專利名稱：紅霉素a環(huán)11,12-碳酸酯的新晶形、包含新晶形b的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的名稱和結構為B、C或D的新晶形，其具有表1、表2或表3和

圖1、圖3或圖5中所示的X-射線粉末衍射圖樣，以及圖2、圖4或圖6中所示的IR(紅外)輻射吸收光譜。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的紅霉素A環(huán)11，12_碳酸酯的晶形B的藥物組合物及其醫(yī)藥應用。
背景技術：
迄今為止在專利文獻中已描述紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的無定形形式，并通過其X-射線粉末衍射圖樣進行了表征(專利PL196467B1)。紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯是大環(huán)內酯類抗生素，比母體紅霉素抗生素的活性更聞。根據(jù)專利PL 153616，在作為催化劑的碳酸鉀的存在下，通過使紅霉素A與碳酸亞乙酯在甲苯中反應，以工業(yè)規(guī)模獲得紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯。除去碳酸鉀和甲苯后，用水使產物從有機溶劑沉淀并干燥。通過在糖苷配基的11和12位產生環(huán)碳酸酯修飾紅霉素A使得紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的抗菌效果兩倍于母體物質。紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的生物半衰期是紅霉素的3倍?！癙o I fa” Tarchomin S.A.提交的第 70623 號、第 86961 號、第 93849 號、第 136968號和第153616號波蘭專利涉及制備技術的改良以獲得降解產物最少的產品以及高產率的方法，但是沒有論及晶形的問題。利用此方法獲得的產品對應于由Hempel提供的晶體紅霉素環(huán)碳酸酯的結構(Acta Cryst.B34，3454-3457 (1978))。根據(jù)專利PL196467B1，`至今已知并已述紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形A，其特征在于表4和圖7所示的X-射線粉末衍射圖樣和/或圖8所示的IR輻射吸收光譜。表4
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權利要求
1.紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形B，其特征在于下表所示的X-射線粉末衍射圖樣:
2.紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形B，其特征在于圖1所示的X-射線粉末衍射圖樣。
3.如權利要求1或2所述的紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形B，其特征在于圖2所示的IR輻射吸收光譜。
4.紅霉素A環(huán)11，12_碳酸酯的晶形C，其特征在于下表所示的X-射線粉末衍射圖樣:
5.紅霉素A環(huán)11，12_碳酸酯的晶形C，其特征在于圖3所示的X-射線粉末衍射圖樣。
6.如權利要求4或5所述的紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形C，其特征在于圖4所示的IR輻射吸收光譜。
7.紅霉素A環(huán)11，12_碳酸酯的晶形D，其特征在于下表所示的X-射線粉末衍射圖樣:
8.紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形D，其特征在于圖5所示的X-射線粉末衍射圖樣。
9.如權利要求7或8所述的紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形D，其特征在于圖6所示的IR輻射吸收光譜。
10.獲得權利要求1-3中任一項所述的紅霉素A環(huán)11，12_碳酸酯的晶形B的方法，所述方法包括以下步驟: 1)在室溫下，通過攪拌將紅霉素A環(huán)11，12_碳酸酯的無定形形式或晶形A溶于1: 2的無水支鏈醇與二氯甲烷的混合物中； 2)在30-40°C下將獲得的溶液濃縮至約一半的體積，然后將其冷卻至室溫并攪拌；以及 3)將獲得的懸浮液過濾并將沉淀干燥以獲得所述紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形B。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述醇為異丙醇或叔戊醇。
12.藥物組合物，其包含作為活性物質的權利要求1-3中任一項所述的紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形B以及至少一種藥學可接受的賦形劑或載體。
13.如權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于其為片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、分散顆粒劑、栓劑、浸劑、混懸劑、乳劑、凝膠和/或吸入劑的形式。
14.在有需要的個體中治療細菌感染的方法，所述方法包括給予所述個體權利要求1-3中任一項所述的紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形B或者權利要求12或13所述的藥物組合物。
15.權利要求1-3中任一項所述的紅霉素A環(huán)11，12-碳酸酯的晶形B在制備用于治療細菌感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及紅霉素A環(huán)11,12-碳酸酯的新晶形、包含新晶形B的藥物組合物及其應用。具體地，本發(fā)明涉及紅霉素A環(huán)11,12-碳酸酯的名稱和結構為B、C或D的新晶形，其具有表1、表2或表3和圖1、圖3或圖5中所示的X-射線粉末衍射圖樣，以及圖2、圖4或圖6中所示的IR(紅外)輻射吸收光譜。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的紅霉素A環(huán)11,12-碳酸酯的晶形B的藥物組合物及其醫(yī)藥應用。
文檔編號A61K31/7048GK103102377SQ201110370149
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權日2011年11月15日
發(fā)明者E·斯特皮涅斯卡, B·奧尼思科, A·U·維爾莫維茨-雅羅赫, E·維爾科夫斯卡, B·貝克斯卡 申請人:塔科敏斯基制藥廠波爾法合資公司