本發(fā)明涉及別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
別嘌醇為黃嘌呤醇氧化酶抑制劑，已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄，為治療痛風(fēng)的一線(xiàn)藥物，中國(guó)藥典2010年版也已收載。別嘌醇及其代謝物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少次黃嘌呤合成尿酸，降低血以及尿中尿酸濃度，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，也有助于痛風(fēng)病人組織內(nèi)的尿酸新溶解，是防止痛風(fēng)急性發(fā)作療效較為確切的藥物。別嘌醇口服易吸收，自胃腸道可吸收80％-90％，2-6小時(shí)可達(dá)到血藥峰濃度，半衰期為1-3小時(shí)，目前市場(chǎng)上常見(jiàn)的別嘌醇普通片劑，普通片一日需服用2-3次，服用次數(shù)較多，給病人帶來(lái)很多不便，結(jié)合痛風(fēng)的具有較長(zhǎng)間隙期的疾病特點(diǎn)以及需要長(zhǎng)期治療特點(diǎn)，我們迫切需要為別嘌醇尋找一種起效快，安全，能大大提高病人順應(yīng)性，使用方便的藥物制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的發(fā)明目的之一為提供一種別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)，該復(fù)合型釋藥系統(tǒng)由緩釋層和速釋層構(gòu)成，別嘌醇按一定的比例分散到緩釋層和速釋層中，這里所說(shuō)的一定比例是0.1∶5-50∶1，優(yōu)選0.5∶5-1∶1，緩釋層與速釋層重量比是0.1∶1-50∶1，優(yōu)選0.5∶1-10∶1。本發(fā)明的發(fā)明目的之二為提供一種別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，在制備速釋層時(shí)，別嘌醇與分散基質(zhì)先混合、粉碎、過(guò)篩，再與其他輔料混合制粒，其目的是制備固體分散體，提高別嘌醇在水中的溶解度，更加符和速釋特征。所述的復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的緩釋層制備方法包括將活性成分和藥用輔料混合的步驟，然后制粒、烘干、整粒，所制備的緩釋層為緩釋骨架層。所述的復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的速釋層包含固體分散體，該固體分散體由別嘌醇和分散基質(zhì)組成，分散基質(zhì)即為固體分散體的載體材料，藥物在載體材料中高度分散，載體材料促進(jìn)藥物的溶出，分散基質(zhì)選自聚乙二醇4000和6000、聚維酮、泊洛沙姆188、卡波姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯、檸檬酸、殼聚糖，優(yōu)選聚乙二醇4000和6000、泊洛沙姆188、檸檬酸。別嘌醇與分散基質(zhì)的重量比為1∶1-10，優(yōu)選1∶4-8。所述的復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的速釋層中固體分散體制備方法包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、冷凍干燥法，優(yōu)選熔融法、溶劑-熔融法、研磨法，最優(yōu)選研磨法。所述的復(fù)合型釋藥系統(tǒng)，其特征在于，除主藥外，速釋部分含以下輔料：1.合適的稀釋劑，其量為速釋部分的20％-90％；2.合適的分散基質(zhì)，其量為速釋部分的20％-90％；3.合適的崩解劑，其量為速釋部分的2％-10％；4.合適的粘合劑，其量為1％-10％；5.合適的著色劑，其量為速釋部分的0.5％-3％；6.合適的潤(rùn)滑劑，其量為速釋部分的0.5％-5％；所述的復(fù)合型釋藥系統(tǒng)，其特征在于，除主藥外，緩釋部分含以下輔料：1.合適的稀釋劑，其量為緩釋部分的10％-60％；2.合適的骨架基質(zhì)，其量為緩釋部分的1％-20％；3.合適的粘合劑，其量為1％-10％；4.合適的增溶劑，其量為緩釋部分的0.5％-5％；5.合適的潤(rùn)滑劑，其量為緩釋部分的0.5％-5％。上述復(fù)合型釋藥系統(tǒng)所包含的輔料，所述的骨架基質(zhì)選自乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、十八醇，優(yōu)選羥丙纖維素、羥丙甲纖維素；所述稀釋劑選自乳糖、淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素、檸檬酸、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、氯化鈉、碳酸氫鈉，優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、檸檬酸、氯化鈉、碳酸氫鈉；所述增溶劑選自十二烷基磺酸鈉、吐溫-80、吐溫60、吐溫40，優(yōu)選自十二烷基磺酸鈉、吐溫-80；所述粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素；所述的分散基質(zhì)選自聚乙二醇4000和6000、聚維酮、泊洛沙姆188、卡波姆、聚氧乙烯、聚羧乙烯、檸檬酸、殼聚糖，優(yōu)選聚乙二醇4000和6000、泊洛沙姆188、檸檬酸，優(yōu)選優(yōu)選聚乙二醇4000和6000、泊洛沙姆188、檸檬酸；所述崩解劑選自干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)，其特征在于，其緩釋層和速釋層分別由下列成分組成：所述釋放度測(cè)定條件，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XD第一法)，釋放介質(zhì)選自蒸餾水，人工腸液，人工胃液，pH8.0緩沖液，優(yōu)選人工胃液；介質(zhì)體積900ml，溫度37℃；轉(zhuǎn)速50-100r/min，優(yōu)選75r/min。制備方法：1.緩釋層顆粒的制備先將原輔料分別過(guò)120目篩，其中顆粒較大的輔料先粉碎再過(guò)篩，再分別稱(chēng)取處方量的別嘌醇與潤(rùn)滑劑以外的輔料，采用等量遞釋法混合均勻后，加入含有增溶劑的粘合劑制軟材，用20目篩制粒后，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥2小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入硬脂酸鎂總混，測(cè)定主藥含量，確定層重。2.速釋層顆粒的制備先稱(chēng)取處方量的別嘌醇與一部分稀釋劑混合，粉碎過(guò)120目篩，加入剩余稀釋劑，采用等量遞釋法混合均勻后，加入含有著色劑粘合劑制軟材，用20目篩制粒后，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥1.5小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入硬脂酸鎂總混，測(cè)定主藥含量，確定層重。3.復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的制備先將緩釋層顆粒置于雙層壓片機(jī)的一個(gè)加料斗中，先用較小的壓力預(yù)壓并調(diào)節(jié)至所需第一層片重，再將速釋層顆粒置于該雙層壓片機(jī)的另一加料斗中，加壓并調(diào)節(jié)所需總片重后，調(diào)節(jié)片子硬度40-80N，監(jiān)測(cè)參數(shù)穩(wěn)定后，即可連續(xù)壓片。4.復(fù)合型釋藥系統(tǒng)溶出測(cè)定采用中國(guó)藥典2010年版附錄XC溶出度測(cè)定法第二法裝置(漿法)，分別以蒸餾水，人工腸液，人工胃液，pH8.0緩沖液，900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75r/min，依法操作，在1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)分別取樣10ml，濾過(guò)，并補(bǔ)充相應(yīng)溶出介質(zhì)至溶出杯中，精密吸取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，加相應(yīng)溶出介質(zhì)定至刻度，搖勻。照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IVA)，在250nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按別嘌醇的吸收系數(shù)為571計(jì)算每片在不同時(shí)間的累積釋放量。本品1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10％-30％、30％-60％、60-90％、90％以上，均應(yīng)符合規(guī)定。附圖說(shuō)明圖1別嘌醇緩釋雙層片人工胃液中釋放均一性曲線(xiàn)圖圖2別嘌醇緩速雙層片人工腸液中累計(jì)釋放均一性曲線(xiàn)圖圖3別嘌醇緩釋雙層片蒸餾水中累計(jì)釋放均一性曲線(xiàn)圖圖4別嘌醇緩釋雙層片pH8.0緩沖液中累計(jì)釋放均一性曲線(xiàn)圖圖5別嘌醇緩釋雙層片在不同溶出介質(zhì)中累計(jì)釋放曲線(xiàn)圖具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，但不是對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)處方(1000片)制備方法：1.緩釋層顆粒的制備先將原輔料分別過(guò)120目篩，其中顆粒較大的輔料先粉碎再過(guò)篩，再分別稱(chēng)取處方量的別嘌醇、羥丙甲基纖維素、乳糖、氯化鈉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入適量溶有吐溫-80的5％聚維酮K30的95％乙醇溶液制軟材，用20目篩擠出制粒，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥2小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入干顆粒總重1％的硬脂酸鎂，混合均勻，測(cè)定主藥含量，確定層重。2.速釋層顆粒的制備先稱(chēng)取處方量的別嘌醇與檸檬酸混合，高速粉碎機(jī)粉碎后過(guò)120目篩，然后加入處方量的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g，采用等量遞釋法混合均勻后，加入含有著色劑的10％聚維酮K30的80％乙醇溶液制軟材，用20目篩擠出制粒后，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥1.5小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入干顆粒重1％的硬脂酸鎂和4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，測(cè)定主藥含量，確定層重。3.復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的制備先將緩釋層顆粒置于雙層壓片機(jī)的一個(gè)加料斗中，先用較小的壓力預(yù)壓并調(diào)節(jié)至所需第一層片重，再將速釋層顆粒置于該雙層壓片機(jī)的另一加料斗中，加壓并調(diào)節(jié)所需總片重后，調(diào)節(jié)片子硬度40-80N，監(jiān)測(cè)參數(shù)穩(wěn)定后，即可連續(xù)壓片。4.復(fù)合型別嘌醇釋藥系統(tǒng)溶出測(cè)定采用中國(guó)藥典2010年版附錄XC溶出度測(cè)定法第二法裝置(漿法)，分別以蒸餾水，人工腸液，人工胃液，pH8.0緩沖液，900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75r/min，依法操作，在1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)分別取樣10ml，濾過(guò)，并補(bǔ)充相應(yīng)溶出介質(zhì)至溶出杯中，精密吸取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，加相應(yīng)溶出介質(zhì)定至刻度，搖勻。照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IVA)，在250nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按別嘌醇的吸收系數(shù)為571計(jì)算每片在不同時(shí)間的累積釋放量。本品1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的10％-30％、30％-60％、60-90％、90％以上，均應(yīng)符合規(guī)定。別嘌醇緩釋復(fù)合型釋藥系統(tǒng)在不同溶出介質(zhì)中溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表1-4。以各片累計(jì)釋放度對(duì)時(shí)間作圖，得別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)在不同介質(zhì)中釋放度均一性曲線(xiàn)圖(見(jiàn)附圖1-4)，可見(jiàn)本發(fā)明復(fù)合型釋藥系統(tǒng)制劑工藝穩(wěn)定，在各種溶出介質(zhì)中釋放均一性較好，SD＜3；以各片在不同介質(zhì)中平均累計(jì)釋放度對(duì)時(shí)間作圖，得別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)不同溶出介質(zhì)中累計(jì)釋放曲線(xiàn)圖(見(jiàn)附圖5)，可見(jiàn)在不同溶出介質(zhì)中片子釋放有一定的差異，但均符合規(guī)定。表1別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)在人工胃液中釋放度數(shù)據(jù)表表2別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)在人工腸液中釋放度數(shù)據(jù)表表3別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)在水中釋放度數(shù)據(jù)表表4別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)在pH8.0緩沖液中釋放度數(shù)據(jù)表實(shí)施例2別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)處方(1000片)制備方法：1.緩釋層顆粒的制備先將原輔料分別過(guò)120目篩，其中顆粒較大的輔料先粉碎再過(guò)篩，再分別稱(chēng)取處方量的別嘌醇、羥丙甲基纖維素、乳糖、氯化鈉，采用等量遞釋法混合均勻后，加入適量溶有吐溫-80的5％聚維酮K30的80％乙醇溶液制軟材，20目篩擠出制粒，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥2小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入干顆?？傊?％的硬脂酸鎂，混合均勻，測(cè)定主藥含量，確定層重。2.速釋層顆粒的制備先稱(chēng)取處方量的別嘌醇與聚乙二醇4000混合，高速粉碎機(jī)粉碎后過(guò)120目篩，然后加入處方量的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮6g，采用等量遞釋法混合均勻后，加入含有著色劑10％聚維酮K30的75％乙醇溶液制軟材，用20目篩擠出制粒后，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥1.5小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入干顆粒重1％的硬脂酸鎂和4g交聯(lián)聚維酮，混合均勻，測(cè)定主藥含量，確定層重。3.復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的制備先將緩釋層顆粒置于雙層壓片機(jī)的一個(gè)加料斗中，先用較小的壓力預(yù)壓并調(diào)節(jié)至所需第一層片重，再將速釋層顆粒置于該雙層壓片機(jī)的另一加料斗中，加壓并調(diào)節(jié)所需總片重后，調(diào)節(jié)片子硬度40-80N，監(jiān)測(cè)參數(shù)穩(wěn)定后，即可連續(xù)壓片。實(shí)施例3別嘌醇復(fù)合型釋藥系統(tǒng)處方(1000片)制備方法：1.緩釋層顆粒的制備先將原輔料分別過(guò)120目篩，其中顆粒較大的輔料先粉碎再過(guò)篩，再分別稱(chēng)取處方量的別嘌醇、羥丙甲基纖維素、乳糖、糊精，采用等量遞釋法混合均勻后，加入適量溶有吐溫-80的8％聚維酮K30的60％乙醇溶液制軟材，20目篩擠出制粒，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥2小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入干顆?？傊?.5％的硬脂酸鎂，混合均勻，測(cè)定主藥含量，確定層重。2.速釋層顆粒的制備先稱(chēng)取處方量的別嘌醇與泊洛沙姆188混合，高速粉碎機(jī)粉碎后過(guò)120目篩，然后加入處方量的乳糖、低取代羥丙纖維素6g，采用等量遞釋法混合均勻后，加入含有著色劑的2％羥丙甲纖維素的20％乙醇溶液制軟材，20目篩擠出制粒后，濕顆粒置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥1.5小時(shí)，干燥完畢后，取出，20目篩整粒，并加入干顆粒重1％的硬脂酸鎂和4g交聯(lián)聚維酮，混合均勻，測(cè)定主藥含量，確定層重。3.復(fù)合型釋藥系統(tǒng)的制備先將緩釋層顆粒置于雙層壓片機(jī)的一個(gè)加料斗中，先用較小的壓力預(yù)壓并調(diào)節(jié)至所需第一層片重，再將速釋層顆粒置于該雙層壓片機(jī)的另一加料斗中，加壓并調(diào)節(jié)所需總片重后，調(diào)節(jié)片子硬度40-80N，監(jiān)測(cè)參數(shù)穩(wěn)定后，即可連續(xù)壓片。