘓、感覺(jué)與語(yǔ)言障礙外，還可能出現(xiàn)癡呆。醫(yī)生們就將這種癡呆稱為多梗塞性癡呆 (即動(dòng)脈硬化性癡呆)。多發(fā)性腦梗塞好發(fā)于50 60歲的男性，高血壓以及動(dòng)脈硬化是主要病因。本病的病灶越多，癡呆的發(fā)生率越高，雙側(cè)梗塞較單側(cè)容易發(fā)生癡呆。所以，應(yīng)該積極預(yù)防腦梗塞的復(fù)發(fā)。腦血栓是中風(fēng)發(fā)病率最高的，占全部中風(fēng)病例的半數(shù)以上，多發(fā)生在55 65歲的中老年人身上，男性多于女性。多在安靜狀態(tài)下發(fā)病。初期可有肢體麻木、無(wú)力、頭暈、頭痛等表現(xiàn)，2 3日內(nèi)可出現(xiàn)半側(cè)肢體失靈、失語(yǔ)、意識(shí)障礙、昏迷等情況，嚴(yán)重者造成死亡。腦栓塞(栓塞性腦梗塞)腦栓塞與腦血栓的差異很大。它的原發(fā)病不在腦內(nèi)，而是身體其他部位(多為心臟與四肢血管)形成的“栓子”進(jìn)入血管后，流入腦動(dòng)脈血管，堵塞了管腔，從而發(fā)生腦栓塞，使腦組織局部發(fā)生缺血、軟化，引起與腦血栓形成的相同后果。什么是“栓子”呢？有血凝塊、脂肪、空氣、心臟瓣膜上的贅生物等。腦栓塞發(fā)病率也很高，發(fā)病年齡以20 40歲的中青年為多。它起病急，多無(wú)先兆，癥狀和腦血栓形成相似，有頭痛、嘔吐、意識(shí)不清、偏癱等癥狀。病人如有風(fēng)濕性心臟病、心房纖顫、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等疾病史，患腦栓塞的可能性比其他人要多。③腔隙性腦梗塞(腦腔梗)是腦梗塞的一種特殊類型，是在高血壓、動(dòng)脈?；幕A(chǔ)上，腦深部的微小動(dòng)脈發(fā)生閉塞，引起腦組織缺血性軟化病變。其病變范圍一般為2 20毫米，其中以2 4毫米者最為多見(jiàn)。臨床上患者多無(wú)明顯癥狀，約有3/4的患者無(wú)病灶性神經(jīng)損害癥狀，或僅有輕微注意力不集中、記憶力下降、輕度頭痛頭昏、眩暈、反應(yīng)遲鈍等癥狀。該病的診斷主要為CT或MRI檢查。而多發(fā)性的腔隙性腦梗塞，可影響腦功能，導(dǎo)致智力進(jìn)行性衰退，最后導(dǎo)致腦血管性癡呆。防治腔隙性腦梗塞應(yīng)采取以下措施(i)高血壓患者應(yīng)長(zhǎng)期藥物治療，定期測(cè)血壓，使血壓控制在正常范圍；
(ii)糖尿病患者要嚴(yán)格控制飲食，堅(jiān)持降糖治療，使血糖控制在正常范圍，糖尿病患者血壓應(yīng)控制在< 130/85mmHg ；(iii)高血脂患者應(yīng)進(jìn)行降脂治療；(iv)定期進(jìn)行血液流變學(xué)檢查，血粘稠度過(guò)高者，需口服小劑量阿司匹林；(ν)定期心臟檢查，特別注意心功能變化及心律失常，改善心臟供血，防治冠心?。?vi)對(duì)突發(fā)頭痛、頭昏、眩暈、記憶力力減退、反應(yīng)遲鈍、遺忘、視物不清、面部發(fā)麻等癥狀，應(yīng)提高警惕，盡早到醫(yī)院做頭顱CT，以便早發(fā)現(xiàn)早治療；(vii)大復(fù)方道地取材，具有活血化瘀、芳香開(kāi)竅，降脂抗凝功效的現(xiàn)代中藥，對(duì)腔隙性腦梗塞發(fā)病誘因有綜合的防治作用，堅(jiān)持服用在改善癥狀的同時(shí)，能防止復(fù)發(fā)。④腦出血(腦溢血)腦動(dòng)脈發(fā)生晚期硬化，既有斑塊和狹窄也有退化變脆，在并有高血壓的條件下，腦動(dòng)脈發(fā)生破裂出血。另有少數(shù)是由于先天血管畸形，發(fā)生破裂出血， 多見(jiàn)于中青年人。發(fā)病急，劇烈頭痛，嚴(yán)重的很快昏迷，出現(xiàn)半身不遂(半身癱)，失語(yǔ)，面癱 (嘴歪眼斜流口涎)。有時(shí)有誘因，如突然刺激、興奮、跌倒，有時(shí)并無(wú)外界誘因。早期危險(xiǎn)大，病死率高達(dá)30% 40%。必須盡早就醫(yī)，搬動(dòng)病人要特別小心，最好用救護(hù)車。⑤蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，簡(jiǎn)稱SAH)是指蛛網(wǎng)膜下腔中出血的現(xiàn)象。常見(jiàn)的病因是腦動(dòng)脈畸形、動(dòng)脈瘤、血液疾病等。蛛網(wǎng)膜下腔出血是多種病因所致腦底部或腦及脊髓表面血管破裂的急性出血性腦血管病，血液直接這樣流入蛛網(wǎng)膜下腔，又稱為原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血。此外，危急臨床還可見(jiàn)因腦實(shí)質(zhì)內(nèi)、腦室出血、硬膜外或硬膜下血管破裂等血液穿破腦組織流入蛛網(wǎng)膜下腔者，稱之為繼發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，又有外傷性，蛛網(wǎng)膜下腔出血約占急性腦卒中的10%，占出血性腦卒中的20%。腦血栓與腦出血的臨床癥狀有許多相似之處，極易混淆，有時(shí)臨床上不易鑒別，做頭部CT檢查可以確診。但治療方案截然相反，前者需溶血，后者需凝血；腦出血可行開(kāi)顱手術(shù)止血，清除積血，腦梗塞一般無(wú)手術(shù)指征。腦血栓預(yù)后比腦出血要好，但一部分病人也會(huì)留有偏癱等后遺癥。(2)臨床癥狀臨床表現(xiàn)以猝然昏撲、不省人事或突然發(fā)生口眼歪斜、半身不遂、舌強(qiáng)言蹇、智力障礙為主要特征。腦中風(fēng)的基本癥狀包括①頭痛無(wú)論是腦出血或腦梗死，頭痛非常常見(jiàn)，亦是一個(gè)重要的腦中風(fēng)癥狀和信號(hào)；②嘔吐一般是伴隨頭痛一起出現(xiàn)的，也非常常見(jiàn)，其特點(diǎn)是多為噴射狀嘔吐；如遇有嘔吐咖啡色(醬油樣或棕黑色)液體，表示病情非常為重；③眩暈眩暈還多伴有嘔吐或耳鳴，是腦中風(fēng)的癥狀中比較常見(jiàn)的，一側(cè)肢體和面部的感覺(jué)異常；④口角流涎(流口水)出現(xiàn)口角斜，流口水或食物從口角流出的現(xiàn)象，要引起足夠的重視；⑤突發(fā)的視感障礙表現(xiàn)為看不見(jiàn)左或右的物體或視覺(jué)缺損，也可以表現(xiàn)為一過(guò)性的眼前發(fā)黑或眼前突然飛過(guò)一只蚊子的感覺(jué)；
⑥突發(fā)的言語(yǔ)不清和吞咽嗆咳癥狀表現(xiàn)為病人說(shuō)話不清、吐詞困難、喝水或吞咽時(shí)嗆咳；⑦意識(shí)障礙表現(xiàn)為神志模糊不清，呼吸不應(yīng)，打呼嚕，嚴(yán)重的可出現(xiàn)深度昏迷。(3)治療原則腦梗塞是多病因引起的慢性病，飲食等家庭護(hù)理康復(fù)措施會(huì)起到輔助藥物治療的作用，但沒(méi)針對(duì)病因治療的作用，所以對(duì)腦梗塞這種慢性病來(lái)說(shuō)，最關(guān)鍵的康復(fù)方法就是科學(xué)的針對(duì)病因的用藥防治，在改善腦梗塞癥狀的同時(shí)，降低腦梗塞的高復(fù)發(fā)率。腦卒中是多病因引起的復(fù)雜的腦血管意外性疾病，用藥以及對(duì)危險(xiǎn)因素控制等康復(fù)治療手段必須講求科學(xué)的方法。科學(xué)的腦梗塞用藥，應(yīng)該能夠從病因入手，對(duì)血栓形成及動(dòng)脈硬化起到防治作用，在改善癥狀的同時(shí)，還能夠有效防止復(fù)發(fā)。(4)高血壓患者的腦卒中治療腦卒中是高血壓的重要合并癥之一，超過(guò)60%的腦卒中患者有高血壓病史。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中的年復(fù)發(fā)率高達(dá)3 5%，且與動(dòng)脈血壓水平呈密切的正向相關(guān)關(guān)系。另一方面，積極的降壓治療可明顯減低腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，經(jīng)降壓治療將腦卒中患者的血壓控制到滿意水平后，發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性有可能降低至與無(wú)腦卒中病史患者同等水平。為此，新指南中對(duì)該人群的降壓治療同樣提出了更高的要求，主張將既往有腦血管病史患者的血壓降低至140/90mmHg以下甚至更低。然而，由于其特殊的病理生理機(jī)制與臨床特點(diǎn)，腦卒中急性期的降壓治療應(yīng)更為謹(jǐn)慎。急性腦卒中時(shí)，尤其是發(fā)病一周以內(nèi)，血漿皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平明顯升高，患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、腦缺氧、疼痛及精神緊張等，并由此引起反射性血壓升高。此時(shí)機(jī)體本身會(huì)對(duì)這一系列的變化作出生理反應(yīng)與調(diào)整。如果在這一階段過(guò)多的降低血壓，有可能加重腦組織缺血、缺氧，不利于病情恢復(fù)甚至引起更為嚴(yán)重的后果。因此，除非血壓嚴(yán)重升高(超過(guò)180/105mmHg)，應(yīng)暫時(shí)停用降壓藥物。一般認(rèn)為， 急性腦梗死發(fā)病一周以內(nèi)時(shí)，血壓維持在160 180/90 105mmHg之間最為適宜。如血壓嚴(yán)重升高，應(yīng)選用一些作用較弱的降壓藥物，使血壓平穩(wěn)緩慢的降低。與缺血性腦卒中相比，出血性腦卒中的降壓治療更為復(fù)雜血壓過(guò)高會(huì)導(dǎo)致再次出血或活動(dòng)性出血，血壓過(guò)低又會(huì)加重腦缺血。對(duì)這類患者，現(xiàn)認(rèn)為將血壓維持在腦出血前水平或略高更為穩(wěn)妥。血壓過(guò)高時(shí)，可在降低顱內(nèi)壓的前提下慎重選用一些作用較為平和的降壓藥物，使血壓平穩(wěn)緩慢的降低。一般2小時(shí)內(nèi)血壓降低不多于25%。血壓降低過(guò)快、 過(guò)多均可能會(huì)對(duì)病情造成不利影響。急性腦出血時(shí)血壓維持在150 160/90 IOOmmHg 為宜。無(wú)論腦出血還是腦梗死，一旦病情恢復(fù)穩(wěn)定，均應(yīng)逐步恢復(fù)降壓治療，并將血壓控制在140/90mmHg以下。(5)常用的治療藥物與方法臨床治療腦卒中都有什么可靠的用藥呢，防治腦卒中的西藥有拜阿司匹林、氯比格雷、腦活素片、彌可保等，都是療效比較可靠、有治療針對(duì)性的用藥，其中阿司匹林是防治腦卒中的基礎(chǔ)用藥，對(duì)防止腦卒中復(fù)發(fā)有一定療效，但臨床應(yīng)用阿司匹林顯示有47%的患者存在用藥抵抗，即使是阿司匹林腸溶片，也會(huì)對(duì)胃腸造成負(fù)擔(dān)和影響，有各種出血傾向的患者，更應(yīng)禁止使用阿司匹林。服用阿司匹林，須在醫(yī)生指導(dǎo)下針對(duì)自身情況和病癥特征選擇。短暫性腦缺血發(fā)作，它的的防治藥物應(yīng)是抗血小板聚集類西藥和降脂抗凝類中藥的合理并用。目前臨床上應(yīng)用有效的代表藥物主要有中藥天欣泰血栓心脈寧片和西藥拜阿司匹林，天欣泰血栓心脈寧片是臨床治療腦梗塞的醫(yī)保用藥，是現(xiàn)階段中國(guó)唯一二次研發(fā)成功的腦梗塞中藥，屬于大復(fù)方道地取材的現(xiàn)代中藥。天欣泰血栓心脈寧片能夠?qū)δX梗塞病因血液(血粘度高)及血管病變(動(dòng)脈硬化形成)同時(shí)治療，為腦組織的恢復(fù)創(chuàng)造一個(gè)良好的內(nèi)環(huán)境，使由于腦組織缺血缺氧甚至壞死而導(dǎo)致其他神經(jīng)系統(tǒng)的體征得到改善，防止血栓形成、動(dòng)脈硬化形成作用明顯。具有改善缺血腦組織血氧供應(yīng)的作用，能夠防止缺血發(fā)作及進(jìn)展，防止血栓形成，對(duì)動(dòng)脈硬化形成有明顯的抵抗作用，而且是中藥，長(zhǎng)期服用也很安全。短暫腦缺血的患者以口服天欣泰血栓心脈寧片為主，配合服用拜阿司匹林，能夠標(biāo)本兼治，防止進(jìn)展成為腦血栓，這是最為關(guān)鍵的。天欣泰血栓心脈寧片組方中含有兩種國(guó)家一類新藥(體外培育牛黃和中國(guó)藥材公司產(chǎn)麝香)，這在心腦血管中藥極為罕見(jiàn)，道地取材與十多種現(xiàn)代工藝完美結(jié)合，提高療效的同時(shí)也大幅提升了成藥的安全性與長(zhǎng)效性，用于臨床治療腦梗塞一改善語(yǔ)言障礙、肢體障礙、頭暈頭痛等癥狀的同時(shí)防止復(fù)發(fā)，效果非常明顯。臨床同時(shí)能治療腦卒中癥狀，并且能有效防止腦卒中復(fù)發(fā)最好的中藥就是眾春益腦寧片。眾春益腦寧片是中國(guó)首個(gè)著眼腦卒中二級(jí)預(yù)防而研發(fā)的現(xiàn)代中藥，也是中國(guó)唯一二次研發(fā)成功的腦卒中治療中藥，是防治長(zhǎng)效性、安全性、藥物穩(wěn)定性、顯效率綜合比較好的中藥之一，適合腦卒中患者在恢復(fù)期和后遺癥期長(zhǎng)期服用。在改善癥狀的同時(shí)，劑型劑量更利于腦卒中患者在一定較長(zhǎng)時(shí)期服用，在沒(méi)有副作用的同時(shí)安全的防止復(fù)發(fā)，臨床數(shù)據(jù)顯示防止復(fù)發(fā)率80%以上。據(jù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)的腦卒中康復(fù)防治，80%患者能防止復(fù)發(fā)，90%患者可恢復(fù)步行和生活自理，30%以上肢體功能基本恢復(fù)，可參加部分簡(jiǎn)單勞動(dòng)和工作，甚至完全恢復(fù)工作，所以腦卒中患者們應(yīng)樹(shù)立康復(fù)信心，只要堅(jiān)持貫徹好腦卒中二級(jí)預(yù)防原則，是可以恢復(fù)的不復(fù)發(fā)的。①水蛭素在缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用急性缺血性腦卒中是臨床神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)病之一，也是高血壓、心臟病、糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，約占全部腦卒中的70%，致殘率較高。急性缺血性腦卒中的治療目的是降低致殘率，提高病人生活質(zhì)量。超早期(3h)溶栓治療，可挽救缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞。但大多數(shù)患者入院時(shí)已錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)機(jī)。因此，對(duì)此類患者應(yīng)進(jìn)行積極抗凝治療?？鼓康氖歉深A(yù)凝血過(guò)程，改善缺血病灶周邊區(qū)域的高凝狀態(tài)， 減少管腔內(nèi)血栓再形成及進(jìn)一步阻塞，改善側(cè)支循環(huán)，搶救缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，減輕神經(jīng)功能缺損。低分子肝素鈣抗凝作用依賴血漿中AM- III的存在，與其結(jié)合后抑制凝血酶的作用，阻斷凝血過(guò)程。其治療急性缺血性腦血管病有明顯效果，可改善預(yù)后，降低致殘率和病死率。水蛭素的抗凝作用有別于肝素，它是迄今最強(qiáng)的特異性凝血酶抑制劑，與凝血酶以等摩爾比結(jié)合，能與血漿中游離的及凝血塊中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶結(jié)合，從而阻斷凝血過(guò)程，防止血栓延伸。其作用不依賴于內(nèi)源性抗凝因子。重組水蛭素只是63位酪氨酸未被硫酸化，其作用低于天然水蛭素。研究顯示其能抑制因缺血所致的凝血酶形成，防止繼發(fā)性微血栓形成，增加缺血周邊區(qū)域血流，挽救瀕危的神經(jīng)細(xì)胞。其在第四周仍能改善神經(jīng)功能缺損，其機(jī)制有待研究。已知凝血酶在腦出血腦水腫中的作用已闡明，水蛭素能明顯抑制這一過(guò)程，減輕腦水腫。另有研究顯示水蛭素治療急性缺血性腦卒中安全、可靠，不增加出血率。②腦卒中的經(jīng)顱超聲溶栓治療自1990年至2003年，美國(guó)、日本和德國(guó)學(xué)著報(bào)道了超聲溶栓的實(shí)驗(yàn)研究714篇， 結(jié)論是一定功率和頻率的超聲波可以直接溶解血栓，并能增加纖維溶解藥物活性。中國(guó)學(xué)者郎鴻志教授自二十世紀(jì)七十年代在國(guó)際上首先開(kāi)始了經(jīng)顱超聲治療腦血管病的研究，通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在國(guó)際上首先提出了經(jīng)顱超聲治療的安全劑量。經(jīng)顱超聲溶栓主要用于腦梗死早期的溶栓治療。可以單獨(dú)使用，也可與尿激酶同時(shí)使用，提高溶栓治療效果，減少出血并發(fā)癥。在腦卒中恢復(fù)期和康復(fù)過(guò)程中，本治療可以改善腦微循環(huán)促進(jìn)側(cè)脂循環(huán)建立，加快肢體功能和語(yǔ)言障礙的恢復(fù)。在腦動(dòng)脈硬化、腦血管狹隘(MRA或TCD異常)和TIA發(fā)作的腦梗死前期，該治療可以消除動(dòng)脈硬化斑塊、擴(kuò)張腦血管，使TIA發(fā)作減少或消失，預(yù)防腦梗死的發(fā)生。4、腦卒中的預(yù)防控制腦中風(fēng)發(fā)病因素、中風(fēng)是可以預(yù)防的。知道中風(fēng)的嚴(yán)重性，早期預(yù)防和治療中風(fēng)就顯得特別重要，了解中風(fēng)的危險(xiǎn)因素， 并給予一定的干預(yù)和治療，可以預(yù)防和減少中風(fēng)的發(fā)生，減少致殘率和死亡率。(1)中風(fēng)的危險(xiǎn)因素①高血壓病，無(wú)論是出血性中風(fēng)還是缺血性中風(fēng)，高血壓是最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)降壓藥、低鹽飲食等將血壓逐漸降至140/90mmHg以下。②糖尿病，通過(guò)控制飲食、降糖藥，將血糖降至3. 9-6. lmmol/L正常范圍。③心臟疾病，如風(fēng)濕性心臟病、冠心病。尤其防止心房顫動(dòng)弓I起栓子脫落造成腦栓
O④血脂代謝紊亂，極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白是引起動(dòng)脈粥樣硬化的最主要脂蛋白，高密度脂蛋白是抗動(dòng)脈硬化脂蛋白。⑤短暫性腦缺血發(fā)作(簡(jiǎn)稱TIA)，TIA本身是缺血性中風(fēng)分類的一個(gè)類型，也可以是腦梗塞的先兆或前區(qū)癥狀，應(yīng)及時(shí)治療。⑥吸煙與酗酒；⑦血液流變學(xué)紊亂，特別是全血黏度增加時(shí)腦血流量下降，其中紅細(xì)胞比積增高和纖維蛋白原水平增高是缺血性中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素；⑧肥胖，肥胖與超重均為缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素，與出血性中風(fēng)無(wú)關(guān)。⑨年齡和性別，年齡是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，粥樣硬化程度隨年齡增高而增加。50歲以上隨著年齡增加中風(fēng)發(fā)病率亦有增加，但筆者發(fā)現(xiàn)青中年中風(fēng)發(fā)病者亦有增加，不可忽視。一般來(lái)說(shuō)女性中風(fēng)發(fā)病率低于男性。(2)補(bǔ)充葉酸可有效預(yù)防腦卒中一項(xiàng)由中美醫(yī)學(xué)家聯(lián)合完成的大型匯總研究證實(shí)，補(bǔ)充葉酸可有效降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。專家稱，中國(guó)是腦卒中高發(fā)國(guó)家，這項(xiàng)研究對(duì)推動(dòng)相關(guān)防治工作意義重大。由北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授、美國(guó)伊利諾大學(xué)芝加哥公共衛(wèi)生學(xué)院哈肯·德米塔斯博士等9位中美醫(yī)學(xué)家聯(lián)合進(jìn)行的“補(bǔ)充葉酸防治腦卒中療效”匯總研究，其成果刊登在英國(guó)出版的6月2日《柳葉刀》(Lancet)雜志上。對(duì)1996年至2006年國(guó)際醫(yī)學(xué)界有關(guān)“補(bǔ)充葉酸防治腦卒中療效”研究的匯總分析顯示，補(bǔ)充葉酸能使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低 18%，療程達(dá)3年以上時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)可下降四％。文中還引用了在中國(guó)河南省林州市進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究，顯示補(bǔ)充一定數(shù)量葉酸2年后，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低37%。近年來(lái)，葉酸是否降低心腦血管發(fā)病成為國(guó)際醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)論的一個(gè)熱點(diǎn)，“質(zhì)疑說(shuō)” 成為《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》等著名醫(yī)學(xué)期刊的“主流觀點(diǎn)”。作為爭(zhēng)論的“附屬物”，多項(xiàng)研究表明葉酸能顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)?！读~刀》此次匯總研究再次證實(shí)，補(bǔ)充葉酸未能降低心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，卻顯示了顯著的預(yù)防腦卒中效果。對(duì)無(wú)腦卒中既往史的人群效果更為明顯。此項(xiàng)研究對(duì)中國(guó)防治腦卒中具有重要意義。衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)是腦卒中高發(fā)大國(guó)，每年新發(fā)病200萬(wàn)人。腦卒中每年導(dǎo)致死亡150萬(wàn)人，是位居腫瘤之后的城鄉(xiāng)居民第二位死因。存活的患者中，約四分之三不同程度喪失勞動(dòng)能力，重度致殘者占40%。中國(guó)每年用于該病的治療費(fèi)用100億元以上，國(guó)家和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。國(guó)際高血壓聯(lián)盟主席劉力生教授認(rèn)為，中國(guó)應(yīng)重視和加強(qiáng)葉酸在防治腦卒中方面的作用。相比治療腦卒中的他汀類藥物，葉酸的使用更具性價(jià)比的優(yōu)勢(shì)，更切合中國(guó)的國(guó)情。比如“降壓藥加葉酸”可用于老年正常人群的預(yù)防，尤其中國(guó)北方人群腦卒中發(fā)病率高， 而葉酸水平低，補(bǔ)充葉酸的預(yù)期要好于西方國(guó)家。5、腦卒中后遺癥腦卒中是急性腦局部血液循環(huán)障礙性疾病，以突然出現(xiàn)的意識(shí)障礙和肢體癱瘓為常見(jiàn)。是中國(guó)中老年人的常見(jiàn)病，死亡率高，幸免死亡的患者大多留有不同程度的后遺癥。腦卒中后遺癥是包括腦卒中后抑郁癥、腦卒中后癡呆(血管性癡呆)和肢體障礙。腦卒中后遺癥的病人一般均有一側(cè)肢體癱瘓，關(guān)節(jié)攣縮畸形，失語(yǔ)，姿勢(shì)異常，常伴有不同程度的精神障礙如抑郁癥、癡呆等。一般認(rèn)為腦卒中發(fā)病6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行康復(fù)治療效果比較顯著，偏癱功能的恢復(fù)在1年后逐漸停止。腦卒中幸存者半數(shù)以上癱瘓，長(zhǎng)期不愈或只部分恢復(fù)，有人有大、小便失禁及語(yǔ)言障礙，完全或部分喪失生活自理能力，患者本人苦難很重，也為家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)， 必須及時(shí)進(jìn)行康復(fù)治療，爭(zhēng)取最大程度的恢復(fù)。中國(guó)是腦卒中的高發(fā)國(guó)，可能與高血壓尚未很好控制有關(guān)，也許還有其他因素，有待研究。必須加強(qiáng)控制高血壓和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，才可減少腦卒中。(六)腦卒中后抑郁癥的研究概況1、_既述腦卒中是嚴(yán)重危害人類健康的主要病癥，腦卒中抑郁癥(簡(jiǎn)稱PSD)是腦卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥。當(dāng)今世界危害人類健康的五大疾病之一的情感性精神障礙，已經(jīng)給人類社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。中國(guó)衛(wèi)生部證實(shí)，情感性精神障礙在中國(guó)疾病總負(fù)擔(dān)的排名居前。情感性精神障礙中的抑郁癥是以顯著而持久的情緒低落，行為木僵和悲觀厭世為主要特征的一組疾病。實(shí)際上它很普通，以至被稱為精神疾病中的“普通感冒”，同時(shí)它還是嚴(yán)重的、威脅生命的疾病，折磨著世界上數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的人。因此，迫切需要安全、高效、低廉的抗抑郁藥。2、臨床研究
腦卒中的高致殘率，對(duì)患者的心身打擊巨大，加上腦部本身的損害對(duì)精神狀態(tài)的影響，使腦卒中后抑郁有很高的發(fā)病率。PSD是一較常見(jiàn)和持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的疾病狀態(tài)，其發(fā)生率在20% 60%。近幾年來(lái)，腦卒中患者的精神問(wèn)題已引起臨床醫(yī)生的普遍關(guān)注(王煥，腦卒中后抑郁狀態(tài)[J]；上海神經(jīng)醫(yī)學(xué)，1991，3 (2) :89.)。中國(guó)已進(jìn)行了研究，但這方面資料較少。抑郁癥性神經(jīng)病是一種持久的心境低落，常伴焦慮，軀體不適和睡眠障礙，其癥狀出現(xiàn)不僅影響患者的生活質(zhì)量，也妨礙其神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)。有研究顯示，腦卒中患者發(fā)生抑郁癥者占32. 9 %，其中輕度抑郁20. 3%、中度抑郁、9.6%、重度抑郁3%。41. 8%發(fā)生在腦卒中急性階段(30天內(nèi))，58. 2%發(fā)生在恢復(fù)階段(慢性期)，且隨病程的延長(zhǎng)而增高。根據(jù)腦卒中病灶的部位分為大腦半球左側(cè)、右側(cè)及大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下、小腦卒中。左側(cè)卒中的抑郁發(fā)生率高于右側(cè)，但差異無(wú)顯著性差異；皮質(zhì)下腦卒中尤其是基底節(jié)區(qū)卒中其抑郁的發(fā)生率為39.4%，較大腦皮質(zhì)卒中和小腦為高，有顯著性差異。3、發(fā)病原因腦卒中和抑郁發(fā)生的原因是多種、復(fù)雜的；有人認(rèn)為腦卒中后抑郁與病灶部位密切相關(guān)，也可能與中樞神經(jīng)損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌改變以及患者精神壓力等因素有關(guān)(漆紅，趙友文，李美淋。腦血管病后抑郁的臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素[J]，中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，1995，9 (3) 121.)，腦卒中后抑郁癥狀主要表現(xiàn)為情緒低落、悲觀厭世、阻滯、睡眠障礙、食納下降等，這些癥狀會(huì)直接影響患者接受治療和康復(fù)鍛煉的主動(dòng)性，從而造成康復(fù)困難和減慢生活能力的提高。抑郁的發(fā)生與年齡呈正相關(guān)，但50歲以前發(fā)生腦卒中者，其抑郁發(fā)生常明顯增高， 隨年齡的增加和病程的延長(zhǎng)，抑郁的發(fā)生有增多趨勢(shì)，可能與不同年齡段所擔(dān)負(fù)的家庭社會(huì)角色有關(guān)，也與腦卒中后的生活質(zhì)量有關(guān)。慢性期患者的抑郁的發(fā)生與患者日常生活能力、社會(huì)活動(dòng)障礙及良好的家庭、社會(huì)支持系統(tǒng)等具有顯著相關(guān)性。4、治療情況腦卒中后抑郁癥可應(yīng)用心理治療，但效果不甚滿意。對(duì)住院患者進(jìn)行早期心理干預(yù)，未能有效地減少抑郁的發(fā)生，但對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的心理疏導(dǎo)，使其保持健康的心態(tài)， 客觀穩(wěn)定的情緒，積極配合治療及康復(fù)鍛煉，有助于改善預(yù)后。對(duì)腦卒中患者早期社會(huì)心理干預(yù)及良好的家庭社會(huì)支持系統(tǒng)對(duì)減輕抑郁癥狀，改善預(yù)后具有客觀的前景。腦卒中后抑郁癥患者對(duì)藥物有良好反應(yīng)，一旦發(fā)生，及時(shí)應(yīng)用抗抑郁癥藥物，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)PSD的水平很重要，進(jìn)行早期干預(yù)治療，能夠顯著提高患者康復(fù)能力。目前用于治療抑郁癥的藥物主要有三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑和5-羥色胺重吸收抑制劑，但是均有不同程度的不良反應(yīng)，如嗜睡、視物模糊、高血壓、驚厥和性欲低下等，從而限制了其廣泛使用。貫葉連翹提取物(商品名路優(yōu)泰)是近年新上市的抗抑郁植物藥，其對(duì)腦細(xì)胞的 5-羥色胺(簡(jiǎn)稱5-HT)、去甲腎上腺素(簡(jiǎn)稱NE)、多巴胺(簡(jiǎn)稱DA)的再攝取均有明顯的抑制作用，并且對(duì)此3個(gè)系統(tǒng)的再攝取抑制作用維持平衡，具有作用機(jī)制新穎、臨床療效明確、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，但是其有效成分目前還不十分明確，臨床上一直使用其粗提物， 對(duì)其藥品質(zhì)量的控制有一定影響。因此，尋找新型、成分明確、療效確切、不良反應(yīng)小的抗抑郁藥仍然勢(shì)在必行。
(六)腦卒中后癡呆(血管性癡呆)的研究概況癡呆(Dementia)是由于腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性和持續(xù)性智能障礙綜合癥， 包括不同程度的記憶、語(yǔ)言、視空間功能、人格異常及認(rèn)知能力降低。血管性癡呆是由腦血管性疾病引起的，主要由腦缺血缺氧導(dǎo)致。癡呆的主要類型是包括血管性癡呆癥(vascular dementia，簡(jiǎn)稱VD)、老年癡呆癥中的老年性癡呆癥(Alzheimer’ s Disease，或稱阿爾茲海默癥，或稱阿爾茨海默癥，簡(jiǎn)稱AD)等。老年癡呆癥包括老年性癡呆癥、多重梗塞型癡呆癥(Multimfarct Dementia)、 酒精性癡呆癥(Alcoholic Dementia)及正常腦壓水腦癥(Normal Pressure Hychocephalus)，其中老年性癡呆癥為老年癡呆癥中的主要類型。由于AD好發(fā)病于60歲以上老年人，所以習(xí)慣被稱為老年性癡呆癥或早老性癡呆癥。臨床上常見(jiàn)多梗死性癡呆、大面積腦梗死性癡呆、丘腦性癡呆及出血性腦血管并發(fā)癡呆及混合性癡呆等類型。臨床表現(xiàn)為抑郁、譫妄、失語(yǔ)等。病理改變?yōu)槎喟l(fā)性腔隙性病變或大面積梗死灶及動(dòng)脈粥樣硬化病變(參見(jiàn)神經(jīng)病學(xué)，第四版，人民衛(wèi)生出版社)。臨床治療可使用膽堿能抑制劑，擴(kuò)張血管、增加腦血流量，或者利用腦保護(hù)劑一抗氧化劑或自由基清除劑可以改善缺血、缺氧所引起的病理?yè)p傷減少腦細(xì)胞壞死和凋亡，保護(hù)腦組織。血管性癡呆者早期僅表現(xiàn)近記憶障礙，遠(yuǎn)記憶相對(duì)保持較好；隨病程的增加，遠(yuǎn)記憶能力逐漸喪失，智能衰退呈漸進(jìn)性加重。而老年性癡呆早期就表現(xiàn)出遠(yuǎn)近記憶障礙，智能衰退呈現(xiàn)出一種緩慢的進(jìn)展過(guò)程(郭明英，韓國(guó)玲，等.老年性癡呆與血管性癡呆智能障礙的比較研究.青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)· 2007,28(2) :125-127.)。血管性危險(xiǎn)因素在血管性癡呆和阿爾茨海默病的發(fā)病中均扮演著重要角色，所以有理論認(rèn)為阿爾茨海默病與血管性癡呆可能并非兩個(gè)獨(dú)立疾患。阿爾茨海默病與血管性癡呆的共性研究已經(jīng)在危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、病理生理、影像學(xué)改變等各個(gè)方面廣泛地開(kāi)展。血管性癡呆是由多次腦卒中或長(zhǎng)期慢性腦缺血所致的大腦皮層獲得性高級(jí)功能的進(jìn)行性衰退性疾病。在歐美調(diào)查表明，55歲以上的老人中癡呆發(fā)生率約1. 1%，其中Alzheimer病占首要位置(發(fā)生率約7. 7%o)，約為癡呆總?cè)藬?shù)的50 % 60 %，而VD居次(發(fā)生率約1. 5%0)， 占10% 20%，而隨著年齡增長(zhǎng)，VD所占比例顯著增加(①Ott A,Breteler MMB5Harskamp F, Stijnen T, Hofman A.Incidence and risk of dementia :the Rotterdam study. Am. J. Epidemiol. , 1998,147(6) :574-580.；②Di Carlo A,Baldereschi M, Amaducci L，et al. Incidence of dementia,Alzheimer' s disease,and vascular dementia in Italy. The ILSA Study. J. Am. Geriatr. Soc.，2002 ；50 :41-48.)。中國(guó)最近的研究也表明，65歲以上的老人中AD發(fā)生率約3.5%，VD發(fā)生率1. 1% (Zhang ZX, Zahner GE, Roman GC, et al. Dementia subtypes in China-prevalence in Beijing, Xian, Shanghai, and Chengdu. Arch Neurol. 2005 ；62 (3) :447-453.)。由于目前還缺乏適用于診斷VD的認(rèn)知損害模式，對(duì)于AD和VD的診斷的鑒別以及“混合型”癡呆(AD+腦血管病，簡(jiǎn)稱AD+CVD)的診斷仍然具有一定的挑戰(zhàn)性(①丁素菊，李云霞.血管性癡呆的臨床診斷和治療.國(guó)外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊(cè).2005，13(9)676-680 ；② Erkinjuntti T Vascular dementia :challenge of clinical diagnosis. Int Psychogeriatr. 1997 ；9 :51-58.)，所以有人認(rèn)為血管性癡呆可能是老年人中最為常見(jiàn)的癡呆類型，主要是因?yàn)楹芏唷盎旌闲汀卑V呆(AD+CVD)可能被診斷為AD(①RonuSn GC. Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly. J Neurol Sci. 2002，203-204 :7-10 ；②丁素菊.血管性癡呆.中國(guó)老年學(xué)雜志.2003 ;23 (4) 200-202.)。VD 的發(fā)生率在男女無(wú)明顯差異(Anderson KiLauner LJiDewey ME，et al. Gender differences in the incidence of AD and vascular dementia :the EUR0DEM studies. Neurology. 1999 ；53 :1992-1997.)，其最顯著的危險(xiǎn)因子是年齡[Hebert R.，Lindsay J.， Verreault R.，Rockwood K.，Hill G.，Dubois MF. Vascular dementia :incidence and risk factors in the Canadian study of health and aging. Stroke,2000 ；31 (7) 1487-1493.]，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在大于60歲的人群中，年齡每增加5歲VD的發(fā)病率就增加1倍。引起VD的兩個(gè)主要原因是腦卒中和缺血性心臟病(ischemic heart disease，簡(jiǎn)稱IHD)，而在老年人中這兩者都是常見(jiàn)病。僅就腦卒中而言，現(xiàn)在每年全球新增加卒中患者 1000 萬(wàn)，其中中國(guó)就有 200 萬(wàn)(① Feigin VL, Lawes CMM, Bennett DA, et al. Stroke epidemiology -.a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century. Lancet Neurol. , 2003, 2 (1) :43-53 ；②吳兆蘇，姚崇華，趙冬.中國(guó)人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究.中華流行病學(xué)雜志， 2003 ；24(3) :236-239.),在老年人中發(fā)病率尤高，從而造成很多患者并發(fā)VD。中國(guó)中國(guó)性癡呆流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料也顯示隨著人口的老齡化、飲食結(jié)構(gòu)的改變，VD的發(fā)病呈遞增趨勢(shì)。隨著人口老化，心腦血管病的發(fā)病率逐年升高，并發(fā)VD患者也逐漸增多。VD不僅嚴(yán)重?fù)p害患者健康，給患者帶來(lái)長(zhǎng)期痛苦，影響患者的生命質(zhì)量，也給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，引起了世界各國(guó)的普遍關(guān)注，它是老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)重要課題。普遍認(rèn)為年齡對(duì)VD的作用是通過(guò)多方面來(lái)影響的，例如腦的自身調(diào)節(jié)、細(xì)胞的新陳代謝、血腦屏障及自主功能方面的老化改變使腦血管易于受到損害，而腦損害的累計(jì)效應(yīng)也是原因之癡呆的診斷必須符合三個(gè)條件①癡呆；②腦血管??；③以上二者密切相關(guān)。癡呆和卒中在時(shí)間上密切聯(lián)系，通常卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生癡呆。主要癥狀為①腦組織病理形態(tài)改變；②記憶力下降。關(guān)于VD的治療，目前尚無(wú)肯定的治療方法可以改變整個(gè)病程，由于腦梗死后壞死的腦細(xì)胞不可能逆轉(zhuǎn)，主要是對(duì)供血不足的腦細(xì)胞的治療以緩解發(fā)作期癥狀、預(yù)防再損害等。常采用積極改善腦細(xì)胞供氧、改善微循環(huán)、預(yù)防新血栓與再梗死的方法等。改善腦循環(huán)治療常用的有雙氫麥角堿類、鈣離子拈抗劑、煙酸類、其他擴(kuò)血管藥物及抗血小板聚集藥物。膽堿酯酶抑制劑是近年發(fā)展較為迅速的癡呆治療藥物，如鹽酸多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀。臨床上還經(jīng)常應(yīng)用腦保護(hù)治療藥物如鈣離子拈抗劑(尼莫地平和西吡靈)；自由基清除劑(維生素E、維生素C以及銀杏葉制劑)等。但從上述藥物目前臨床的應(yīng)用效果來(lái)看，療效一般，并且大部分都僅僅是對(duì)癥處理，并不能改善死亡率。目前一些中藥制劑如銀杏葉、燈盞花、刺五加等制劑大多存在活性成分不清、作用機(jī)制不明、質(zhì)量不穩(wěn)、毒副作用大等不足之處，難以滿足臨床需要。
目前抗VD藥物的作用主要是緩解癥狀，并不遏制病情的發(fā)展，研究出一種有效的預(yù)防、診斷、治療和研究方法來(lái)阻止?jié)撛诘陌l(fā)病過(guò)程是很必要的。因此，目前世界各國(guó)對(duì)控制此病病程進(jìn)展尚無(wú)有效方法和藥物，VD的預(yù)防、治療和預(yù)后的藥物研究和開(kāi)發(fā)已成為各國(guó)非常重視的研究課題(①丁素菊.血管性癡呆.中國(guó)老年學(xué)雜志.2003 ；23(4) =200-202 ； ②陳春雷，邱智輝，蘇世鑫，鄭忠誠(chéng)，陳培芬，葉志平.血管性癡呆的治療進(jìn)展.中國(guó)新醫(yī)學(xué)論壇· 2007,7(7) :59-62.)。(七)腦卒中后肢體障礙康復(fù)的研究進(jìn)展1、_既述腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病和多發(fā)病，而肢體功能障礙是主要?dú)埣膊“Y，應(yīng)及早進(jìn)行康復(fù)治療及訓(xùn)練。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果推算，存活中約70% 90%致殘，大約有80%左右的腦卒中患者伴有上肢功能缺損，他們中60%左右的患者在發(fā)病后3 6個(gè)月仍伴有上肢功能障礙。腦卒中嚴(yán)重威脅人類的健康和生存質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)(朱鏞連.腦損傷康復(fù)理論研究新進(jìn)展.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2004，10 (12) :721-722.)。隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，腦卒中運(yùn)動(dòng)功能障礙的康復(fù)已成為康復(fù)醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)之一。2、肢體障礙康復(fù)的進(jìn)展腦卒中可引起偏癱、失語(yǔ)等多種功能障礙，其中偏癱危害最大，肢體功能恢復(fù)主要在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)，尤其是前3個(gè)月內(nèi)。康復(fù)是醫(yī)護(hù)人員在康復(fù)過(guò)程中為克服患者身心障礙而進(jìn)行的治療、護(hù)理活動(dòng)。治療方式是在給患者以心理支持下實(shí)施傳統(tǒng)針刺療法、作業(yè)療法、康復(fù)訓(xùn)練等綜合方法，以其發(fā)揮肢體的最大潛能，改善肢體運(yùn)動(dòng)功能及生活自理能力，從而提高患者的隨意活動(dòng)能力及生活質(zhì)量，提供最大限度的醫(yī)學(xué)康復(fù)幫助。近年來(lái)，腦卒中后肢體功能障礙的主要康復(fù)手段包括康復(fù)治療、傳統(tǒng)的中醫(yī)意念療法、運(yùn)動(dòng)想象療法、物理療法、強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法等方法。(1)康復(fù)治療由于腦卒中患者不但表現(xiàn)肢體運(yùn)動(dòng)功能的障礙，還表現(xiàn)為言語(yǔ)、認(rèn)知、日常生活活動(dòng)能力等多方面的功能障礙。因此，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行早期正規(guī)系統(tǒng)的康復(fù)治療，可減輕痙攣，改善軀體運(yùn)動(dòng)功能及日常生活活動(dòng)能力，減輕殘損和殘疾的程度，提高生存質(zhì)量。早期康復(fù)治療護(hù)理尤為重要(王伯霞，柳文清，武靜.卒中單元內(nèi)早期康復(fù)訓(xùn)練對(duì)患者肢體功能恢復(fù)的影響.濟(jì)南齊魯護(hù)理雜志，2006，12 (8) :1411-1412.)。由于肢體功能障礙使患者心理產(chǎn)生巨大的壓力，而肢體功能恢復(fù)的好壞，更是他們所擔(dān)心的問(wèn)題?；颊咄箲]、煩躁、情緒激動(dòng)、不能面對(duì)現(xiàn)實(shí)，怕被人嫌棄，不愿意配合醫(yī)護(hù)人員的治療，甚至有人有輕生的念頭。康復(fù)訓(xùn)練的主動(dòng)性和能動(dòng)性差。早期心理護(hù)理、針對(duì)患者不同心理狀態(tài)，采取不同的心理干預(yù)措施，進(jìn)行心理疏導(dǎo)，才能消除心理障礙增強(qiáng)康復(fù)信心，減輕心理負(fù)擔(dān)，積極主動(dòng)參與康復(fù)治療、康復(fù)訓(xùn)練?？祻?fù)治療是影響腦可塑性的極為重要的因素，在腦損傷早期、后期和晚期都有極其重要的意義，大量研究表明康復(fù)治療對(duì)腦功能重組的意義。功能重組理論對(duì)腦損傷殘留部分通過(guò)病灶周圍組織及對(duì)側(cè)大腦半球代償，以功能訓(xùn)練等方式促進(jìn)功能上的重組，并以新的方式完成已喪失的功能?？祻?fù)訓(xùn)練還可阻止損傷手代表區(qū)鄰近的正常區(qū)進(jìn)一步損害，
30并可誘導(dǎo)正常組織“接替”損傷的功能(潘大滓，楊蘇駿，朱滿蓮，等.早期康復(fù)對(duì)急性腦卒中患者預(yù)后的研究叨.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2006，211(1) :79.)。同時(shí)運(yùn)動(dòng)可影響神經(jīng)遞質(zhì)并可上調(diào)海馬區(qū)、皮質(zhì)等部位的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，因此康復(fù)訓(xùn)練對(duì)腦功能重組有促進(jìn)作用?？祻?fù)早期的介入可促進(jìn)腦的結(jié)構(gòu)和功能的重組，從而促進(jìn)功能的改善。腦卒中常規(guī)康復(fù)治療開(kāi)始的時(shí)間應(yīng)為患者生命體征穩(wěn)定、神經(jīng)癥狀不再發(fā)展后的48h?？祻?fù)應(yīng)從急性期開(kāi)始，只要不妨礙治療，康復(fù)訓(xùn)練開(kāi)始得越早，功能恢復(fù)的可能就越大，預(yù)后就越好(潘大滓，楊蘇駿，朱滿蓮，等.早期康復(fù)對(duì)急性腦卒中患者預(yù)后的研究.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志， 2006，211(1) :79.)。有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明治療后較治療前偏癱肢體痙攣評(píng)分高?？赡苁桥c治療前患者處于休克期，肌張力降低.而隨著時(shí)間推移。進(jìn)入痙攣期，治療一段時(shí)間后，大部分患者都經(jīng)歷了肌張力從弛緩到增高的變化，甚至部分患者肌張力又重新恢復(fù)正常。而治療后康復(fù)組較對(duì)照組的偏癱肢體痙攣程度評(píng)分顯著改善，可能是由于所使用的康復(fù)方法中抑制和促通并舉，可調(diào)節(jié)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)通路上各個(gè)神經(jīng)元和突觸的興奮性，以獲得正確的運(yùn)動(dòng)輸出。因此腦卒中患者進(jìn)行早期正規(guī)系統(tǒng)的康復(fù)治療，可減輕痙攣，改善軀體運(yùn)動(dòng)功能及日常生活活動(dòng)能力，減輕殘損和殘疾的程度，提高生存質(zhì)量。但腦卒中后3個(gè)月內(nèi)患者有功能自發(fā)恢復(fù)能力，這可能與腦局部水腫的消退、局部毒素的吸收有關(guān)。血腫的吸收、側(cè)支循環(huán)的形成和局部循環(huán)的改善以及部分缺血性神經(jīng)元的功能恢復(fù)有關(guān)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明康復(fù)組比對(duì)照組日常生活活動(dòng)能力有明顯改善，但差別無(wú)顯著性意義，可能與正處在腦卒中的自發(fā)恢復(fù)階段有關(guān)，但在改善痙攣和肢體運(yùn)動(dòng)功能方面兩組有顯著性差異。有臨床研究顯示，早期進(jìn)行康復(fù)治療還可以降低卒中后抑郁、肩痛、肩手綜合征、肩關(guān)節(jié)半脫位、關(guān)節(jié)攣縮、誤用綜合征等的發(fā)生(周敬華，梁華忠.腦卒中早期康復(fù)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能及肩手綜合征的影響.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2005，20 (10) :750-752.)。(2)中醫(yī)意念療法中醫(yī)是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，具有悠久的歷史。意念可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)的生物電，使之和諧均衡。意念導(dǎo)引能夠增強(qiáng)前額腦電活動(dòng)，改變左前后優(yōu)勢(shì)腦軸的觀念對(duì)比，并出現(xiàn)特征諧振頻率的變化。意念可使各腦區(qū)腦電活動(dòng)的A2波功率、部分腦區(qū)Al波功率顯著增加。對(duì)于腦卒中的恢復(fù)機(jī)制主要是腦水腫的恢復(fù)、遠(yuǎn)隔神經(jīng)功能抑制的恢復(fù)、半暗帶血液循環(huán)的恢復(fù)。由于意念能使A2波、Al波功率增加，所以能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)。意念可促使某些神經(jīng)肽的分泌，從而影響心理生理變化。有研究提示，意念調(diào)息功法通過(guò)特定信息的介導(dǎo)影響皮質(zhì)一下丘腦一腺垂體一靶腺的活動(dòng)，從而調(diào)節(jié)或抑制人體的神經(jīng)生化一內(nèi)分泌激素的活動(dòng)，進(jìn)而調(diào)控人體生命活動(dòng)。楊遠(yuǎn)濱等(楊遠(yuǎn)濱.中醫(yī)意念與康復(fù)的運(yùn)動(dòng)想象療法的比較們.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志.2005，20 (10) :761-762.)把大腦功能重組的觀點(diǎn)與中醫(yī)“形神統(tǒng)一”的整體觀有機(jī)的結(jié)合起來(lái)。(3) “運(yùn)動(dòng)想象”療法運(yùn)動(dòng)想象”療法是近幾年腦卒中康復(fù)的一種新方法。外國(guó)學(xué)者用單病例研究方法觀察了 “運(yùn)動(dòng)想象”對(duì)3例腦卒中偏癱患者描線訓(xùn)練效果的影響，結(jié)果顯示“運(yùn)動(dòng)想象”明顯改善患者描線的準(zhǔn)確性。另外還有學(xué)者觀察了“運(yùn)動(dòng)想象”對(duì)12例腦卒中患者和14個(gè)年齡、性別相匹配的正常人下肢負(fù)重能力訓(xùn)練的影響， 發(fā)現(xiàn)想象與實(shí)際訓(xùn)練相結(jié)合可明顯提高被訓(xùn)練者的下肢負(fù)重能力，提示“運(yùn)動(dòng)想象”的效果與保持工作記憶的能力有關(guān)。又有人采用單病例研究方法，對(duì)14例發(fā)病10 17d且一直進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的腦卒中患者進(jìn)行研究，在仍進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的同時(shí)，增加伸手抓握物品這一“運(yùn)動(dòng)想象”任務(wù)，10例患者完成了整個(gè)觀察過(guò)程，9例上肢運(yùn)動(dòng)指數(shù)積分明顯改善，提示“運(yùn)動(dòng)想象”療法有助于改善患者的上肢功能。賈子善等認(rèn)為盡管“運(yùn)動(dòng)想象”療法還存在適應(yīng)證選擇、指導(dǎo)語(yǔ)言的規(guī)范等尚需解決的問(wèn)題。但本療法極有可能成為一種很有前途的治療方法(賈子善.運(yùn)動(dòng)想象療法在腦卒中中康復(fù)的應(yīng)用.中圍康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志。2004. 19(11) :867-868.)。(4)物理療法與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展必將帶動(dòng)康復(fù)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。腦卒中肢體功能恢復(fù)的一個(gè)重要理論和治療原則是患側(cè)高級(jí)中樞的功能重組，即腦的可塑性現(xiàn)象。劉桂芬等認(rèn)為，電刺激對(duì)喪失神經(jīng)支配肌肉的影響，無(wú)論是局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用，不管電流類型、脈沖頻率、波幅，療程長(zhǎng)短，均具有延緩肌萎縮、恢復(fù)功能的作用(劉桂芬.周志賢.不同組合模式神經(jīng)肌肉電刺激促進(jìn)攤厭上肢功能恢復(fù)的效果.中國(guó)臨床康復(fù)，2004，8 (22) =4424-4425.)。干細(xì)胞移植使中樞神經(jīng)組織再生成為可能，從而直接完成神經(jīng)系統(tǒng)功能重建，而不是已有的神經(jīng)與肌肉的代償作用機(jī)制。滿勇等報(bào)道神經(jīng)節(jié)苷脂能夠維持神經(jīng)干細(xì)胞的原始神經(jīng)狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，從而能夠修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的損傷(滿勇.李紅偉，楊波，等.不同劑量神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化的影響叨.中國(guó)臨床康復(fù)，2004，W22) :4635.)。針刺療法針刺能使皮內(nèi)觸、壓、痛等感受器產(chǎn)生各種沖動(dòng)，通過(guò)痛覺(jué)傳導(dǎo)通路將沖動(dòng)傳至脊髓、延髓、丘腦外側(cè)橋，最后投射到大腦皮質(zhì)中央后回，各級(jí)神經(jīng)中樞整合后由錐體系或錐體外系的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路傳出，支配相應(yīng)的骨骼肌，使患者馳緩的肌肉不至于萎縮，痙攣的肌肉抑制而放松(徐光青，董東鋒.針刺治療腦卒中痙攣性運(yùn)動(dòng)障礙機(jī)制的研究進(jìn)展·北京中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，203，18(5) :313.) ο通過(guò)肢體功能鍛煉，使偏癱肢體關(guān)節(jié)在無(wú)痛范圍內(nèi)可達(dá)全范圍運(yùn)動(dòng)，預(yù)防關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍低下、肌腱和肌肉攣縮、肌力低下及肢體異常模式的出現(xiàn)和骨質(zhì)疏松等廢用綜合征， 又能促進(jìn)患肢血液循環(huán)，通過(guò)日常翻身，坐、站、走的訓(xùn)練，吃飯、穿脫衣褲、鞋襪及正確使用衛(wèi)生潔具等，促進(jìn)了隨意的、協(xié)助的、分離的、正常運(yùn)動(dòng)模式的建立。(5)強(qiáng)制性使用運(yùn)動(dòng)療法20世紀(jì)90年代初，在“腦的十年”(1991 2000)中神經(jīng)科學(xué)取得了巨大的進(jìn)展， 其中以強(qiáng)制性使用運(yùn)動(dòng)療法(簡(jiǎn)稱CIMT)發(fā)展最快、療效最為明顯。強(qiáng)制性運(yùn)動(dòng)療法由美國(guó)Aabama大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究人員通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而發(fā)展起來(lái)的，經(jīng)過(guò)數(shù)年研究治療神經(jīng)元損傷的一種訓(xùn)練方法。經(jīng)典的CIMT強(qiáng)調(diào)的是在生活環(huán)境中限制患者健側(cè)肢體的運(yùn)動(dòng)，強(qiáng)制患者使用患側(cè)肢體完成日常功能活動(dòng)。大量的、重復(fù)的和密集的練習(xí)乃是CIMT重要的治療策略與原則，行為再塑的技巧訓(xùn)練是CIMT練習(xí)的核心內(nèi)容，與常規(guī)的作業(yè)治療內(nèi)容有所不同。CIMT根據(jù)每個(gè)患者的動(dòng)作能力和日常生活能力情況來(lái)制定個(gè)體化的行為再塑計(jì)劃，這些計(jì)劃中執(zhí)行的活動(dòng)大多是日常生活中常用到的動(dòng)作，有時(shí)需將這些活動(dòng)分成許多較小的動(dòng)作來(lái)完成，讓患者重復(fù)練習(xí)這些小的動(dòng)作。而且CIMT關(guān)注的重點(diǎn)是患者是否能將治療的效果轉(zhuǎn)移到真實(shí)生活的情境中。
CIMT是近年來(lái)引人注目的針對(duì)腦卒中后上肢功能障礙的一種新的康復(fù)訓(xùn)練技術(shù)， 隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明接受CIMT的患者在上肢運(yùn)動(dòng)功能改善方面顯著優(yōu)于接受常規(guī)訓(xùn)練的患者，在中國(guó)的研究也初步證實(shí)了 CIMT的有效性。CIMT分別在腦卒中的慢性期、亞急性期、急性期都取得了很大進(jìn)展(甕長(zhǎng)水.強(qiáng)制性使用運(yùn)動(dòng)療法在亞急性期和慢性期腦卒中患者中的效力[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2005,20(11) :806-809.)。從有關(guān)的實(shí)驗(yàn)表明，CIMT 對(duì)于恢復(fù)后期偏癱患者的上肢恢復(fù)也是有效的，CIMT較之傳統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育療法顯示出了諸多的先進(jìn)性。當(dāng)然CIMT也存在問(wèn)題，從治療技術(shù)角度來(lái)講，CIMT大多應(yīng)用于慢性期者的上肢功能恢復(fù)，而對(duì)于急性期患者研究仍然不夠。其次，從具體治療來(lái)說(shuō)，CIMT過(guò)度強(qiáng)調(diào)了患側(cè)上肢的單獨(dú)運(yùn)動(dòng)。而忽視了雙上肢的協(xié)同配合運(yùn)動(dòng)。這個(gè)結(jié)論和很多研究中“患者良好的依從性”有了明顯的沖突。這也提示我們CIMT的方法需要進(jìn)一步改善。CIMT的治療機(jī)制目前仍不清楚，可能與大腦皮質(zhì)功能重組有關(guān)(畢勝.動(dòng)態(tài)功能性核磁共振成像在強(qiáng)制性使用運(yùn)動(dòng)療法治療腦卒中上肢偏癱的初步研究[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2003，18 (12) :719-723.)，但是CIMT認(rèn)可度和療效方而尚存在著爭(zhēng)議，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)CIMT研究。從理論方面來(lái)說(shuō)，CIMT采用了“腦的可塑性”和“大腦功能重組”理論。劉霖等經(jīng)過(guò)諸多的實(shí)驗(yàn)研究說(shuō)明，在恢復(fù)后期偏癱患者的上肢康復(fù)中，CIMT較傳統(tǒng)的NDT技術(shù)更為有效。以后又有多項(xiàng)研究證明，CIMT可以讓腦卒中患者的大腦功能重組，與神經(jīng)發(fā)育療法或其他傳統(tǒng)的治療腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)療法不同?！皬?qiáng)制性使用”運(yùn)動(dòng)療法是從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用，具有可靠的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)，是以功能性為導(dǎo)向，以指向性任務(wù)為原則，以密集型訓(xùn)練為基礎(chǔ)的一種新興方法。因此有可能成為21世紀(jì)腦卒中康復(fù)治療體系中的一枝新秀。綜上所述，綜合性康復(fù)治療及護(hù)理可顯著地改善腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活自理能力，可使肢體運(yùn)動(dòng)功能在短時(shí)間內(nèi)得到較快的提高，預(yù)防和減少了廢用綜合征的發(fā)生，降低患者的致殘率，提高了隨意活動(dòng)能力及生活質(zhì)量，使其最大限度地適應(yīng)社會(huì)。因此，結(jié)合中國(guó)現(xiàn)有的臨床常見(jiàn)的腦卒中后遺癥的醫(yī)療救治技術(shù)，從抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品的研發(fā)上進(jìn)行改進(jìn)和完善，特別是從抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品的有效性、安全性和穩(wěn)定性等方面進(jìn)行探索，具有非常重要的意義。經(jīng)文獻(xiàn)檢索等，到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)有新的積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)產(chǎn)品在治療腦卒中后遺癥方面的應(yīng)用報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了積雪草三萜類成分的新用途，即積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸在治療腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。也就是說(shuō)，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)等實(shí)踐研究和理論探索，目的意在明確一種醫(yī)藥類產(chǎn)品的新用途，即提供一種治療腦卒中后遺癥的產(chǎn)品， 既能明顯降低和改善腦卒中后遺癥，又能保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定能用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)產(chǎn)品。
(一 )本發(fā)明所采用的定義本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分是中藥積雪草提取物中的積雪草三萜類成分，即積雪草α -香樹(shù)脂醇型的三萜類成分，包括積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸等中的一種或多種。本發(fā)明所述的缺血——再灌注損傷是指組織器官缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官的損傷反而加重；本發(fā)明所述的腦卒中后遺癥是指對(duì)已經(jīng)發(fā)生的腦血管事件、減少其后遺癥(如 偏癱、大小便失禁、語(yǔ)言障礙等)的發(fā)生，并治療已經(jīng)產(chǎn)生的后遺癥，是包括腦卒中后抑郁癥、腦卒中后癡呆(血管性癡呆)或肢體障礙等中的一種或多種；本發(fā)明所述的腦卒中后遺癥是包括缺血性腦卒中后遺癥或出血性腦卒中后遺癥等中的一種或多種；其中缺血性腦卒中后遺癥是包括缺血性腦卒中后抑郁癥、缺血性腦卒中后癡呆(血管性癡呆)或缺血性腦卒中導(dǎo)致的肢體障礙等中的一種或多種；出血性腦卒中后遺癥是包括出血性腦卒中后抑郁癥、出血性腦卒中后癡呆(血管性癡呆)或出血性腦卒中導(dǎo)致的肢體障礙等中的一種或多種。本發(fā)明所述的抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品是直接用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品，包括抗缺血性腦卒中后遺癥產(chǎn)品或抗出血性腦卒中后遺癥產(chǎn)品等中的一種或多種；優(yōu)選抗缺血性腦卒中后遺癥產(chǎn)品，進(jìn)一步優(yōu)選抗嚴(yán)重缺血性腦卒中后遺癥產(chǎn)品。本發(fā)明所述的抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品是包括醫(yī)藥、食品、保健品或飲料等領(lǐng)域產(chǎn)品中的一種或多種，優(yōu)選包括藥物、試劑、添加劑、食品、保健食品或飲料等中的一種或多種， 進(jìn)一步優(yōu)選藥物或保健食品等中的一種或多種，最優(yōu)選藥物；所述的保健品是包括片劑、膠囊、沖劑、顆粒劑、丸劑或袋泡茶等中的一種或多種。本發(fā)明所述的腦卒中后遺癥的治療作用是積雪草三萜類成分，即積雪草α -香樹(shù)脂醇型的三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)能夠明顯改善腦缺血再灌注引起的行為癥狀，縮小腦梗塞面積，改善抑郁狀態(tài)，提高缺血后認(rèn)知功能，改善血管性癡呆。( 二)技術(shù)構(gòu)思自主開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物是中國(guó)目前的一項(xiàng)緊迫任務(wù)，中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)具有悠久的歷史， 用中草藥預(yù)防和治療疾病方面也積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，因此從中藥中尋找有效的活性成分或發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有成分的新藥理活性、探索和改進(jìn)現(xiàn)有的藥物，特別是發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有成分的新用途、研究和改進(jìn)現(xiàn)有藥物的劑型或給藥途徑，能夠大幅度提高臨床用藥途徑、治療效果、降低藥物不良反應(yīng)，將有利于減輕越來(lái)越重的社會(huì)壓力和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，有利于社會(huì)的穩(wěn)定和諧，也是中國(guó)醫(yī)藥研制的優(yōu)勢(shì)與有效的快捷途徑之所在，同時(shí)也是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的基礎(chǔ)性工作和一個(gè)重要發(fā)展趨勢(shì)。發(fā)明人通過(guò)對(duì)單味積雪草藥材的提取物進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，在對(duì)具有抗腦卒中后遺癥作用的天然藥物活性成分進(jìn)行篩選中，根據(jù)文獻(xiàn)檢索，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，篩選發(fā)現(xiàn)并證明該提取物具有多種顯著的藥理活性，特別發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)重要的活性對(duì)腦卒中后遺癥有較好的活性和防治作用。
經(jīng)過(guò)化學(xué)成分研究，也證明積雪草活性部位積雪草提取物中的主要成分為積雪草三萜類成分。發(fā)明人從而推測(cè)積雪草的在預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療腦卒中后遺癥等方面活性的臨床藥效，也應(yīng)主要是通過(guò)活性部位積雪草提取物特別是積雪草三萜類成分的藥效來(lái)發(fā)揮的，研究結(jié)果也證明和證實(shí)了積雪草提取物特別是積雪草三萜類成分具有顯著的藥理活性。腦卒中后遺癥臨床非常多見(jiàn)，是個(gè)普遍性問(wèn)題，在中國(guó)疾病總負(fù)擔(dān)的排名居前，嚴(yán)重影響中國(guó)醫(yī)院臨床救治效果和患者的生存質(zhì)量。研制治療腦卒中后遺癥藥物，尤其是預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療腦卒中后遺癥等方面產(chǎn)品特別是藥物，將有利于減輕越來(lái)越重的社會(huì)壓力和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，有利于社會(huì)的穩(wěn)定和諧和提高軍隊(duì)的士氣，特別是平時(shí)的重大自然災(zāi)害如強(qiáng)烈地震、海嘯等，以及戰(zhàn)爭(zhēng)期間。無(wú)論是平時(shí)還是戰(zhàn)時(shí)，研制和改進(jìn)顱腦戰(zhàn)創(chuàng)傷的救治技術(shù)，特別是腦卒中后遺癥的防治具有顯著的社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明的目的就是要研制一種安全、高效的腦卒中后遺癥的防治藥物。根據(jù)此想法和思路，發(fā)明人通過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究與分析和理論探索，已成功驗(yàn)證了積雪草三萜類成分的新用途，為臨床應(yīng)用產(chǎn)品提供了相應(yīng)的藥物來(lái)源。(三)積雪草三萜類成分新的藥理活性本發(fā)明對(duì)積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)在預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究臨床常見(jiàn)的腦卒中后遺癥進(jìn)行了多方面的試驗(yàn)和研究。本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)。1、積雪草三萜類成分對(duì)腦卒中后抑郁癥的活性實(shí)驗(yàn)(1)對(duì)腦缺血再灌注后抑郁行為的緩解作用選擇實(shí)驗(yàn)性大鼠制作腦缺血再灌注模型進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。假手術(shù)組給予與藥物組等體積的生理鹽水，模型組給予與藥物組等體積的生理鹽水，積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)2個(gè)劑量組。實(shí)驗(yàn)方法是根據(jù)新藥審評(píng)要求，用栓線法制備SD大鼠腦缺血再灌注模型(詳見(jiàn) 《西藥新藥臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局，1993 73)。除假手術(shù)組外，其余組即栓塞大鼠大腦中動(dòng)脈，作為局灶性腦缺血再灌注模型，各組在缺血的時(shí)候，灌胃給藥。大鼠清醒后，并進(jìn)行不可預(yù)知刺激，除假手術(shù)組外，其余各組均進(jìn)行晝夜顛倒、濕籠，水平振蕩、電擊、游泳、禁食、禁水、熱風(fēng)、夾尾刺激，每天一種刺激，兩個(gè)循環(huán)，且單籠飼養(yǎng)。于缺血再灌注后每組選擇部分進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，其余剔出實(shí)驗(yàn)，第20天進(jìn)行自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)，各組大鼠分別放入敞箱中，利用圖像記錄分析解析儀觀察大鼠活動(dòng)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示模型組游泳不動(dòng)時(shí)間增加、自主活動(dòng)探洞次數(shù)減少，自主活動(dòng)休息時(shí)間增加均與假手術(shù)組有顯著性差異，說(shuō)明抑郁模型造模成功。積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)可縮短大鼠游泳不動(dòng)時(shí)間，增加自主活動(dòng)探洞次數(shù)、減少自主活動(dòng)休息時(shí)間，并且表現(xiàn)出劑量依賴，這可能與其增強(qiáng)腦內(nèi) 5-HT神經(jīng)功能有關(guān)，說(shuō)明積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)對(duì)改善腦卒中后抑郁狀態(tài)有作用，這對(duì)腦卒中后抑郁癥的治療和防治有重要意義。
(2)積雪草三萜類成分對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響選擇實(shí)驗(yàn)性小鼠進(jìn)行懸尾實(shí)驗(yàn)。ICR小鼠$群養(yǎng)，自由覓食和飲水，室溫，自然光照。實(shí)驗(yàn)方法是設(shè)立①空白對(duì)照組，給予與藥物組等體積的生理鹽水；②陽(yáng)性對(duì)照藥組，給予藥物多塞平；③試驗(yàn)藥物組，給予積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)，分低、中、高劑量。每天上午灌胃，連續(xù)給藥。末次給藥后，將動(dòng)物尾端部位貼在一水平支撐物上，使動(dòng)物成倒掛狀態(tài)，支撐物放置于一敞口箱內(nèi)。 記錄小鼠內(nèi)不動(dòng)時(shí)間，各組小鼠平行操作。數(shù)據(jù)以&士5D)表示，采用Mudent，s-t檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)差異的顯著性。小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)低、中、高3個(gè)劑量均能明顯縮短小鼠懸尾，表明積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)具有抗抑郁作用。(3)積雪草三萜類成分對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的影響選擇實(shí)驗(yàn)性小鼠進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法是設(shè)立①空白對(duì)照組，給予與藥物組等體積的生理鹽水；②陽(yáng)性對(duì)照藥組，給予藥物多塞平；③試驗(yàn)藥物組，給予積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)，分低、中、高劑量。每天上午灌胃，連續(xù)給藥。末次給藥后，將小鼠單獨(dú)放入圓柱型玻璃缸中。從小鼠入水后記時(shí)，記錄累計(jì)不動(dòng)時(shí)間，各組小鼠平行操作。數(shù)據(jù)以&士^D)表示，采用Mudent’ s-t檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)差異的顯著性。小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、 羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)低、中、高3個(gè)劑量均能明顯縮短小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間， 表明積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)具有抗抑郁作用。(4)積雪草三萜類成分的利血平對(duì)抗實(shí)驗(yàn)選擇實(shí)驗(yàn)性小鼠進(jìn)行利血平對(duì)抗實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法對(duì)利血平所致小鼠眼瞼下垂的影響按文獻(xiàn)方法。小鼠分組①空白對(duì)照組，給予與藥物組等體積的生理鹽水；②陽(yáng)性對(duì)照藥組，給予藥物多塞平；③積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)2個(gè)劑量組。小鼠尾靜脈注射利血平后，立即給藥，將動(dòng)物單個(gè)豎放，觀察出現(xiàn)眼瞼下垂的動(dòng)物數(shù)，計(jì)算拈抗率。拈抗率(％ )=(每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)-眼瞼下垂的動(dòng)物數(shù))/每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)對(duì)利血平所致小鼠眼瞼下垂具有拈抗作用，表明積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)具有抗抑郁作用。2、對(duì)腦缺血再灌注后運(yùn)動(dòng)行為障礙的緩解作用選擇實(shí)驗(yàn)性大鼠制作腦缺血再灌注模型進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。假手術(shù)組給予與藥物組等體積的生理鹽水，模型組給予與藥物組等體積的生理鹽水，積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)2個(gè)劑量組。試驗(yàn)方法是造模前給藥，根據(jù)新藥審評(píng)要求，用栓線法制備SD大鼠腦缺血再灌注模型(詳見(jiàn)《西藥新藥臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局， 1993 :7；3)。除假手術(shù)組外，其余組即栓塞大鼠大腦中動(dòng)脈，作為局灶性腦缺血再灌注模型， 各組在缺血的時(shí)候，定時(shí)灌胃給藥，測(cè)試大鼠抓握能力。參照Rosenberg法進(jìn)行抓握能力評(píng)估，采用無(wú)蓋鐵籠測(cè)試。I級(jí)，不能攀高，不能抓東西；II級(jí)，不能攀高，但能抓東西；III級(jí)， 能攀高但抓而不牢；IV級(jí)，能攀高，抓而不牢，但較有抵抗力；V級(jí)，活動(dòng)敏捷，攀越近于正常。等級(jí)資料采Ridit分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示模型組大鼠抓握能力明顯差于假手術(shù)組，說(shuō)明模型制造成功。而積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)2個(gè)劑量組均能改善抓握能力，有顯著差異。3、對(duì)腦缺血再灌注后認(rèn)知功能的改善選擇實(shí)驗(yàn)性大鼠制作腦缺血再灌注模型進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法是將SD大鼠用水合氯醛腹腔注射麻醉，頸正中切口，分離左、右側(cè)頸總動(dòng)脈，動(dòng)脈夾阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈血流。撤掉動(dòng)脈夾再灌注。假手術(shù)組不夾動(dòng)脈夾，其余步驟同上。大鼠再灌注時(shí)，定時(shí)灌胃給藥，假手術(shù)組和模型組灌胃時(shí)，定時(shí)給予純凈水。大鼠連續(xù)灌胃，再灌注第21d進(jìn)行大鼠水迷宮試驗(yàn)。大鼠水迷宮試驗(yàn)由一黑色有機(jī)玻璃正圓形水槽組成，水槽中有一臺(tái)，可供大鼠站立。實(shí)驗(yàn)前，迷宮中灌水，水深沒(méi)過(guò)站臺(tái)，保持水溫恒溫。在訓(xùn)練的第一天大鼠被置于站臺(tái)上，使其了解此安全區(qū)域的存在，然后將大鼠按順序頭朝水槽依次從四個(gè)象限放入水中，計(jì)時(shí)，大鼠找到站臺(tái)并在其上停留一定時(shí)間后，計(jì)時(shí)自動(dòng)停止。去掉站臺(tái)，大鼠的游泳起點(diǎn)為遠(yuǎn)離站臺(tái)的兩個(gè)象限點(diǎn)，記錄大鼠站臺(tái)的潛伏期并記錄穿臺(tái)次數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示模型組大鼠認(rèn)知功能的改善明顯差于假手術(shù)組，說(shuō)明模型制造成功。而積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)3 個(gè)劑量組均能改善認(rèn)知功能，有顯著差異。積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)尤其在防治血管性癡呆方面表現(xiàn)出了相當(dāng)強(qiáng)的活性，鑒于此又研究了其對(duì)阿爾茨海默氏癥的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)對(duì)防治阿爾茨海默氏癥同樣具有相當(dāng)強(qiáng)的活性。4、積雪草三萜類成分及其組合物的臨床應(yīng)用根據(jù)所檢索的有關(guān)文獻(xiàn)資料，發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)積雪草三萜類成分具有多種顯著的藥理活性。而進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和研究結(jié)果，也證明和證實(shí)了積雪草三萜類成分在預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)和治療腦卒中后遺癥等方面具有顯著的活性。積雪草三萜類成分及其組合物主要用于腦卒中后遺癥，能夠用于包括腦卒中后抑郁癥、腦卒中后癡呆(血管性癡呆)或肢體障礙等中的一種或多種，優(yōu)選血管性癡呆或肢體障礙等中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選肢體障礙；優(yōu)選缺血性腦卒中后遺癥，進(jìn)一步優(yōu)選重型缺血性腦卒中后遺癥。但是，根據(jù)腦卒中后遺癥的治療原則，越早用藥越有利于患者的康復(fù)；當(dāng)患者處于缺血性腦卒中后遺癥早期或中期，積雪草三萜類成分及其組合物能顯著改善患者的癥狀； 當(dāng)患者處于重型缺血性腦卒中后遺癥時(shí)期，配合其他搶救用藥一并使用，積雪草三萜類成分及其組合物也能夠明顯改善患者的癥狀。積雪草三萜類成分可以采用本領(lǐng)域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、溶液劑、注射劑等，采取口服或注射(包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射)、粘摸透析等給藥途徑來(lái)用于腦卒中后遺癥的治療與腦卒中后遺癥后遺癥的防治。本發(fā)明所述及的積雪草三萜類成分可以以組合物的形式施用于需要治療的患者， 所說(shuō)的組合物包括治療有效量的積雪草三萜類成分和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的積雪草三萜類成分以及其藥物組合物是一種安全、高效、穩(wěn)定、價(jià)廉的治療腦卒中后遺癥、改善其后遺癥的藥物。用于患者時(shí)，劑量根據(jù)患者的年齡、體重、給藥途徑以及癥狀的狀況決定。(四)積雪草三萜類成分的用途1、_既述本發(fā)明的目的是提供一種用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品，包括藥物、試劑、食品等中的一種或多種，優(yōu)選藥物。通過(guò)藥理活性篩選證明，積雪草三萜類成分為其預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病的活性部位。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明，積雪草三萜類成分體外能夠顯著延緩相關(guān)疾病的發(fā)展。已完成的急性毒性實(shí)驗(yàn)證明，小鼠灌胃給藥對(duì)該活性部位的最大耐受量超過(guò)1. Og/kg，相當(dāng)于臨床推薦用藥劑量的200倍以上，表明該有效部位安全可靠，解決了中藥復(fù)方中成分復(fù)雜、有效成分含量低且含有有毒成分的問(wèn)題。綜上所述，發(fā)明人對(duì)積雪草三萜類成分進(jìn)行了理論探索，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究特別是長(zhǎng)期的藥理學(xué)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所述及的積雪草三萜類成分有顯著的預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、 治療和研究抗腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病的活性。因此，積雪草三萜類成分及其組合物可用于制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品，優(yōu)選以本發(fā)明積雪草三萜類成分為原料制備而成的藥物。2、積雪草三萜類成分及其組合物的使用方法與要求本發(fā)明積雪草三萜類成分可以單獨(dú)或與其它活性組分聯(lián)合使用，包括用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品，包括藥物、試劑、食品或飲料等，尤其是藥物。在具體使用方面，本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分能夠單獨(dú)使用，例如以活性部位、其衍生物或藥用鹽的形式應(yīng)用，還能夠與其他許多化學(xué)物質(zhì)一起使用。無(wú)論這些化學(xué)物質(zhì)是否具有生物活性或具有治療疾病的功能，包括輔助功能如協(xié)同放大作用、拈抗或緩解積雪草三萜類成分的副作用等，這些化學(xué)物質(zhì)是包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、食品、天然產(chǎn)物、化學(xué)合成藥物或人類用藥等中的一種或多種；優(yōu)選包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或者食品等中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。本文使用的“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有的生理適用的溶劑、分散介質(zhì)、胞衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑或吸收延遲劑等中的一種或多種。醫(yī)藥學(xué)上可接受載體的例子包括一種或多種的水、鹽水、磷酸緩沖鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其組合物中的一種或多種。在許多情況下，在該組合物中最好包括等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化鈉等中的一種或多種。醫(yī)藥學(xué)上可接受載體還可以包含少量的輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、防腐劑或緩沖液等中的一種或多種，它們?cè)鰪?qiáng)了該積雪草三萜類成分的有效期或效力。從具體的分類上看，所說(shuō)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體是指醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，包括潤(rùn)滑劑，如滑石粉、聚乙二醇或硬脂酸鎂等中的一種或多種；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如淀粉、糊精或乳糖等中的一種或多種；粘合劑，如預(yù)膠化淀粉、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或多種；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、葡萄糖、 蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一種或多種；PH調(diào)節(jié)劑，如鹽酸、氫氧化鈉等酸或堿中的一種或多種；溶劑，如水、緩沖液、乙醇或丙二醇等中的一種或多種等；抗氧劑和絡(luò)合劑，如亞硫酸鈉、EDTA等中的一種或多種；表面活性劑，如季銨化合物、十六烷醇等；吸附載體，如高嶺土或皂粘土等中的一種或多種；高分子骨架劑，如環(huán)糊精、聚乙二醇、泊洛沙姆等中的一種或多種；另外，還可以在組合物中加入其它輔劑，如香味劑、防腐劑或甜味劑等中的一種或多種。例如，將活性組分積雪草三萜類成分溶解、混懸或乳化于適宜的水性溶劑中(例如，蒸餾水、生理鹽水或格林溶液等中的一種或多種)或油性溶劑中(例如，植物油例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油或丙二醇等中的一種或多種)中，即可制得注射制劑，其中溶劑中可含有增溶劑(例如，聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚維酮、環(huán)糊精、泊洛沙姆、 聚乙二醇、苯甲醇、氯代丁醇或苯酚等中的一種或多種)、滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如，氯化鈉、甘油、D9-甘露糖、D-山梨醇或葡萄糖等中的一種或多種)。在這種情況下，如有必要，可加入添加劑，例如穩(wěn)定劑(例如，人血清白蛋白等)、止痛劑(例如，鹽酸普魯卡因或利多卡因等中的一種或多種)等。本發(fā)明所述及的積雪草三萜類成分還可以以組合物的形式聯(lián)合使用，特別是與用其它化學(xué)物質(zhì)如藥物對(duì)動(dòng)物尤其是哺乳動(dòng)物包括人或其他動(dòng)物進(jìn)行治療所用的組合物或者是類似的組合物。所述哺乳動(dòng)物，包括人、小鼠、大鼠、羊、猴、牛、豬、馬、兔、犬、黑猩猩、狒狒、狨、獼猴或恒河猴等中的一種或多種，優(yōu)選人、小鼠、大鼠、猴、豬、兔或犬等中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選人、大鼠或猴等中的一種或多種。例如，可以將本發(fā)明積雪草三萜類成分加入適于給與受治療者的藥用組合物中。通常，該藥用組合物包含本發(fā)明積雪草三萜類成分和藥學(xué)上可接受的載體。積雪草三萜類成分的組合物特別是藥物組合物可以有各種形式，包括例如液體、 半固體和固體等劑量形式中的一種或多種；其中所說(shuō)的藥物組合物包括治療有效量的積雪草三萜類成分為活性成分，以及一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分或其藥物組合物能夠可以采用本領(lǐng)域公知的常規(guī)生產(chǎn)方法制成任何一種適合于實(shí)驗(yàn)、研究或臨床上應(yīng)用的劑型，包括固體制劑如膠囊、片劑、顆粒制劑等，液體制劑如口服液或者注射劑等。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。所述的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑或注射劑等中的一種或多種，采取口服或注射(包括靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一種或多種)、粘膜透析等中的一種或多種給藥途徑進(jìn)行抗腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療或科學(xué)研究。藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0. 5% 99%的活性成分積雪草三萜類成分，進(jìn)一步優(yōu)選含有重量比為 95%的活性成分積雪草三萜類成分，最優(yōu)選含有重量比為 5% 90%的活性成分積雪草三萜類成分。積雪草三萜類成分的藥物組合物一般必須無(wú)菌且在生產(chǎn)儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定?？梢詫⒃摻M合物配制成溶液、微乳液、分散液、脂質(zhì)體或其它適合于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。通過(guò)將所需量的該積雪草三萜類成分與所需上述成分的一種或組合一起加入適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒔又M(jìn)行除菌過(guò)濾制備無(wú)菌注射液。一般而言，通過(guò)將該積雪草三萜類成分加入含有基本分散介質(zhì)和所需的上述其它成分的無(wú)菌溶媒中制備分散液。在用于制備無(wú)菌注射液的無(wú)菌粉劑的情況下，推薦的制備方法是真空干燥和冷凍干燥劑。例如，通過(guò)諸如卵磷脂的包衣、 在分散液的情況下通過(guò)保持所需顆粒大小和通過(guò)使用表面活性劑，可以保持溶液的適當(dāng)流動(dòng)性。該組合物中可包括延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鹽或明膠，以達(dá)到注射組合物的延長(zhǎng)吸收；可包括高分子聚合物載體，如羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯，以達(dá)到口服組合物的延長(zhǎng)釋放。用于患者時(shí)，本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分劑量為5 20mg/kg ·(!，可以分一次或多次使用，該劑量或用量通常根據(jù)患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者癥狀的狀況來(lái)決定。本發(fā)明積雪草三萜類成分及其藥用組合物可以包括“治療有效量”或“預(yù)防有效量”的本發(fā)明積雪草三萜類成分。“治療有效量”是指在必要的劑量和時(shí)間下有效達(dá)到所需治療效果的量。積雪草三萜類成分的治療有效量可以根據(jù)諸如個(gè)體的病況、年齡、性別和體重以及該積雪草三萜類成分在該個(gè)體引起所需反應(yīng)的能力等因素而變化。治療有效量亦指該積雪草三萜類成分的有益治療效果超過(guò)其任何毒性或有害效果的量。“預(yù)防有效量”是指在必要?jiǎng)┝亢蜁r(shí)間下有效達(dá)到所需預(yù)防效果的量。因?yàn)轭A(yù)防劑量用于患病前或疾病早期的受治療者，預(yù)防有效量通常小于治療有效量。本發(fā)明積雪草三萜類成分的治療或預(yù)防有效量的典型的非限制性范圍是5 20mg/kg，更優(yōu)選為5 IOmg/ kg。應(yīng)注意，劑量值將根據(jù)欲減輕的疾病類型和嚴(yán)重性變化，也就是說(shuō)用于患者時(shí)，本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分劑量或用量，通常根據(jù)患者或使用者的年齡和體重以及身體狀況或患者癥狀的狀況來(lái)決定。另外，應(yīng)理解，對(duì)于任何特定受治療者，應(yīng)隨著時(shí)間根據(jù)個(gè)體需要和給與或監(jiān)督給與所述組合物的人的專業(yè)判斷調(diào)整特定劑量制度，并且本文設(shè)定的劑量范圍僅為例證性的，并不會(huì)限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`。也就是說(shuō)，需要根據(jù)治療的對(duì)象、給藥途徑、所治療疾病和狀況等，變化本發(fā)明積雪草三萜類成分的每次和/或每日的劑量或用量。例如，經(jīng)靜脈給予哺乳動(dòng)物，尤其是成年人(如體重60kg)，所述積雪草三萜類成分的單劑量約為50 1200mg，優(yōu)選約lOOmg，優(yōu)選每日給藥1 3次?？梢哉{(diào)整劑量單位，以提拱最佳所需反應(yīng)(例如，治療或預(yù)防應(yīng)答)。例如，可以單次大劑量給藥，可以在一段時(shí)間內(nèi)給予幾個(gè)均分量或根據(jù)治療情況的迫切性按比例降低或增加劑量。配制易于給藥和劑量統(tǒng)一的劑量單位形式的非腸道組合物尤其有利。本文使用的劑量單位形式，指適于欲治療的哺乳動(dòng)物受治療者的單元?jiǎng)┝康奈锢矸蛛x單位；每個(gè)單位含有預(yù)定量的計(jì)算用于與所需藥用載體一同產(chǎn)生所需治療效果的活性物積雪草三萜類成分。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格，由以下確定并直接取決于以下 (a)該積雪草三萜類成分的獨(dú)特特征和欲達(dá)到的特定治療或預(yù)防效果，和(b)在混合這種用于治療個(gè)體敏感性積雪草三萜類成分的技術(shù)中的內(nèi)在限制。3、積雪草三萜類成分及其組合物的藥物劑型和給藥途徑本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分及其組合物制備的用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、 治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品，其中按照飲料、食品技術(shù)領(lǐng)域的要求制備的產(chǎn)品能夠用于預(yù)防、保護(hù)和治療抗腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾?。话凑蔗t(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的要求制備的產(chǎn)品能夠用于患者的治療或保健，既能夠單獨(dú)直接用于制備治療或保健的藥物，也能夠與許多化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行混合或組合，直接或間接用于制備治療或保健的藥物。這里所述的化學(xué)物質(zhì)與本節(jié)上文中所述的相同。在本發(fā)明中，所需物料包括本發(fā)明的原料、上述配套使用的化學(xué)物質(zhì)等，均應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況和需要，采用食品級(jí)或藥用級(jí)的物料。本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分及其組合物，可以用本領(lǐng)域已知的各種方法給藥，盡管在許多治療用途中推薦的給藥途徑/給藥方式是噴霧劑或口服給藥。但是，技術(shù)人員會(huì)理解給藥途徑/給藥方式隨所需的結(jié)果而變化。在某些具體實(shí)施中，該活性化合物可以與保護(hù)該化合物免于快速釋放的載體一同制備例如空釋制劑，包括移植物傳遞系統(tǒng)、 透皮貼傳遞系統(tǒng)或微囊傳遞系統(tǒng)等中的一種或多種。此外，還可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚正酯或聚乳酸等中的一種或多種。制備這種制劑的許多方法均已申請(qǐng)專利或一般為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知(例如 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson編輯,Marcel Dekker, Inc.，紐約，1978)。本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分或其藥物組合物中，可以含有本領(lǐng)域公知的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體和其它任選成分。載體包括羧甲基淀粉、淀粉、纖維素、明膠、碳酸氫鈉、 丙二醇或吐溫-80等。任選成分例如是著色劑、甜味劑、抗氧劑等。本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分及其組合物，通常通過(guò)口服、直腸或腸胃外給藥等中的一種或多種方式，施用于需要這種治療的患者。本發(fā)明所述的積雪草三萜類成分、其衍生物或藥用鹽、組合物特別是藥物組合物可以制成任何一種適合于臨床上應(yīng)用的劑型，包括固體制劑，如膠囊、片劑、顆粒制劑等，半固體制劑如軟膏等，液體制劑如口服液、混懸劑、乳劑等，或者注射劑。采取口服或注射(包括靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一種或多種)、粘膜透析等中的一種或多種給藥途徑進(jìn)行腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療或科學(xué)研用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑、粒劑或膠囊等中的一種或多種。在實(shí)施時(shí)，本發(fā)明積雪草三萜類成分可以與例如惰性稀釋劑或可同化的食用載體一同口服。該積雪草三萜類成分(和共它成分，如果需要)亦可以包于硬或軟殼明膠膠囊、壓制成片劑或直接加入受治療者的膳食中。關(guān)于口服治療給藥，可以將所述積雪草三萜類成分與賦形劑一起加入并以可食片劑、頰含片劑、錠劑、膠囊、懸液、糖漿或糯米紙囊劑等等中的一種或多種形式使用。
為了以非腸道給藥之外給予本發(fā)明積雪草三萜類成分，可能需要用防止其失活的材料對(duì)該積雪草三萜類成分包衣或與該積雪草三萜類成分一同給予。亦可以將補(bǔ)充的活性化合物加入該組合物中。在具體實(shí)施時(shí)，將本發(fā)明積雪草三萜類成分與一種或多種可以用于治療疾病的其它治療藥物共配制和/或共給予。這種聯(lián)合使用，可以優(yōu)越地利用較低劑量的該給予的治療藥物，因此避免可能的毒性或與各種單一療法相關(guān)的并發(fā)癥。制成液體制劑如水劑、油懸浮劑或其它液體制劑中的一種或多種，如糖漿、酊劑或酏劑等中的一種或多種；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液劑、水劑或油性懸浮劑等中的一種或多種。以上藥物或藥物組合物能夠使用各種途徑，在所述的使用形式中，優(yōu)選的形式是口服制劑(如片劑、包衣片劑、膠囊、溶液或混懸液等中的一種或多種)、非腸道給予劑型 (如注射劑、軟膏或貼劑等中的一種或多種)等中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選片劑、膠囊或注射劑等中的一種或多種，特別優(yōu)選片劑或注射劑中的一種。此外，積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等在某些情況下也能夠單獨(dú)直接用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品，也能夠與許多化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行混合或組合，以組合物的形式直接或間接用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品。這里所述的化學(xué)物質(zhì)與本節(jié)上文中所述的相同。例如，積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末用于制備用于抗腦卒中后遺癥預(yù)防、診斷、保護(hù)和治療產(chǎn)品特別是藥物的各種劑型，或者是積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末與有關(guān)的輔料用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品尤其是藥物的各種劑型，或者是積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末與有關(guān)的制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品如藥物一起用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品如藥物的各種劑型，或者是積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末與有關(guān)的輔助藥物一起用于制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品如藥物的各種劑型，如片劑、膠囊劑或混懸劑等中的一種或多種，優(yōu)選膠囊劑。所述的方法之一是將積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末灌裝為膠囊劑，方法之二是將積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末與有關(guān)的制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品如藥物一起灌裝為膠囊劑，方法之三是將積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末與有關(guān)的輔助藥物一起灌裝為膠囊劑；方法之四是將積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末與有關(guān)的輔料一起按常規(guī)方法直接壓為片劑，方法之五是將積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末、有關(guān)的制備用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品如藥物一起與有關(guān)的輔料按常規(guī)方法直接壓為片劑，方法之六是將積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的粉末、有關(guān)的輔助藥物一起與有關(guān)的輔料按常規(guī)方法直接壓為片劑等。除上述的六種基本方法外，還能夠選擇積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的其他形式或?qū)Ψe雪草三萜類成分所使用的藥材原料進(jìn)行本領(lǐng)域公知的方法處理后，制備各種劑型的含有積雪草三萜類成分所使用的藥材原料的產(chǎn)品如藥物。但是，需要注意的是，在上述直接使用積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的時(shí)候，應(yīng)先根據(jù)所使用的積雪草三萜類成分的劑量要求，換算得到所需要使用的積雪草三萜類成分所使用的藥材原料包括積雪草或積雪草粗提物等的用量。綜上所述，本發(fā)明積雪草三萜類成分及其組合物可用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品，優(yōu)選藥物和食品，進(jìn)一步優(yōu)選藥物。(五)技術(shù)特長(zhǎng)本發(fā)明為預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病提供了一種新的醫(yī)藥類產(chǎn)品，從而拓展了積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)的臨床應(yīng)用。與現(xiàn)有的腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病的治療藥物相比，本發(fā)明積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)在治療腦卒中后遺癥等直接相關(guān)疾病方面的應(yīng)用，具有以下顯著特點(diǎn)(1)提純的積雪草三萜類成分提高了產(chǎn)品的臨床醫(yī)療效果和患者的生活質(zhì)量，安全有效，適用人群多，應(yīng)用范圍廣，患者群體廣泛，賦予了其更高的臨床醫(yī)生用藥方便性，是一種有良好應(yīng)用前景的腦卒中后遺癥治療藥物； (2)積雪草三萜類成分具有良好的熱穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的有效期，可高溫?zé)釅簻缇瑢?duì)儲(chǔ)存溫度要求也低，可常溫(10°c 30°C )保存，降低了其儲(chǔ)存成本，能夠更好地保證產(chǎn)品儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)姆€(wěn)定性；(3)積雪草三萜類成分制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制簡(jiǎn)便；原藥材價(jià)廉，生產(chǎn)成本較低，使之具備工業(yè)化生產(chǎn)的可能，已適合于藥廠大規(guī)模生產(chǎn)和臨床大規(guī)模使用，可用于腦卒中后遺癥的長(zhǎng)期治療，研制和改進(jìn)該抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品具有顯著的社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益?？傊景l(fā)明積極適應(yīng)了現(xiàn)代醫(yī)療和科研領(lǐng)域的工作需要和人性化服務(wù)的需要， 本發(fā)明為研究開(kāi)發(fā)抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品特別是藥物提供了新的藥品來(lái)源，對(duì)改進(jìn)和提高現(xiàn)有的臨床醫(yī)療救治效果具有重要價(jià)值。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明研究了現(xiàn)有的積雪草提取物，提供了一種積雪草三萜類成分(積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸)，便于醫(yī)療行業(yè)的安全使用。積雪草三萜類成分及其組合物的常用藥物制劑的制備方法本發(fā)明制備粉針劑一般采用常規(guī)的冷凍干燥法，以水作為溶媒，其步驟為取積雪草三萜類成分，加入賦形劑，加水溶解，調(diào)節(jié)PH，加入活性炭，過(guò)濾除菌，灌裝，半軋塞，冷凍干燥，壓塞軋蓋即可。所用的賦形劑選自甘露醇、水解明膠、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷、白蛋白、PH調(diào)節(jié)劑等中的一種或幾種。每瓶含積雪草三萜類成分1 lOOmg。本發(fā)明制備粉針劑也可采用噴霧干燥法，以水作為溶媒，其步驟為取積雪草三萜類成分，加或不加賦形劑(賦形劑同上)，加水溶解，加入活性炭，過(guò)濾除菌，噴霧干燥，無(wú)菌分裝，壓塞軋蓋即可。每瓶含積雪草三萜類成分10 lOOmg。本發(fā)明制備小針劑時(shí)，以注射用水作為溶媒配制即可，也可加適量輔料，輔料選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸、二甲基乙酰胺、PH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、環(huán)糊精、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑、抑菌劑中的一種或幾種。注射劑可以配制成溶液、微乳液、乳液、脂質(zhì)體、微球、微囊或其它適合于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)，其中可包括延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鹽、明膠、乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚正酯或聚乳酸等，以達(dá)到注射組合物的延長(zhǎng)吸收。每支含積雪草三萜類成分1 lOOmg。本發(fā)明制備葡萄糖輸液或氯化鈉輸液，以注射用水作為溶媒，加入適量葡萄糖或氯化鈉配制即可，也可加適量輔料，輔料選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸、二甲基乙酰胺、PH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抗氧劑、環(huán)糊精、金屬離子絡(luò)合劑、抑菌劑中的一種或幾種。 每瓶含積雪草三萜類成分1 lOOmg。本發(fā)明制備片劑、膠囊、顆粒劑、口服液等口服制劑，輔料可以是乳糖、淀粉、糊精、 硬脂酸鹽等，按常規(guī)技術(shù)制備。可包括高分子聚合物載體，如羥丙甲基纖維素或聚氧乙烯等，以達(dá)到口服組合物的延長(zhǎng)釋放。本發(fā)明最終需要制備成積雪草三萜類成分的制劑進(jìn)行應(yīng)用，下面將列舉實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。如有問(wèn)題，可以與發(fā)明人直接聯(lián)系18964515^6。上述提供的一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及下列實(shí)施例中按前述發(fā)明內(nèi)容給出幾種積雪草三萜類制劑制備方法及一些試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容，但應(yīng)該理解本發(fā)明并不僅限于此處所列出的研究?jī)?nèi)容，還應(yīng)該理解此處所使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定的實(shí)施例，而并不是對(duì)本發(fā)明的限定。在本發(fā)明中，以上所述的具體實(shí)施方式
和以下所述的實(shí)施例均是為了更好地闡述本發(fā)明，并不是用來(lái)限制發(fā)明的范圍。下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例1、積雪草三萜類成分粉針劑的制備取積雪草三萜類成分10g，加入右旋糖苷30g，加1500ml注射用水，調(diào)節(jié)pH至9. 0， 攪拌使其溶解；加注射用水至2000ml，加3. Og針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；用 0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾；分裝，半軋塞；冷凍干燥，再壓塞軋蓋即可。實(shí)施例2、積雪草三萜類成分粉針劑的制備取積雪草三萜類成分50g，加入甘露醇60g，加5000ml注射用水，調(diào)節(jié)pH至8. 0， 攪拌使其溶解；加注射用水至6000ml，加Ig針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；用 0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾；分裝，半軋塞；冷凍干燥，再壓塞軋蓋即可。實(shí)施例3、積雪草三萜類成分粉針劑的制備取積雪草三萜類成分lg，加入葡萄糖50g，加900ml注射用水，調(diào)節(jié)pH至8. 5，攪拌使其溶解；加注射用水至1000ml，加1. 5g針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；用 0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾；分裝，半軋塞；冷凍干燥，再壓塞軋蓋即可。實(shí)施例4、積雪草三萜類成分小針劑的制備取積雪草三萜類成分5g，加900ml注射用水，調(diào)節(jié)pH至9. 0，攪拌使其溶解；加注射用水至1000ml，加1. Og針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾；分裝灌封，每瓶10ml。實(shí)施例5、積雪草三萜類成分小針劑的制備取積雪草三萜類成分10g，加入乙醇600ml，攪拌使其溶解；加注射用水至1000ml， 加0. 5g針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾；分裝灌封，每瓶 5ml。實(shí)施例6、積雪草三萜類成分葡萄糖輸液的制備取積雪草三萜類成分2g，加入聚乙二醇10g，加入葡萄糖500g，加4500ml注射用水，攪拌使其溶解；加5g針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；加注射用水至5000ml ； 用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾；分裝灌封，每瓶500ml，熱壓滅菌。實(shí)施例7、積雪草三萜類成分氯化鈉輸液的制備取積雪草三萜類成分lg，加入氯化鈉90g，加9000ml注射用水，攪拌使其溶解；加 IOg針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；加注射用水至10000ml ；用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾；分裝灌封，每瓶250ml，熱壓滅菌即可。實(shí)施例8、積雪草三萜類成分片劑的制備(1)處方積雪草三萜類成分lOOO.Og 微晶纖維素1170.0g 預(yù)膠化淀粉690.0g 乳糖125.0g 5%PVP無(wú)水乙醇適量
硬脂酸鎂15.0g
共制成10000片包衣液處方胃溶薄膜衣料85G61235，上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司(2)制備工藝按以上處方分別稱取處方量的主藥與輔料，按等量遞加法混合均勻，5% PVP無(wú)水乙醇制軟材、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測(cè)定含量，計(jì)算片重后壓片， 控制裸片硬度5 Ag，共制得片劑9698片，成品率為96. 98%。采用常規(guī)高效包衣鍋包衣，工藝如下將裸片(硬度5 Ag)放入包衣鍋中，啟動(dòng)攪拌裝置和鼓風(fēng)加熱裝置，待裸片溫度升至40°C時(shí)，開(kāi)始打開(kāi)噴槍對(duì)準(zhǔn)片床的上1/3處噴入包衣液包衣，控制片床溫度38 42°C，氣磅壓力Wcg，包衣液流速為50mL/min，包衣膜重占包衣片重的3%。實(shí)施例9、積雪草三萜類成分片劑的制備(1)處方
積雪草三萜類成分100.0g
乳糖80.0g
淀粉60.0g羧甲基淀粉鈉15.0g 10%PVP水溶液適量
硬脂酸鎂_3.0g
共制成1000片(2)制備工藝取原輔料分別過(guò)80目篩，混合均勻，用適量10% PVP溶液制軟材， 干燥，加入硬脂酸鎂3g，整粒，壓片，制成1000片。實(shí)施例10、積雪草三萜類成分膠囊劑的制備(1)處方積雪草三萜類成分lOOO.Og
微晶纖維素IOOOg
rn, 1l 淀粉140g無(wú)水乙醇適量
滑石粉_BOg_
共制成10000膠囊(2)制備エ藝分別取原料藥積雪草三萜類成分及處方中其它輔料分別過(guò)100目 篩，置60°C烘干，稱取處方量積雪草三萜類成分與微晶纖維素、淀粉等量遞加法混合均勻， 用適量無(wú)水乙醇制軟材，30目篩制粒，50 60°C干燥2小吋，用30目篩整粒，加入處方量的 滑石粉混合均勻，填充。實(shí)例11、積雪草苷注射劑的制備處方
積雪草酸300g
乙醇(95%)2000g
丙ニ醇(C.P.)IOOOg
注射用水加至10000ml
制成1000支エ藝取20°C乙醇(95% )2000g，加入活性炭5g攪拌，經(jīng)砂芯組減壓過(guò)濾，備用。取處 方量積雪草苷加入上述乙醇2000g中，加熱至約40°C，充分?jǐn)嚢瑁怪芙獬蚊?，然后加?處方量丙ニ醇，再加入新鮮注射用水使全量成10000ml，充分?jǐn)嚢?，混勻，加入活性?g，經(jīng) 砂芯組減壓過(guò)濾澄明，合并前后濾液，再以專用砂芯精濾澄明。檢查含量及澄明度合格后灌 封，100°C流通蒸氣滅菌30min，即得每支IOml含積雪草苷300mg的注射劑。實(shí)例12、積雪草酸注射劑的制備處方
積雪草酸300g
乙醇(95%)2000g
丙ニ醇(C.P.)IOOOg
注射用水加至10000ml
制成1000支工藝取20°C乙醇(95% )2000g，加入活性炭5g攪拌，經(jīng)砂芯組減壓過(guò)濾，備用。取處 方量積雪草酸加入上述乙醇2000g中，加熱至約40°C，充分?jǐn)嚢?，使之溶解澄明，然后加?處方量丙ニ醇，再加入新鮮注射用水使全量成10000ml，充分?jǐn)嚢?，混勻，加入活性?g，經(jīng) 砂芯組減壓過(guò)濾澄明，合并前后濾液，再以專用砂芯精濾澄明。檢查含量及澄明度合格后灌 封，100°C流通蒸氣滅菌30min，即得每支IOml含積雪草酸300mg的注射劑。實(shí)例13、羥基積雪草酸注射劑的制備處方羥基積雪草酸300g
乙醇(95%)2000g
丙ニ醇(C.P.)IOOOg
注射用水加至10000ml
制成1000支エ藝取20°C醇(95% )2000g，加入活性炭5g攪拌，經(jīng)砂芯組減壓過(guò)濾，備用。取處方量 羥基積雪草酸加入上述乙醇2000g中，加熱至約40°C，充分?jǐn)嚢?，使之溶解澄明，然后加?處方量丙ニ醇，再加入新鮮注射用水使全量成10000ml，充分?jǐn)嚢瑁靹?，加入活性?g，經(jīng) 砂芯組減壓過(guò)濾澄明，合并前后濾液，再以專用砂芯精濾澄明。檢查含量及澄明度合格后灌 封，100°C流通蒸氣滅菌30min，即得每支IOml含羥基積雪草酸300mg的注射劑。實(shí)例14、羥基積雪草苷注射劑的制備處方
羥基積雪草苷300g
乙醇(95%)2000g
丙ニ醇(C.P.)IOOOg
注射用水加至10000ml
制成1000支ェ藝取20°C乙醇(95% )2000g，加入活性炭5g攪拌，經(jīng)砂芯組減壓過(guò)濾，備用。取處方 量羥基積雪草苷加入上述乙醇2000g中，加熱至約40°C，充分?jǐn)嚢?，使之溶解澄明，然后?入處方量丙ニ醇，再加入新鮮注射用水使全量成10000ml，充分?jǐn)嚢?，混勻，加入活性?g， 經(jīng)砂芯組減壓過(guò)濾澄明，合并前后濾液，再以專用砂芯精濾澄明。檢查含量及澄明度合格后 灌封，100°C流通蒸氣滅菌30min，即得每支IOml含羥基積雪草苷300mg的注射劑。實(shí)例15、積雪草苷膠囊劑的制備處方積雪草苷600g淀粉140g微粉硅膠IOg制成1000 粒エ藝取處方量積雪草苷，粉碎過(guò)100目篩，加入處方量的淀粉、微粉硅膠中，混勻，直接 裝入膠囊，可制成1000粒每粒含600mg積雪草苷的膠囊劑。實(shí)例16、積雪草苷元積雪草酸膠囊劑的制備處方積雪草酸600g
淀粉微粉硅膠制成
140g IOg
1000 粒工藝取處方量積雪草酸，粉碎過(guò)100目篩，加入處方量的淀粉、微粉硅膠中，混勻，直接裝入膠囊，可制成1000粒每粒含600mg積雪草酸的膠囊劑。實(shí)例17、羥基積雪草苷膠囊劑的制備處方羥基積雪草苷600g淀粉140g微粉硅膠IOg制成1000 粒工藝取處方量羥基積雪草苷，粉碎過(guò)100目篩，加入處方量的淀粉、微粉硅膠中，混勻， 直接裝入膠囊，可制成1000粒每粒含600mg羥基積雪草苷的膠囊劑。實(shí)例18、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸膠囊劑的制備處方羥基積雪草酸600g淀粉140g微粉硅膠IOg制成1000 粒工藝取處方量羥基積雪草酸，粉碎過(guò)100目篩，加入處方量的淀粉、微粉硅膠中，混勻， 直接裝入膠囊，可制成1000粒每粒含600mg羥基積雪草酸的膠囊劑。實(shí)例19、對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠腦缺血再灌注后抑郁行為的緩解作用1、組別假手術(shù)組給予與藥物組等體積的生理鹽水，10只；模型組給予與藥物組等體積的生理鹽水，25只；積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸2個(gè)劑量組，各25只， 分別為 50，100mg/kg2、方法根據(jù)新藥審評(píng)要求，用栓線法制備SD大鼠腦缺血再灌注模型(詳見(jiàn)《西藥新藥臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局，1993 73)。除假手術(shù)組外，其余組即栓塞大鼠大腦中動(dòng)脈，作為局灶性腦缺血2小時(shí)再灌注模型，各組在缺血1小時(shí)的時(shí)候，灌胃給藥，每24h灌胃給藥一次。大鼠M小時(shí)清醒后，并進(jìn)行不可預(yù)知刺激，除假手術(shù)組外，其余各組在18天內(nèi)均進(jìn)行晝夜顛倒、濕籠(IOOg鋸屑加200ml水)，水平振蕩5min(160 次/min)、電擊、4°C游泳、禁食、禁水、熱風(fēng)、夾尾刺激，每天一種刺激，18天內(nèi)兩個(gè)循環(huán)，且單籠飼養(yǎng)。于缺血再灌注后第19天每組選10只進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)其余剔出實(shí)驗(yàn)，第20天進(jìn)行自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)各組大鼠分別放入SOcmX SOcmX 75cm的敞箱中，利用圖像記錄分析解析儀觀察5min內(nèi)大鼠活動(dòng)情況。 表1、對(duì)腦缺血后再灌注模型致抑郁模型的影響
組別動(dòng)物數(shù)游泳不動(dòng)時(shí)間/S (5min 內(nèi))自主活動(dòng)探洞次數(shù)(次)自主活動(dòng)休息時(shí)間/s(5min內(nèi))模型10131.6±34.011±3246.7±29.8假手術(shù)1055.5±18.8*24±5*165.8±33.4*陽(yáng)性1062.5±21.9*20±4*166.8±41.2積雪草苷低劑量1084.6±25.418±4187.5±27.4積雪草苷高劑量1072.1±23.321±6209.4±38.0積雪草酸低劑量1091.2±29.515±4296.6±39.7積雪草酸高劑量1061.2±17.0*24±5*159.8±27.4*羥基積雪草酸低劑量1088.7±24.619±5202.5±49.9羥基積雪草酸高劑量1063.3±20.1*22±6*180.6±17.6**與模型組比較，P < 0.053、結(jié)果如表1所示，模型組游泳不動(dòng)時(shí)間增加、自主活動(dòng)探洞次數(shù)減少，自主活動(dòng)休息時(shí)間增加均與假手術(shù)組有顯著性差異，說(shuō)明抑郁模型造模成功。積雪草苷、積雪草酸和羥基積雪草酸可縮短大鼠游泳不動(dòng)時(shí)間，增加自主活動(dòng)探洞次數(shù)、減少自主活動(dòng)休息時(shí)間，并且表現(xiàn)出劑量依賴，這可能與其增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT神經(jīng)功能有關(guān)，說(shuō)明積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸對(duì)改善腦卒中后抑郁狀態(tài)有作用。實(shí)例20、對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠腦缺血再灌注后運(yùn)動(dòng)行為障礙的緩解作用1、組別假手術(shù)組給予與藥物組等體積的生理鹽水，10只；模型組給予與藥物組等體積的生理鹽水，25只；積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸2個(gè)劑量組，各25只，分別為 50mg/kg、100mg/kg。表2、各實(shí)驗(yàn)組大鼠抓握能力的評(píng)定
組別動(dòng)物數(shù)程度I級(jí)II級(jí)III級(jí)IV級(jí)V級(jí)模型1034300假手術(shù)10000010陽(yáng)性1002260積雪草苷低劑量1014320積雪草苷高劑量1003340積雪草酸低劑量1021520積雪草酸高劑量1002440羥基積雪草酸低劑量1015310羥基積雪草酸高劑量1003430
*與模型組比較，P < 0.052、方法造模前7天給藥，根據(jù)新藥審評(píng)要求，用栓線法制備SD大鼠腦缺血再灌注模型(詳見(jiàn)《西藥新藥臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局，1993 73)。除假手術(shù)組外，其余組即栓塞大鼠大腦中動(dòng)脈，作為局灶性腦缺血2小時(shí)再灌注模型，各組在缺血1小時(shí)的時(shí)候，灌胃給藥；再缺血1小時(shí)后每1 灌胃給藥一次，7 后測(cè)試大鼠抓握能力。參照Rosenberg法進(jìn)行抓握能力評(píng)估，采用長(zhǎng)20cm、高20cm無(wú)蓋鐵籠測(cè)試。I級(jí)，不能攀高，不能抓東西；II級(jí)，不能攀高，但能抓東西；III級(jí)，能攀高但抓而不牢；IV級(jí)，能攀高，抓而不牢，但較有抵抗力；V級(jí)，活動(dòng)敏捷，攀越近于正常。等級(jí)資料采Ridit分析。3、結(jié)果從表2可以看出，模型組大鼠抓握能力明顯差于假手術(shù)組，說(shuō)明模型制造成功。而積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸2個(gè)劑量組均能改善抓握能力，有顯著差異。實(shí)例21、對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠腦缺血再灌注后認(rèn)知功能的改善1、動(dòng)物SD大鼠。2、方法將SD大鼠，200 220g，用3%水合氯醛10ml/kg腹腔注射麻醉，頸正中切口，分離左、右側(cè)頸總動(dòng)脈，動(dòng)脈夾阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈血流30分鐘。撤掉動(dòng)脈夾再灌注。假手術(shù)組不夾動(dòng)脈夾，其余步驟同上。大鼠再灌注時(shí)灌胃給藥(積雪草三萜類成分組高中低3個(gè)劑量200、100、50mg/kg，陽(yáng)性藥為銀杏葉片48mg/kg、0. lml/10g)，假手術(shù)組和模型組灌胃給予純凈水。大鼠灌胃1次/d，連續(xù)灌胃25d。再灌注第21d進(jìn)行進(jìn)行大鼠水迷宮試驗(yàn)。表3、各實(shí)驗(yàn)組大鼠抓握能力的評(píng)定
權(quán)利要求
1.積雪草三萜類成分在制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述的積雪草三萜類成分是包括積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸中的一種或多種。
2.積雪草三萜類成分的組合物在制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述的積雪草三萜類成分是包括積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸中的一種或多種。
3.積雪草三萜類成分的藥材原料在制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述的積雪草三萜類成分是包括積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的積雪草三萜類成分的藥材原料在制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述的積雪草三萜類成分的藥材原料是包括積雪草藥材或積雪草粗提物中的一種。
5.積雪草三萜類成分的藥材原料的組合物在制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述的積雪草三萜類成分是包括積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷元羥基積雪草酸中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的積雪草三萜類成分的藥材原料的組合物在制備抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述的積雪草三萜類成分的藥材原料是包括積雪草藥材或積雪草粗提物中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品是指用于預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究腦卒中后遺癥及其后遺癥直接相關(guān)疾病的產(chǎn)品中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦卒中后遺癥是缺血性腦卒中后遺癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的缺血性腦卒中后遺癥是包括缺血性腦卒中后抑郁癥、缺血性腦卒中后癡呆或缺血性腦卒中導(dǎo)致的肢體障礙中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦卒中后遺癥是重型缺血性腦卒中后遺癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦卒中后遺癥是指對(duì)已經(jīng)發(fā)生的腦血管事件，減少其偏癱、大小便失禁、語(yǔ)言障礙等后遺癥的發(fā)生，并治療已經(jīng)產(chǎn)生的后遺癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦卒中后遺癥是包括腦卒中后抑郁癥、血管性癡呆或肢體障礙中的一種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品是包括藥物、試劑、添加劑、食品、保健食品或飲料中的一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的積雪草三萜類成分的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腦卒中后遺癥產(chǎn)品是保健食品或藥物中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及積雪草三萜類成分在用于制備抗顱腦損傷產(chǎn)品中的應(yīng)用，即積雪草α-香樹(shù)脂醇型的三萜類成分積雪草苷及其苷元積雪草酸、羥基積雪草苷及其苷元羥基積雪草酸在制備治療腦卒中后遺癥產(chǎn)品中的新用途。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，積雪草苷及積雪草酸、羥基積雪草苷及羥基積雪草酸顯示了顯著的生物活性，藥理作用較強(qiáng)，具有治療腦卒中后抑郁癥、腦卒中后癡呆(血管性癡呆)和肢體障礙的用途。其性質(zhì)穩(wěn)定，原料來(lái)源豐富、價(jià)廉，安全低毒，為預(yù)防、診斷、檢測(cè)、保護(hù)、治療和研究腦卒中后遺癥提供了一種新的藥物來(lái)源；制備工藝簡(jiǎn)單，得率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)，且容易推廣應(yīng)用，對(duì)開(kāi)發(fā)利用我國(guó)的藥用植物資源具有重要價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P25/14GK102389437SQ20111034321
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者張黎, 李鐵軍, 毛峻琴, 芮耀誠(chéng), 邱彥 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)