專利名稱：一種α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α -位季碳的α，β _ 二胺酸衍生物及其合成方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
具有光學(xué)活性的α，β - 二胺酸衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結(jié)構(gòu)，在抗淋巴瘤藥博來霉素(bleomycin)，抗結(jié)核藥卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素 (viomycin)等結(jié)構(gòu)中均有此類骨架結(jié)構(gòu)。
近年來發(fā)展的一系列α，β-二胺酸衍生物的合成方法相互補(bǔ)充和改進(jìn)(Chem. Rev. 2005，105,3167.，Org. Biomol. Chem.，2005，3，1362.，J. Am. Chem. Soc.，2008，130， 2170.)。現(xiàn)有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通過甘氨酸酯和亞胺的marmich反應(yīng)合成得到的，但是，此類方法的最大缺陷是只能選擇性得到順式構(gòu)型的α，β-二胺酸衍生物。
最近，合成此類結(jié)構(gòu)是以甘氨酸酯和N-對(duì)甲苯磺酰胺亞胺的marmich反應(yīng)通過高效手性催化劑的非對(duì)映選擇性調(diào)控，高對(duì)映選擇性地得到了順式和反式光學(xué)活性的α， β - 二胺酸衍生物(J. Am. Chem. Soc.，2008,130,14362)。但是目前對(duì)于光學(xué)活性α -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物的合成相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很少(Chem. Soc. Rev.，2009，38，1940.)，而且底物的反應(yīng)適用性很窄，只局限在部分原料底物能反應(yīng)，催化劑用量大，反應(yīng)條件苛刻等不足。
α -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物能做為具有抗癌和抗關(guān)節(jié)炎活性的咪唑啉雜環(huán)化合物的合成前體(us 2009156830A1)，可用于合成一系列新型高效抗癌藥物。
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)合成方法中底物普適性差、催化劑用量大、反應(yīng)條件苛刻等缺陷，提出了一種光學(xué)純?chǔ)?位季碳的α，β-二胺酸衍生物及其合成方法和應(yīng)用， 本發(fā)明合成方法具有操作簡(jiǎn)單，高選擇性，高原子經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)。依據(jù)本發(fā)明合成方法得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有多樣性的化合物骨架，適用于在抗腫瘤和抗關(guān)節(jié)炎藥物的制備應(yīng)用，對(duì)新藥篩選和制藥工藝具有非常重要的意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出了一種α-位季碳的α，β _ 二胺酸衍生物的合成方法，以重氮化合物、亞胺、氨基磷酸酯為原料，以手性磷酸、醋酸銠為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，4Α分子篩為吸水劑，經(jīng)過一步反應(yīng)，得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下反應(yīng)式(1)所示
權(quán)利要求
1.一種α -位季碳的α，β -二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮化合物、亞胺、氨基磷酸酯為原料、以手性磷酸、醋酸銠為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，4Α分子篩為吸水劑，經(jīng)過一步反應(yīng)，得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，如下反應(yīng)式(1)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸包括R型和S型，結(jié)構(gòu)如下式(I)所示
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法中原料及催化劑的摩爾比為重氮化合物亞胺氨基磷酸酯醋酸銠手性磷酸=1. O (1. 2-3) (1. 2-3) (0. 02-0. 1) (0. 02-0. 1)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟先將所述亞胺、氨基磷酸酯、手性磷酸、醋酸銠、4Α分子篩溶于所述有機(jī)溶劑中，加入所述重氮化合物的有機(jī)溶劑溶液，于0-40°C下反應(yīng)得到所述α -位季碳的α，β-二胺酸衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，將反應(yīng)得到的所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物進(jìn)行分離純化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的α-位季碳的α，β_ 二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述分離純化是用體積比為用乙酸乙酯石油醚=1 50 1 20的溶液進(jìn)行柱層析。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述4Α分子篩的加入量為2-5g/mmol亞胺；所述有機(jī)溶劑的加入量為25-30ml/mmol亞胺；
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑包括氯代烷烴，甲苯，二甲苯。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1合成方法所得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，其特征在于，所述光學(xué)活性α -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物如下結(jié)構(gòu)式(II)所示含兩個(gè)手性中心，兩個(gè)羧酸酯，兩個(gè)氨基基團(tuán)，其中一個(gè)是對(duì)甲氧基苯基氨基，另外一個(gè)是磷酰氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的α-位季碳的α，β_ 二胺酸衍生物在制備抗腫瘤和抗關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，以重氮化合物，亞胺，氨基磷酸酯為原料，以手性磷酸、醋酸銠為催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，分子篩為吸水劑，進(jìn)行催化反應(yīng)得到所述α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本發(fā)明合成方法具有原料簡(jiǎn)單易得，操作簡(jiǎn)單安全，高原子經(jīng)濟(jì)性，高收率，高選擇性等優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明方法所得到的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有多樣性的化合物骨架，對(duì)新藥篩選和制藥工藝具有非常重要的意義。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102503976SQ20111035796
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月11日
發(fā)明者呂峰平, 周靜, 楊琍蘋, 江俊, 胡文浩, 邱林, 錢宇, 馬曉初 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)