專利名稱：梅尼埃病治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及梅尼埃病(Meniere’ s disease)治療藥，特別是以糖或糖醇為有效成分，并消除了作為副作用的瀉下作用的梅尼埃病治療藥。
背景技術(shù)：
雖然梅尼埃病的病因尚有很多不清楚的部分，但是根據(jù)梅尼埃病患者的剖檢例的組織學(xué)檢驗結(jié)果，眾所周知其病態(tài)是迷路積水。一般認(rèn)為該迷路積水是由于迷路液的產(chǎn)生過?；蛭照系K等、內(nèi)耳的水代謝異常而引起迷路液潴留從而形成的，引起耳鳴、聽力減退、眩暈、耳塞感等梅尼埃病的特征性癥狀。因此，可以理解減輕該迷路積水與梅尼埃病治療相關(guān)。大多數(shù)糖和糖醇在給藥后呈現(xiàn)滲透壓作用，因此一直以來被用作滲透壓利尿劑、滲透壓瀉劑。作為利用滲透壓效果而具有脫水作用的藥劑，有具有瀉下作用的山梨醇、甘露醇等、具有利尿作用的甘露醇、甘油等。在病態(tài)為迷路積水的梅尼埃病的治療中，也認(rèn)為能夠通過該脫水作用減輕積水。即，這些藥劑由于在口服給藥后產(chǎn)生內(nèi)外淋巴液的滲透壓梯度，因此認(rèn)為迷路腔的容積減少，產(chǎn)生迷路腔萎陷效果或迷路積水減輕效果。實際上，作為滲透壓利尿劑的糖或糖醇的一部分被用于梅尼埃病的診斷(切替一郎、耳鼻咽喉科學(xué)、P174、L34-P175、L2、非專利文獻(xiàn)1)，在該檢查中，通過作為檢查藥的滲透壓利尿劑，觀察到聽力改善效果(小松岐篤編、Client 21、P368、右L23-M、非專利文獻(xiàn)2)，因此期待治療效果，并進(jìn)行了各種嘗試。但是與預(yù)想相反，這些嘗試全都以失敗告終，其原因仍未闡明。如Angelborg C. etal的P201、表1所示，觀察到聽力改善在半數(shù)以上的病例只有甘油(非專利文獻(xiàn)3)，對豚鼠口服給予該甘油2. 8g/kg，結(jié)果在給藥后2小時在正常耳內(nèi)觀察到萎陷，但是在第6小時反而觀察到輕度積水形成(非專利文獻(xiàn)4)。即，觀察到組織學(xué)上的回跳現(xiàn)象。在為了診斷梅尼埃病而進(jìn)行的甘油測試中，在給藥約2小時后暫時地看到聽力的改善后，在6小時后聽力反而惡化，產(chǎn)生所謂的“回跳現(xiàn)象”(非專利文獻(xiàn)5)，這在組織學(xué)上得到證實?，F(xiàn)在由于該回跳現(xiàn)象，在日本已經(jīng)不用甘油作為治療藥。二十世紀(jì)九十年代以后，在各臟器中逐漸確認(rèn)了水通道的存在。對于具有與腎臟比較相似的組織構(gòu)造的內(nèi)耳，進(jìn)行與內(nèi)耳液的產(chǎn)生、吸收的機(jī)制闡明相關(guān)的研究，在內(nèi)耳中也確認(rèn)了水通道蛋白(aquaporin)的存在(非專利文獻(xiàn)6)。近年來，作為擔(dān)當(dāng)內(nèi)耳的水代謝的機(jī)構(gòu)之一，精氨酸升壓素水通道蛋白2(arginine vasopressin-aquaporin 2)系統(tǒng)受到關(guān)注(非專利文獻(xiàn)7)。然而，全身給予作為血管升壓素II型受體拮抗劑的0PC31260之后，結(jié)果沒有看到所期待程度的迷路積水減輕效果，反而成為在正常耳內(nèi)形成迷路積水的結(jié)果(非專利文獻(xiàn)8)。判斷這是由于強(qiáng)大的利尿作用而陷入脫水狀態(tài)(即，血漿中的作為抗利尿激素(antidiuretic hormone、以下記為 ADH)的精氨酸升壓素(arginine vasopressin、以下記為AVP)上升的緣故。由此可見，盡管迄今為止進(jìn)行了許多反復(fù)試驗，但是仍沒有獲得能進(jìn)行臨床應(yīng)用的成果。在臨床上，報告有梅尼埃病患者在急性期AVP上升(非專利文獻(xiàn)9)。該結(jié)果與認(rèn)為梅尼埃病容易在應(yīng)激時發(fā)病的疫病學(xué)上的事實非常符合。此外，采用微型泵在普萊爾反射(Preyer' s reflex)正常的豚鼠的皮下連續(xù)給予AVPlmu/kg/分鐘，結(jié)果形成明顯的迷路積水(非專利文獻(xiàn)10)。如下述表1所示，血漿AVP與AVP給予量成比例地上升，在組織學(xué)上迷路腔的面積增加(迷路積水的形成)。連續(xù)給予AVPlmu/kg時，血清AVP上升到正常人的血漿AVP的數(shù)倍(與梅尼埃病急性期的血清AVP大致為相同值)，成為極危險的狀態(tài)(非專利文獻(xiàn)10)。在梅尼埃病治療時，必須特別留意，以使得AVP不會因應(yīng)激或脫水等而上升。[表1]
權(quán)利要求
1.一種梅尼埃病治療藥，其中，含有(a)選自單糖類和寡糖類以及它們的糖醇類中的至少一種、和(b)選自多糖類中的至少一種，相對于(a)成分100重量份，(b)成分約為2 50重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的梅尼埃病治療藥，其中，相對于(a)成分100重量份，(b)成分約為10 40重量份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的梅尼埃病治療藥，其中，(a)成分選自甘油、赤蘚糖醇、木糖醇、木糖、山梨醇、異山梨醇和甘露醇。
4.如權(quán)利要求3所述的梅尼埃病治療藥，其中，(a)成分是赤蘚糖醇、木糖醇或異山梨
5.如權(quán)利要求4所述的梅尼埃病治療藥，其中，(a)成分是異山梨醇。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項所述的梅尼埃病治療藥，其中，(b)成分選自果膠、黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、刺槐豆膠、刺云實膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、瓊脂和角叉菜聚糖。
7.如權(quán)利要求6所述的梅尼埃病治療藥，其中，(b)成分選自果膠、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉和瓊脂。
8.如權(quán)利要求7所述的梅尼埃病治療藥，其中，(b)成分是果膠和/或黃原膠。
9.如權(quán)利要求1 8中任一項所述的梅尼埃病治療藥，為凝膠制劑的形狀。
10.如權(quán)利要求9所述的梅尼埃病治療藥，其中，相對于(a)成分和(b)成分的總量，水分量約為10 55重量％。
11.如權(quán)利要求1 8中任一項所述的梅尼埃病治療藥，為粉末制劑的形狀。
12.如權(quán)利要求1 8中任一項所述的梅尼埃病治療藥，為顆粒制劑的形狀。
13.一種凝膠形態(tài)的梅尼埃病處理劑的制造方法，包括如下工序向(a)選自單糖類和寡糖類以及它們的糖醇類中的至少一種100重量份、和(b)選自多糖類中的至少一種約2 50重量份中添加水并進(jìn)行混合的工序，其中，相對于(a)成分和(b)成分的總量100重量份，水的添加比例約為10 55重量份。
14.一種粉末形態(tài)的梅尼埃病處理劑的制造方法，包括如下工序在(a)選自單糖類和寡糖類以及它們的糖醇類中的至少一種100重量份、和(b)選自多糖類中的至少一種約2 50重量份中添加水并進(jìn)行混合的工序，其中，相對于(a)成分和(b)成分的總量100重量份，水的添加比例約為10 55重量份；以及對如此得到的凝膠進(jìn)行干燥、粉碎的工序。
15.一種顆粒形態(tài)的梅尼埃病處理劑的制造方法，包括如下工序在(a)選自單糖類和寡糖類以及它們的糖醇類中的至少一種100重量份、和(b)選自多糖類中的至少一種約2 50重量份中添加水并進(jìn)行混合的工序，其中，相對于(a)成分和(b)成分的總量100重量份，水的添加比例約為10 55重量份；對如此得到的凝膠進(jìn)行干燥、粉碎的工序；以及對如此得到的粉末進(jìn)行顆?；墓ば颉?br> 16.梅尼埃病處理劑的制造中(a)選自單糖類和寡糖類以及它們的糖醇類中的至少一種、和(b)選自多糖類中的至少一種的應(yīng)用，其中，相對于(a)成分100重量份(b)成分約為2 50重量份的比例。
17.梅尼埃病的處置方法，其中，包括對梅尼埃病患者給予在治療上為有效量的權(quán)利要求1 12中任一項所述的梅尼埃病治療藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種梅尼埃病處理劑，其以糖或糖醇類為有效成分，含有相對于糖或糖醇類為5～50重量％的多糖類，通過消除源于糖或糖醇類的瀉下作用，保證迷路積水減輕效果，進(jìn)而具有增強(qiáng)效果。該處理劑能夠以凝膠制劑、粉末劑、顆粒劑等的形態(tài)供給。
文檔編號A61K9/10GK102552310SQ20111039178
公開日2012年7月11日 申請日期2007年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月10日
發(fā)明者竹田節(jié)子 申請人:興和株式會社, 竹田節(jié)子