專利名稱：利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性藥物脂質(zhì)體的制備方法，尤其涉及一種利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體作為藥物和營養(yǎng)物的重要載體，能提高藥物制劑穩(wěn)定性、生物利用度及靶向性，具有廣闊的應(yīng)用前景。常規(guī)制備方法主要有薄膜分散法、冷凍干燥法、注入法、反向蒸發(fā)法等，在這些常用方法中通常會使用大量的有機(jī)溶劑，如甲醇、氯仿、醚、二氯二氟代甲烷以及亞甲基氯化物等，這些有機(jī)溶劑的使用嚴(yán)重威脅著人類健康，并破壞人類賴以生存的環(huán)境。上述這些制備方法，主要用于制備親脂性藥物脂質(zhì)體，而對于一些水溶性藥物 (如抗病毒類藥物、蛋白質(zhì)類藥物)脂質(zhì)體的制備，均有一定局限性。除一些特殊藥物外，所制備的水溶性脂質(zhì)體藥物包封率普遍較低、粒徑分布不均勻，目前還難以應(yīng)用在臨床上。也就是說，目前還沒有一種理想、有效的制備方法適用于水溶性藥物脂質(zhì)體的制備，但是，水溶性藥物在臨床藥品中又占有很大的比例。因此，提高脂質(zhì)體對于水溶性藥物的包封效果就成為目前研究者亟待解決的問題，對此類藥物進(jìn)行脂質(zhì)體包封處理，發(fā)展新的藥物制劑， 具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述制備方法的不足，提供一種利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的新方法，能夠有效提高脂質(zhì)體對于水溶性藥物的包封效果。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明包括以下步驟一種利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法，其特征在于 包括以下步驟(1)對高壓反應(yīng)釜進(jìn)行水浴加熱，溫度為30 80°C，并打開氣瓶高壓截止閥并持續(xù)幾秒鐘，吹走管道中的空氣后關(guān)閉；(2)將待包封藥物溶液加入高壓反應(yīng)釜中，同時注入磷脂膽固醇溶液，藥物溶液與磷脂膽固醇溶液體積比為(0.1 1) 1，充分?jǐn)嚢杌旌现?，密閉高壓反應(yīng)釜；(3)打開氣瓶高壓截止閥及增壓器對系統(tǒng)進(jìn)行升壓，使氣體達(dá)到超臨界狀態(tài)，控制壓力為10 40MPa，關(guān)閉增壓器，使系統(tǒng)處于穩(wěn)定狀態(tài)，保壓10 120min ；(4)打開壓力調(diào)節(jié)閥，連續(xù)吹掃高壓反應(yīng)釜；關(guān)閉氣瓶高壓截止閥，對高壓反應(yīng)釜進(jìn)行緩慢泄壓，由于超臨界氣體的減少，高壓反應(yīng)釜中的壓力下降，使高壓反應(yīng)釜中的溶液發(fā)生了相變過程，從而制備出包封藥物的脂質(zhì)體微粒；泄壓時氣體流量為0. 05 0. 5m3/h， 釋放時間30 120min，待壓力表讀數(shù)為零時，打開高壓反應(yīng)釜，取出已包封藥物的脂質(zhì)體溶液。
本發(fā)明中涉及的溶液的配制待包封藥物溶液以去離子水為溶劑，配制濃度為0. 1 5mg/mL的待包封藥物溶液；磷脂膽固醇溶液磷脂溶于有機(jī)溶劑中配制濃度為0. 1 5mg/mL的磷脂溶液；按膽固醇與磷脂質(zhì)量比為(0.01 0.5) 1將膽固醇溶于有機(jī)溶劑中配制膽固醇溶液；將所述磷脂溶液與膽固醇溶液混合，放入超聲波振蕩器中振蕩5 30分鐘，混合均勻后放入冰箱冷藏待用。所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基亞砜。本發(fā)明所述氣體為二氧化碳，所述超臨界流體為超臨界二氧化碳。本發(fā)明所述方法具有工藝簡單、制造成本低廉的優(yōu)勢，不僅可以避免大量使用有機(jī)溶劑、消除對環(huán)境的危害，還可通過調(diào)整體系壓力和溫度來改變?nèi)軇┟芏龋瑥亩鵀橹|(zhì)體的制備及分離處理提供良好的可調(diào)性介質(zhì)。本發(fā)明尤其適用于水溶性藥物脂質(zhì)體的制備， 利用本發(fā)明方法制備的水溶性藥物脂質(zhì)體包封率高，包封效果好，粒徑分布均勻。


圖1為本發(fā)明所述方法的工藝流程示意圖。其中，1、高壓氣瓶，2、氣瓶高壓截止閥，3、增壓器，4、高壓反應(yīng)釜壓力截止閥，5、恒溫水浴箱，6、壓力表，7、溫度表，8、高壓反應(yīng)釜，9、壓力調(diào)節(jié)閥，10、過濾器，11、高壓氣體回收器。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1精確稱取磷脂0.0361g，溶于IOmL乙醇中，配制成磷脂溶液，精確稱取膽固醇 0. 003g，溶于IOmL乙醇中，配制成膽固醇溶液，二者放入超聲波振蕩器中振蕩10分鐘，混合均勻后放入冰箱冷藏待用。精確稱取一定量的葡萄糖，溶于去離子水中配制成0. 2mg/mL的葡萄糖水溶液。設(shè)定恒溫水浴箱中的溫度為60°C，開啟增壓器設(shè)定壓力為30MPa，然后打開高壓反應(yīng)釜壓力截止閥和氣瓶高壓截止閥，持續(xù)幾分鐘以吹走整個系統(tǒng)中的空氣，再關(guān)閉氣瓶高壓截止閥。將上述已經(jīng)制作好的葡萄糖溶液、磷脂膽固醇溶液迅速置入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜。接著打開氣瓶高壓截止閥，使高壓(X)2從高壓氣瓶進(jìn)入增壓器被壓縮，壓入高壓反應(yīng)釜中，反應(yīng)釜的壓力設(shè)定為30MPa，其值可由壓力表讀出，此時CO2達(dá)到超臨界狀態(tài)， 保壓時間為60min。接著緩慢打開壓力調(diào)節(jié)閥，調(diào)至一定的(X)2流量0. 3m3/h，在該(X)2流量下連續(xù)吹掃高壓反應(yīng)釜，吹掃時間控制為30min。關(guān)閉氣瓶高壓截止閥，通過控制壓力調(diào)節(jié)閥，緩慢釋放高壓反應(yīng)釜中的超臨界(X)2氣體，使(X)2流量減小到0. lm3/h，釋放的時間控制在60min，直至壓力表的讀數(shù)為零。最后打開高壓反應(yīng)釜，取出制備的包封藥物的脂質(zhì)體水溶液。脂質(zhì)體溶液放入透析袋中，透析袋放入廣口瓶內(nèi)進(jìn)行透析M小時，取2mL透析液放入離心管中，測量粒徑及藥物包封率。該條件下測得的葡萄糖脂質(zhì)體平均粒徑415nm，包覆
4率 44. 5%0實(shí)施例2精確稱取磷脂0.0361g，溶于IOmL乙醇中，配制成磷脂溶液，精確稱取膽固醇 0. 003g，溶于IOmL乙醇中，配制成膽固醇溶液，二者放入超聲波振蕩器中振蕩10分鐘，混合均勻后放入冰箱冷藏待用。精確稱取一定量的阿昔洛韋，溶于去離子水中配制成0. 2mol/L 的阿昔洛韋溶液。設(shè)定恒溫水浴箱中的溫度為60°C，開啟增壓器設(shè)定壓力為30MPa，然后打開高壓反應(yīng)釜壓力截止閥和氣瓶高壓截止閥，持續(xù)幾分鐘以吹走整個系統(tǒng)中的空氣，再關(guān)閉氣瓶高壓截止閥。將上述已經(jīng)制作好的阿昔洛韋溶液、磷脂膽固醇溶液迅速置入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜。接著打開氣瓶高壓截止閥，使高壓(X)2從高壓氣瓶進(jìn)入增壓器被壓縮，壓入高壓反應(yīng)釜中，反應(yīng)釜的壓力設(shè)定為20MPa，其值可由壓力表讀出，此時CO2達(dá)到超臨界狀態(tài)，保壓時間為60min。接著緩慢打開壓力調(diào)節(jié)閥，調(diào)至一定的(X)2流量0. 3m3/h，在該(X)2流量下連續(xù)吹掃高壓反應(yīng)釜，吹掃時間控制為30min。關(guān)閉氣瓶高壓截止閥，通過控制壓力調(diào)節(jié)閥，緩慢釋放高壓反應(yīng)釜中的超臨界(X)2氣體，使(X)2流量減小到0. 05m3/h,釋放的時間控制在60min，直至壓力表的讀數(shù)為零。最后打開高壓反應(yīng)釜，取出制備的包封藥物的脂質(zhì)體水溶液。脂質(zhì)體溶液放入透析袋中，透析袋放入廣口瓶內(nèi)進(jìn)行透析M小時，取2mL透析液放入離心管中，測量粒徑及藥物包封率。該條件下測得的阿昔洛韋脂質(zhì)體平均粒徑332nm， 包覆率55. 9%0實(shí)施例3精確稱取磷脂0.0188g，溶于IOmL乙醇中，配制成磷脂溶液，精確稱取膽固醇 0. 0045g，溶于IOmL乙醇中，配制成膽固醇溶液，二者放入超聲波振蕩器中振蕩10分鐘，混合均勻后放入冰箱冷藏待用。精確稱取一定量的阿昔洛韋，溶于去離子水中配制成0. 2mol/ L的阿昔洛韋溶液。設(shè)定恒溫水浴箱中的溫度為40°C，開啟增壓器設(shè)定壓力為25MPa，然后打開高壓反應(yīng)釜壓力截止閥和氣瓶高壓截止閥，持續(xù)幾分鐘以吹走整個系統(tǒng)中的空氣，再關(guān)閉氣瓶高壓截止閥。將上述已經(jīng)制作好的阿昔洛韋溶液、磷脂膽固醇溶液迅速置入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜。接著打開氣瓶高壓截止閥，使高壓(X)2從高壓氣瓶進(jìn)入增壓器被壓縮，壓入高壓反應(yīng)釜中，反應(yīng)釜的壓力設(shè)定為25MPa，其值可由壓力表讀出，此時CO2達(dá)到超臨界狀態(tài)，保壓時間為120min。接著緩慢打開壓力調(diào)節(jié)閥，調(diào)至一定的(X)2流量0. 4m3/h，在該(X)2 流量下連續(xù)吹掃高壓反應(yīng)釜，吹掃時間控制為60min。關(guān)閉氣瓶高壓截止閥，通過控制壓力調(diào)節(jié)閥，緩慢釋放高壓反應(yīng)釜中的超臨界(X)2氣體，使(X)2流量減小到0. 05m3/h,釋放的時間控制在60min，直至壓力表的讀數(shù)為零。最后打開高壓反應(yīng)釜，取出制備的包封藥物的脂質(zhì)體水溶液。脂質(zhì)體溶液放入透析袋中，透析袋放入廣口瓶內(nèi)進(jìn)行透析M小時，取2mL透析液放入離心管中，測量粒徑及藥物包封率。該條件下測得的阿昔洛韋脂質(zhì)體平均粒徑386nm， 包覆率；34. 6%。
權(quán)利要求
1.一種利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法，其特征在于包括以下步驟(1)對高壓反應(yīng)釜進(jìn)行水浴加熱，溫度為30 80°C，并打開氣瓶高壓截止閥并持續(xù)幾秒鐘，吹走管道中的空氣后關(guān)閉；(2)將待包封藥物溶液加入高壓反應(yīng)釜中，同時注入磷脂膽固醇溶液，藥物溶液與磷脂膽固醇溶液體積比為(0.1 1) 1，充分?jǐn)嚢杌旌现?，密閉高壓反應(yīng)釜；(3)打開氣瓶高壓截止閥及增壓器對系統(tǒng)進(jìn)行升壓，使氣體達(dá)到超臨界狀態(tài)，控制壓力為10 40MPa，關(guān)閉增壓器，保壓10 120min ；(4)關(guān)閉氣瓶高壓截止閥，對高壓反應(yīng)釜進(jìn)行緩慢泄壓，泄壓時氣體流量為0.05 0. 5m3/h，釋放時間30 120min，待壓力表讀數(shù)為零時，打開高壓反應(yīng)釜，取出已包封藥物的脂質(zhì)體溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法， 其特征在于所述待包封藥物溶液濃度為0. 1 5mg/mL，溶劑為去離子水；所述磷脂膽固醇溶液為磷脂溶于有機(jī)溶劑中配制濃度為0. 1 5mg/mL的磷脂溶液； 按膽固醇與磷脂質(zhì)量比為(0.01 0.5) 1將膽固醇溶于有機(jī)溶劑中配制膽固醇溶液；將所述磷脂溶液與膽固醇溶液混合，放入超聲波振蕩器中振蕩5 30分鐘，混合均勻后放入冰箱冷藏待用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法， 其特征在于所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基亞砜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法，其特征在于所述氣體為二氧化碳，所述超臨界流體為超臨界二氧化碳。
全文摘要
一種利用超臨界流體逆向蒸發(fā)過程制備水溶性藥物脂質(zhì)體的方法，包括以下步驟先對高壓反應(yīng)釜進(jìn)行水浴加熱，并打開氣瓶高壓截止閥并持續(xù)幾秒鐘，吹走管道中的空氣后關(guān)閉；將待包封藥物溶液加入高壓反應(yīng)釜中，同時注入磷脂膽固醇溶液，充分?jǐn)嚢杌旌现?，密閉高壓反應(yīng)釜；打開氣瓶高壓截止閥及增壓器對系統(tǒng)進(jìn)行升壓，使氣體達(dá)到超臨界狀態(tài)，關(guān)閉增壓器，保壓一段時間；關(guān)閉氣瓶高壓截止閥，對高壓反應(yīng)釜進(jìn)行緩慢泄壓，待壓力表讀數(shù)為零時，打開高壓反應(yīng)釜，取出已包封藥物的脂質(zhì)體溶液。本發(fā)明通過調(diào)整體系壓力和溫度改變?nèi)軇┟芏?，為脂質(zhì)體制備及分離提供良好的可調(diào)性介質(zhì)。本發(fā)明方法制備的水溶性藥物脂質(zhì)體包封率高，包封效果好，粒徑分布均勻。
文檔編號A61J3/00GK102488656SQ20111039716
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月23日
發(fā)明者陳淑花 申請人:大連大學(xué)