專利名稱：胸腺肽α1在制備治療肺纖維化藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及胸腺肽α I新的藥用用途，具體涉及胸腺肽α 1(日達(dá)仙)在制備治療肺纖維化藥物中的用途。
背景技術(shù)：
迄今,特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)原因不明，發(fā)病機制不清，預(yù)后差，5年生存率低于50%，確診后的中位生存時間僅2-3年。2011年3月制定的特發(fā)性肺纖維化診治指南公開了有關(guān)IPF發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的增長趨勢，過去20年間死亡率明顯增加，死亡率高于某些癌癥，目前，臨床實踐中對特發(fā)性肺纖維化尚缺乏切實有效的治療辦法。長期以來腎上腺糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)一直是IPF治療的主要手段。但目前 已少有證據(jù)支持IPF患者激素治療的有效性。2011年新指南強烈反對單獨使用糖皮質(zhì)激素以及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IPF。其原因之一是使用激素后，隨著時間延長，激素副作用日漸突出，常因免疫功能嚴(yán)重受損而發(fā)生各種病原體感染，從而加重病情導(dǎo)致死亡，最終并未提高生存率，甚至比未用激素的患者生存期更短。更有研究發(fā)現(xiàn)IPF患者本身因存在免疫缺陷，比正常人更容易因各種病原體的感染而加重病情。由此，有關(guān)研究者設(shè)想尋找一種合適的免疫調(diào)節(jié)藥物，用于正確合理地調(diào)節(jié)IPF患者的免疫功能，應(yīng)能減少感染機會，提高IPF患者的生存質(zhì)量和延長生存期。胸腺肽α I (又稱日達(dá)仙，簡稱Ta I)是由28種氨基酸組成的多肽。作為免疫調(diào)節(jié)齊U，可以觸發(fā)淋巴細(xì)胞成熟，增強T細(xì)胞的功能，并促進(jìn)免疫缺陷的重組，目前常規(guī)用于治療免疫缺陷或慢性肝炎或癌癥患者，安全性得到證實。有研究顯示，T a I治療的患者外周血有較高的CD4細(xì)胞水平并產(chǎn)生單個核細(xì)胞中Y -IFN。T a I可激活病毒特異性輔助性T細(xì)胞，分泌內(nèi)源性a-IFN, Y-IFN,白介素-2,腫瘤壞死因子,提高淋巴細(xì)胞的白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)，增加Thl型免疫反應(yīng)；Ta I能刺激自然殺傷活性。免疫功能失衡是影響和制約IPF最終療效的重要因素之一。選擇合適的免疫調(diào)節(jié)措施應(yīng)能通過糾正IPF機體的免疫失衡而提高生活質(zhì)量和延長生存期。有研究表明，IPF患者體內(nèi)存在過度Th2型免疫反應(yīng)(Th2型細(xì)胞因子有IL-4和IL-13等)，而Thl型免疫反應(yīng)不足(Thl型細(xì)胞因子有IL-12和Y -IFN等)。在目前肺纖維化疾病缺乏有效治療藥物的情況下，本發(fā)明擬提供胸腺肽a I(日達(dá)仙)用于治療肺纖維化藥物中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供胸腺肽a 1(日達(dá)仙)新的藥用用途，具體涉及胸腺肽a I在制備治療肺纖維化藥物中的用途。針對現(xiàn)有技術(shù)藥物治療特發(fā)性肺纖維化預(yù)后極差，無有效治療手段，死亡率極高等缺陷，本發(fā)明采用針對性地增加Thl型反應(yīng)或抑制Th2型反應(yīng)的策略，用胸腺肽a I作為免疫調(diào)節(jié)劑增加Thl型免疫反應(yīng)及其他免疫調(diào)節(jié)作用，通過糾正實驗動物肺纖維化機體的免疫功能失衡及其對實驗動物存活率等方面的影響觀察，結(jié)果證實，所述胸腺肽αI能糾正肺纖維化機體的免疫功能失衡，可明顯減少感染發(fā)生率，降低死亡率，可進(jìn)一步用于制備治療肺纖維化的藥物。本發(fā)明提供的胸腺肽α I (日達(dá)仙)新的藥用用途，在肺纖維化疾病缺乏有效治療藥物的現(xiàn)狀下，具有重要的臨床應(yīng)用價值，為臨床廣泛應(yīng)用提供了可靠的實驗依據(jù)。本發(fā)明中，胸腺肽α I能糾正肺纖維化大鼠體內(nèi)Th細(xì)胞不足，抑制Ts細(xì)胞的生成，提升Y-球蛋白值，或提升B細(xì)胞免疫水平；本發(fā)明中，胸腺肽α I可降低造模大鼠的感染發(fā)生率，降低死亡率，提高生存率。本發(fā)明采用胸腺肽α I作為免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了肺纖維化實驗動物實驗，觀察所述的胸腺肽α I糾正實驗動物機體的免疫功能失衡及其對存活率等方面的影響，其包括
將SD大鼠隨機均分為空白對照組、模型對照組、地塞米松干預(yù)組、胸腺肽α I干預(yù)組、地塞米松+胸腺肽α I干預(yù)組五大組，再根據(jù)造模后不同時間(即D7、14、28、56)均分為不同亞組分批c常規(guī)處理大鼠，腹主動脈采血，分別進(jìn)行細(xì)胞免疫項目、體液免疫項目檢測，左肺行肺灌洗，留取肺泡灌洗液(BALF)進(jìn)行細(xì)菌、真菌培養(yǎng)(采用平板劃線接種法行肺泡灌洗液細(xì)菌、真菌培養(yǎng))，留取肝、右肺葉行病理檢查。結(jié)果證實，所述的胸腺肽α I能糾正體內(nèi)Th細(xì)胞不足，抑制Ts細(xì)胞的生成，提升Y -球蛋白值，或提升B細(xì)胞免疫水平，在一定時間內(nèi)控制感染，造模14天，肺泡灌洗液培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌；所述的胸腺肽α I能降低造模大鼠的感染發(fā)生率(僅為10% )，降低死亡率(僅為14% )，明顯提高生存率(如表1，表2所示)。表I是模14天肺泡灌洗液細(xì)菌和真菌培養(yǎng)結(jié)果。表2是各組大鼠死亡率比較(％ )。表I

權(quán)利要求
1.胸腺肽αI在制備治療肺纖維化藥物中的用途。
2.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的胸腺肽αI糾正肺纖維化機體的免疫功能失衡。
3.按權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的胸腺肽αI增加Thl型反應(yīng)或抑制Th2型反應(yīng)·
4.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的胸腺肽αI減少感染發(fā)生率，降低死亡率。
5.按權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述的胸腺肽αI糾正Th細(xì)胞不足，抑制Ts細(xì)胞的生成，提升Y-球蛋白值或提升B細(xì)胞免疫水平。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及胸腺肽α1新的藥用用途，具體涉及胸腺肽α1在制備治療肺纖維化藥物中的用途。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)藥物治療特發(fā)性肺纖維化預(yù)后極差，無有效治療手段，死亡率極高等缺陷，采用針對性地增加Th1型反應(yīng)或抑制Th2型反應(yīng)的策略，用胸腺肽α1作為免疫調(diào)節(jié)劑增加Th1型免疫反應(yīng)及其他免疫調(diào)節(jié)作用，經(jīng)動物實驗，結(jié)果證實，所述胸腺肽α1可糾正肺纖維化機體的免疫失衡，明顯減少感染發(fā)生率，降低死亡率，可進(jìn)一步用于制備治療肺纖維化的藥物。本發(fā)明在肺纖維化疾病缺乏有效治療藥物的現(xiàn)狀下，具有重要的臨床應(yīng)用價值，為臨床廣泛應(yīng)用提供了可靠的實驗依據(jù)。
文檔編號A61P11/00GK102973926SQ20111037043
公開日2013年3月20日 申請日期2011年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月20日
發(fā)明者李惠萍, 范峰 申請人:上海市肺科醫(yī)院