專利名稱：一種含有糖皮質激素和nos抑制劑的注射藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，一種含有皮質激素和NOS抑制劑的注射藥物組合物。
背景技術：
糖皮質激素有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。糖皮質激素雖然用途廣泛，但在長期或較大劑量使用時，容易造成很多副作·用，如柯興氏綜合癥，骨質疏松和無菌性股骨頭壞死以及誘發(fā)及加重感染等。NO是一種生物功能廣泛的無機小分子，參與循環(huán)、神經、免疫等系統(tǒng)及骨的代謝，在體內由NOS(—氧化氮合酶)合成，NO代謝異?？蓪е嘛L濕性關節(jié)炎、哮喘、中風、早老性癡呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑是一類可以抑制一氧化氮合酶活性，從而降低體內NO含量的物質。在多項研究證明NOS抑制劑可以通過抑制NOS活性降低體內的NO含量從而用于治療上述疾病如關節(jié)炎等炎癥性疾病。但是其減少NO的合成可能產生血管內皮功能失調、痛覺敏化等副反應的主要機制，同時也有報道將國外公司非留體抗炎藥與一氧化氮相結合可以更好的鎮(zhèn)痛消炎作用(CN200880004081. 5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制劑兩者哪種在體內可以起到更好的消炎作用還存在較大的分歧，由于藥理作用含混、副反應較大，所以NOS抑制劑現在還沒有作為藥物施用。

發(fā)明內容
在不斷地科學研究中，我們驚奇的發(fā)現，NOS抑制劑與糖皮質激素聯合使用進行局部注射，與單用糖皮質激素、NOS抑制劑相比，產生了協同作用，能夠顯著提高抗炎效果，究其理論可能是其中的一種藥將細胞膜上的某些通道打開，更有利于另一種藥物進入細胞內。本發(fā)明提供了一種注射藥物組合物，含有作為活性成分的糖皮質激素和NOS抑制齊U，以及一種或多種適用于注射的藥物輔料。所述的藥物組合物，其特征在于糖皮質激素選自可的松、氟米龍、地塞米松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍(Rimexolone)、氯替潑諾、布地奈德、環(huán)索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、二氟拉松、雙氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟可龍、氟培龍、氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、哈西奈德、齒倍他索、齒米松、齒潑尼松、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼松龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、波尼立定、曲安西龍、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、馬潑尼酮、替可的松中的一種化合物或其可藥用的鹽或酯。所述糖皮質激素優(yōu)選地塞米松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、去羥米松、甲潑尼龍、曲安西龍、曲安奈德及其可藥用的鹽或酯中的一種或幾種。
所述的藥物組合物，其特征在于N0S抑制劑為氨基酸或其衍生物或S-甲基異硫服、氨基胍及其鹽中的ー種或幾種。所述的氨基酸或其衍生物為L-N6-(l-亞氨こ基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Νω ,Νω-非対稱性ニ甲基精氨酸及上述化合物的酯或鹽的ー種或幾種；s-甲基異硫脲、氨基胍及其鹽中的ー種或幾種。所述的藥物組合物，其特征在于糖皮質激素和N0S抑制劑的重量配比為
1 0.ト 10。優(yōu)選為 1 0. 5-2。所述的藥物組合物,優(yōu)選制備成為注射液或粉針劑。所述的藥物組合物，制備成注射液時，所述糖皮質激素的含量為0. 001% -5%。優(yōu)選 0. 01% -1%ο 所述的藥物組合物，制備成注射液時，所述的適用注射的藥用輔料含有環(huán)糊精或其衍生物，所述的環(huán)糊精或其衍生物選自α環(huán)糊精或其衍生物、β-環(huán)糊精或其衍生物、Υ環(huán)糊精或其衍生物。所述的環(huán)糊精或其衍生物可選自羥丙基-環(huán)糊精、ニ羥基-β -環(huán)糊精，羥こ基-β -環(huán)糊精，優(yōu)選為羥丙基-β -環(huán)糊精。所述羥丙基-β -環(huán)糊精選自2-輕丙基_ β _環(huán)糊精、3-輕丙基_ β _環(huán)糊精、2，3- _■輕丙基_ β _環(huán)糊精、2，3,6- ニ羥丙基-β -環(huán)糊精，優(yōu)選為2-羥丙基-β -環(huán)糊精，所述糖皮質激素與環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1 : 1 5。所述的藥用組合物，當加入環(huán)糊精或其衍生物時，環(huán)糊精或其衍生物用于增加活性成分的溶解度，采用環(huán)糊精或其衍生物增溶的方法如下將環(huán)糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到活性成分增溶溶液，所得增溶溶液可以直接用來配制注射液。所述增溶溶液，可以為活性成分部分或全部被環(huán)糊精包合，也可以是活性成分未被包合，即所述藥物組合物中，可以為活性成分部分或全部被環(huán)糊精包合，也可以是N0S抑制劑環(huán)糊精未被包合。所述的藥物組合物，當配制成注射液時，所述的適用于注射的藥用輔料包括水和附加劑，所述附加劑包括但不僅限于pH調節(jié)劑、抗菌防腐剤、抗氧化劑、助溶剤、滲透壓調節(jié)劑、乳化剤、穩(wěn)定劑、助懸劑的ー種或幾種。所述pH調節(jié)劑為磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的ー種或幾種。優(yōu)選為磷酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、鹽酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種。所述滲透壓調節(jié)劑為甘油、丙ニ醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇中的ー種或幾種。所述抗菌防腐劑選自苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酷)、對羥基苯甲酸丙酷(尼泊金丙酷)、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞。所述的藥物組合物，其特征在于所述抗氧化劑為維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的ー種或幾種。所述的助溶劑選自丙ニ醇、こ醇、聚こニ醇、苯甲醇、甘油、N，N-ニ甲基甲酰胺(DMF)。所述的乳化劑選自聚氧こ烯蓖麻油、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80、聚維酮、聚こニ醇-40、蓖麻油、卵磷脂。所述助懸劑選自明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、果膠。所述穩(wěn)定劑選自こニ胺四こ酸ニ鈉。所述的藥物組合物，當制成粉針劑時，所述的適用于注射的藥物輔料包括賦形劑、pH調節(jié)劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調節(jié)劑，乳化劑中的ー種或幾種所述的賦形劑包括但不僅限于葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷以及聚こ烯吡咯烷酮(PVP)等中的ー種或幾種，所述的pH調節(jié)劑包括但不僅限于磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的ー種或幾種。所述滲透壓調節(jié)劑包括但不僅限于氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇中的ー種或幾種。所述的抗氧化劑包括但不僅限于無水亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、鹽酸半胱氨酸、維生素C中的ー種或幾種。所述的穩(wěn)定劑包括但不僅限于環(huán)糊精或其衍生物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的ー種或幾種，優(yōu)選環(huán)糊精或其衍生物。所述環(huán)糊精或其衍生物包括環(huán)糊精或其衍生物，環(huán)糊精或其衍生物、α-環(huán)糊精或其衍生物；所述環(huán)糊精或其衍生物為環(huán)糊精、磺丁基醚環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、羥こ基-β -環(huán)糊精、甲基-β -環(huán)糊精、葡萄糖基-β -環(huán)糊精、麥芽糖基-β -環(huán)糊精中的ー種或幾種；α -環(huán)糊精或其衍生物；、-環(huán)糊精或其衍生物，為Υ -環(huán)糊精、磺丁基醚-Υ -環(huán)糊精、羥丙基-Υ -環(huán)糊精中的ー種或幾種。所述羥丙基-β -環(huán)糊 精為2-輕丙基-環(huán)糊精、3-輕丙基-環(huán)糊精、2, 3- _■輕丙基_0_環(huán)糊精、2,6- _.羥丙基-β -環(huán)糊精、2，3,6-三羥丙基-β -環(huán)糊精中的ー種或幾種，所述的甲基-β -環(huán)糊精選自部分甲基化環(huán)糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、隨意甲基化-β -環(huán)糊精(RandomLy methlated- β -Cyclodextrin, RM- β -CD) 2,6-0- ニ 甲基-β -環(huán)糊精、2_0_ 甲基-環(huán)糊精中的ー種或幾種；α環(huán)糊精或其衍生物優(yōu)選α環(huán)糊精。所述環(huán)糊精或其衍生物優(yōu)選羥丙基-環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精、環(huán)糊精、磺丁基醚-Υ -環(huán)糊精、磺丁基醚-β -環(huán)糊精、α -環(huán)糊精中的ー種或幾種，更優(yōu)選2-羥丙基-環(huán)糊精。本發(fā)明提供的將糖皮質激素和N0S抑制劑復方組合物，在用于治療實驗動物的佐劑關節(jié)炎時，表現出意想不到的協同效果，說明與N0S抑制的聯用能夠顯著的提高糖皮質激素的抗炎效果，尤其可以用于治療某些自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎。
具體實施例方式一、含藥環(huán)糊精液體的制備實施例1、糖皮質激素環(huán)糊精增溶液的制備
實施例號糖皮質激素I環(huán)糊精
醋酸地塞米松2-羥丙基-β環(huán)糊精
1-2 ニ丙酸イ首他米松2，3，6-二輕丙基-β -環(huán)糊精
1-3 醋酸曲安奈德 環(huán)糊精
~1~4 醋酸甲潑尼龍Υ環(huán)糊精
~1~5 氫化可的松2-羥丙基-β環(huán)糊精
~Ρ6 潑尼松龍2-羥丙基-β環(huán)糊精
室溫下將環(huán)糊精6g溶于95%こ醇100ml中，氮氣保護下加入lg糖皮質激素，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，過濾，加入50ml的注射用水，攪拌5分鐘，減壓濃縮，蒸除こ醇，得到糖皮質激素/環(huán)糊精溶液，備用。實施例2、N0S抑制劑環(huán)糊精增溶溶液的制備，得到的環(huán)糊精增溶溶液
權利要求
1.一種注射藥物組合物，含有作為活性成分的糖皮質激素和NOS抑制劑，以及一種或多種適用于注射的藥物輔料。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述糖皮質激素選自可的松、氟米龍、地塞米松、倍他米松、潑尼松龍、潑尼松、氫化可的松、瑞美松龍、氯替潑諾、布地奈德、環(huán)索奈德、阿氯米松、倍氯米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、二氟拉松、雙氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟可龍、氟培龍、氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、哈西奈德、齒倍他索、齒米松、齒潑尼松、氫可他酯、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼松龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、波尼立定、曲安西龍、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、馬潑尼酮、替可的松中的一種化合物或其可藥用的鹽或酯。
3.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于NOS抑制劑為氨基酸或其衍生物或S-甲基異硫脲、氨基胍及其鹽中的一種或幾種。
4.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征是所述的藥物組合物，其特征在于糖皮質激素和NOS抑制劑的重量配比為I : 0.1-10。
5.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于制備成為注射液或粉針劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征是制備成注射液時，所述糖皮質激素的含量為 O. 001% -5%o
7.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征是制備成注射液時，所述的適用注射的藥用輔料含有環(huán)糊精或其衍生物，選自α環(huán)糊精或其衍生物、環(huán)糊精或其衍生物、Y環(huán)糊精或其衍生物。
8.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征是配制成注射液時，所述的適用于注射的藥用輔料包括水和附加劑。
9.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征是當制成粉針劑時，所述的適用于注射的藥物輔料包括賦形劑、PH調節(jié)劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調節(jié)劑，乳化劑中的一種或幾種。
10.如權利要求7所述的藥用組合物，將部分或全部活性成分制備成為環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的制備方法如下將環(huán)糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用來配制藥物組合物。
全文摘要
一種含有糖皮質激素和NOS抑制劑的注射藥物組合物，含有作為活性成分的糖皮質激素和NOS抑制劑，以及一種或多種適用于注射的藥物輔料。
文檔編號A61K31/573GK102949725SQ20111039197
公開日2013年3月6日 申請日期2011年11月30日 優(yōu)先權日2011年11月30日
發(fā)明者孫亮, 陳松, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司