專利名稱：動(dòng)點(diǎn)馬達(dá)蛋白小分子抑制劑在抑制腫瘤細(xì)胞增殖中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及動(dòng)點(diǎn)馬達(dá)蛋白小分子抑制劑在抑制腫瘤細(xì)胞增殖中的應(yīng)用。細(xì)胞精確地自我復(fù)制是生命活動(dòng)的重要組成部分，復(fù)制的高保守性在生物及物種的繁衍生息過(guò)程中舉足輕重。在細(xì)胞復(fù)制的過(guò)程中，包含在染色體中的父代遺傳信息在經(jīng)歷了諸多復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)之后均等、準(zhǔn)確的分配給兩個(gè)子細(xì)胞。細(xì)胞周期事件是高度有序進(jìn)行的，保證細(xì)胞周期有條不紊地行進(jìn)的生化調(diào)控通路被稱為“檢驗(yàn)點(diǎn)”(Checkpoint)。動(dòng)點(diǎn)是位于著絲粒上的多組分蛋白質(zhì)復(fù)合結(jié)構(gòu)。它不僅直接維系紡錘體絲與染色體的銜接，同時(shí)亦調(diào)控染色體運(yùn)動(dòng)及染色體分離的時(shí)空序列性及保真性，此信號(hào)通路被稱為“紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)”(Spindle Checkpoint) 0紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)失控可導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中非整倍體及染色體不穩(wěn)定性的產(chǎn)生，并可能參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但迄今為止，紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)通路的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)及其信息流傳遞的分子機(jī)制仍不明了。動(dòng)點(diǎn)馬達(dá)蛋白 CENP-E(Centromere-Associated Protein Ε)是一個(gè)分子量為 312kDa的動(dòng)點(diǎn)蛋白，它含有一個(gè)位于N端的驅(qū)動(dòng)蛋白類似的馬達(dá)域和包含1069個(gè)氨基酸殘基的coiled-coil結(jié)構(gòu)域，總長(zhǎng)為2701個(gè)氨基酸。CENP-E是一個(gè)直接負(fù)責(zé)動(dòng)點(diǎn)對(duì)紡錘體微管銜接的馬達(dá)蛋白，它與其它紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白的協(xié)調(diào)作用，監(jiān)控細(xì)胞有絲分裂的進(jìn)程，但 CENP-E監(jiān)控細(xì)胞有絲分裂的細(xì)節(jié)仍鮮為人知。CENP-E的缺失使紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)失活，導(dǎo)致染色體運(yùn)動(dòng)及分離過(guò)程出現(xiàn)差錯(cuò)從而產(chǎn)生染色體不穩(wěn)定性表型。為此，詳盡研究紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)調(diào)控蛋白CENP-E的結(jié)構(gòu)-功能相關(guān)性是一項(xiàng)非常有意義的研究工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供動(dòng)點(diǎn)馬達(dá)蛋白小分子抑制劑在制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)品中的應(yīng)用。上述動(dòng)點(diǎn)馬達(dá)蛋白小分子抑制劑為式I或式II結(jié)構(gòu)通式所示化合物，其名稱為
背景技術(shù)：
Syntelin
權(quán)利要求
1.式I或式II結(jié)構(gòu)通式所示化合物在制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)品中的應(yīng)用；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I和式II結(jié)構(gòu)通式中，R1和&均為甲基或苯基；所述民為苯基或_
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I結(jié)構(gòu)通式所示化合物為式 III-式VI和式XI所示化合物，
4.權(quán)利要求1-3任一所述的式I或式II結(jié)構(gòu)通式化合物在制備抑制細(xì)胞有絲分裂的試劑中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述抑制細(xì)胞有絲分裂是通過(guò)干擾馬達(dá)蛋白介導(dǎo)的功能蛋白運(yùn)輸和/或定位實(shí)現(xiàn)的。
6.如權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用，其特征在于所述馬達(dá)蛋白介導(dǎo)的功能蛋白是蛋白磷酸酶。
7.權(quán)利要求1-3任一所述的式I或式II結(jié)構(gòu)通式化合物在制備抑制馬達(dá)蛋白驅(qū)動(dòng)的微管滑動(dòng)的試劑中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-3任一所述的式I或式II結(jié)構(gòu)通式化合物在制備馬達(dá)蛋白活性抑制劑中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-3任一所述的式I或式II結(jié)構(gòu)通式化合物在制備腫瘤抑制劑中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求5-9中任一所述的應(yīng)用，其特征在于所述馬達(dá)蛋白是氨基酸序列如序列表中序列1所示的蛋白。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種動(dòng)點(diǎn)馬達(dá)蛋白小分子抑制劑在抑制腫瘤細(xì)胞增殖中的應(yīng)用。所述動(dòng)點(diǎn)馬達(dá)蛋白小分子抑制劑為式I或式II結(jié)構(gòu)通式所示化合物，其名稱為Syntelin。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，式VII化合物所示的Syntelin可明顯抑制人乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。進(jìn)一步的機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明，式VII化合物所示的Syntelin與CENP-E結(jié)合后可抑制CENP-E馬達(dá)在微管上的行走，但不影響其與微管的相互作用，當(dāng)該化合物加入細(xì)胞培養(yǎng)基中能夠進(jìn)入細(xì)胞抑制CENP-E的功能，導(dǎo)致部分染色體排列錯(cuò)誤并長(zhǎng)時(shí)間維系紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)的活性。本發(fā)明的CENP-E小分子抑制劑Syntelin在細(xì)胞生物學(xué)研究中具有重要作用，同時(shí)其調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖的功效可為新型化療藥物的研制奠定基礎(chǔ)。(式I)(式II)(式VII)。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102552274SQ20111035673
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
發(fā)明者丁霞, 萬(wàn)衛(wèi)紅, 姚彧, 姚雪彪, 張健存, 楊志宏 申請(qǐng)人:姚雪彪