專利名稱：茜素鉬配合物及其制法和其在預防與治療癌中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及茜素鑰配合物及其制備方法，還涉及這些化合物以及包含所述化合物的藥物組合物在制備預防和治療癌以及腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
元素鑰是生物體所需要的微量生命元素，缺鑰會導致癌與腫瘤發(fā)病率升高。資料報道在食道癌、消化道癌、胃癌、肝癌、直腸癌、肺癌、乳腺癌等癌癥的高發(fā)區(qū)，居民血清、尿樣以及頭發(fā)中鑰的含量明顯低于低發(fā)區(qū)。缺鑰動物與正常動物同時接受一定劑量的亞硝基化合物后，缺鑰動物的前胃癌瘤的發(fā)生率顯著的高于正常動物。1991年起，開始了四硫代鑰酸銨的抗癌抗腫瘤血管成的研究，目前，使用四硫代鑰酸銨以新生血管為靶點對腫瘤進行治療已經(jīng)進入二期臨床，并達到很好的抗癌抗腫瘤，延長病患者壽命的效果(Quintin, Celina G.Kleer, et al.Cancer research 2002,62:4854)。但是四硫代鑰酸銨很不穩(wěn)定，對光、水以及氧氣極其敏感。因此需要放在無水干燥、避光、無氧的環(huán)境中，一般保存在惰性的氬氣中。在8周內(nèi)，放在膠囊中的四硫代鑰酸銨只能保留90%的藥效。因此尋求高效低毒、優(yōu)于或特異于現(xiàn)任臨床藥物、而且具有一定的穩(wěn)定性的新型抗癌抗腫瘤藥物勢在必行。前期已有兩份有關(guān)鑰配合物的抗癌藥物應(yīng)用發(fā)明專利(1.魯曉明，“鑰、鎢、以及鑰鎢配位聚合物及其制法和其在制備預防與治療癌以及腫瘤藥物中的應(yīng)用”中國發(fā)明專利，200410096494.4 ；2.魯曉明，“手性八面體鑰鎢配合物，它們的合成方法和在抗癌藥物中的用途”，中國發(fā)明專利，01110359.0)，在研究進程中，申請人又發(fā)現(xiàn)了新型的結(jié)構(gòu)獨特并呈現(xiàn)優(yōu)良抗癌藥效的茜素鑰配合物。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一類鑰配合物，即茜素鑰配合物及其制法和其在制備抗癌抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:本發(fā)明提供一類茜素鑰配合物，其分子化學式為:{[HN (R) 3] 2 [MoO2 (C14H6O4) 2]} n其中，R為低級烷基，n為I或大于I的整數(shù)。所述低級烷基為甲基、乙基或丙基，優(yōu)選為乙基。本發(fā)明還提供所述茜素鑰配合物的制備方法，是在水相、有機相、或水相與有機相的混合相中，將鑰鹽、茜素以及有機胺反應(yīng)構(gòu)成本發(fā)明配合物。具體的，本發(fā)明配合物的合成方法包括:1.常溫下，將茜素、鑰鹽以及有機胺置于在溶劑中位于磁攪拌器上，攪拌；

2.將反應(yīng)后的溶液過濾，然后將母液置于容器中，慢慢加入任意體積比例的乙醚或石油醚等有機溶劑后靜置；
3.兩周后容器內(nèi)析出晶體。其中，水相即為水溶劑；有機相為有機溶劑如:甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、乙腈、丙酮、DMF等；混合相即為水相與有機相的混合物；鑰鹽為單核鑰的無機鹽或無機鹽水合物、多核鑰的無機鹽或有機鹽及其水合物；有機胺為三甲胺、三乙胺或三丙胺或其它低級烷基胺。優(yōu)選的，所述鑰鹽為鑰酸銨、鑰酸鈉、鑰酸鉀、鑰酸鈣、三氧化鑰、硫化鑰、鑰酸銨、硫代鑰酸銨、正四丁基八鑰酸銨、正四丁基六鑰酸銨、正四丁基七鑰酸銨、雙鑰酸銨、六羰基合鑰或四氯化鑰或它們的水合物。更優(yōu)選六羰基合鑰或四氯化鑰或二者的混合物。所述溶劑選自所述有機溶劑中的一種或一種以上任意比例的混合有機溶劑。優(yōu)選的，所述溶劑為甲醇與DMF任意比例的混合溶劑。本發(fā)明所述配合物通過實驗證實，可作為抗癌及抗腫瘤藥物或主要組成部分，因此本發(fā)明還提供所述配合物在制備預防和抑制癌和腫瘤的生成與生長的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果如下:相比較本申請人的前兩份現(xiàn)有專利，本發(fā)明配合物的配體限定為茜素和有機胺的單核鑰配合物。本發(fā)明配合物藥物的合成，原料易得，成本低，產(chǎn)品以晶體形式析出，純度大，產(chǎn)率高；已所得的本發(fā)明配合物在自然狀態(tài)下能穩(wěn)定存在；已所得的本發(fā)明配合物具有良好的水溶性和脂溶性；已所得的本發(fā)明配合物對A-549 (肺癌)、Bel-7402 (肝癌)、HCT (結(jié)腸腺癌)、HL-60 (白血病)、BGC-823 (胃癌)、KB (鼻咽癌)已呈現(xiàn)出優(yōu)良的抑制作用。


圖1為本發(fā)明配合物的紅外譜圖。圖2為本發(fā)明配合物的分子結(jié)`構(gòu)圖。圖3為本發(fā)明配合物的內(nèi)消旋分子圖。圖4為本發(fā)明配合物的晶胞堆積圖。
具體實施例方式下面實施例旨在進一步闡述本發(fā)明，但應(yīng)明確的是，本發(fā)明并不限于下面詳述的范圍。實施例1將I摩爾茜素、0.5摩爾六羰基合鑰、0.5摩爾四氯化鑰以及4毫升三乙胺放入盛有15ml無水甲醇合15毫升DMF的50ml圓底燒瓶中，置于電磁攪拌器上攪拌,形成黑紅色溶液。96小時后，過濾，將母液置于長試管中，沿試管壁緩慢加入乙醚至濾液二倍高度處，靜置，約兩周后析出紅色不規(guī)則晶體ZI。元素分析值(％ )為(括號內(nèi)為理論值):C:59.58 % (59.41 % ) ；H:5.59%(5.48% ) ；N:3.57% (3.46% )D配合物I的紅外分析表明，IR(KBr壓片)譜(見圖1)中，Vs (N-H) 3447m, Vs (C-H) 2975m, vs(C = C) 1534m, 1450s, vs(C = 0) 1653s, v s (C-O) 1251s,Vs (Mo = 0)898m, vs(Mo-0)835mO 配合物的1HNMR(in CDCl3 solution), 8 8.31,2H(t,Arci3H), 8 7.82,4H(m, Arcilj C12H), 8 7.71,2H(dd, ArcioH), 8 7.53,2H(dd, Arc6H), 8 7.25,2H(dd, Arc5H), S 3.07，12H(q，CH2)，S 1.21，18H(t，CH3)。
對配合物的晶體分析表明，在每個結(jié)構(gòu)單元中，中心Mo原子是畸變的八面體的配位。配合物結(jié)構(gòu)單元為[MoO2(C14H6O4)2]2-陰離子(見圖2)，兩個質(zhì)子化的三乙胺陽離子[(HNCH2CH3) 3]+。與文獻上所描述的六配位的Mo (VI) O6不同的是[1_3]，中心Mo原子以變形的八面體結(jié)構(gòu)與兩個二齒配體茜素配位，鑰與氧的鍵長在1.718-2.136(7)A范圍內(nèi)。兩個手性[MoO2(C14H6O4)2F以互為對映的方式排列，形成內(nèi)消旋體(見圖3)。沿c軸堆積的晶胞堆積見圖4。配合物抗癌藥效的體外篩選:配合物Zl的細胞實驗選用對數(shù)生長期的貼壁腫瘤細胞:A_549(肺癌)、Bel-7402 (肝癌)、HCT (結(jié)腸腺癌)、HL-60(白血病)、BGC-823(胃癌)、KB(鼻咽癌)用胰酶消化后，用10%小牛血清的RPMl 1640培養(yǎng)液配成5000個/mL的細胞懸液，接種在96孔培養(yǎng)板中，每孔接種100 y L，37。。，5% CO2 培養(yǎng) 24h。實驗組:加實施例1所得樣品溶液10 U L (即用生理鹽水溶解實施例1所得配合物晶體Z1，濃度為g/mL)，每孔終體積為200ii L，用1640培養(yǎng)液補足。37°C，5% CO2培養(yǎng)3d。培養(yǎng)3d后棄上清液，每孔加入100 U L新鮮配制的0.5mg/mL MTT (噻唑藍)的無血清培養(yǎng)液，37°C繼續(xù)培養(yǎng)4h，小心棄上清，并加入200 u L DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型超聲振蕩器 混勻，在酶標儀上測定波長544nm處的光密度值。按照如下公式計算腫瘤細胞生長抑制率:腫瘤細胞生長抑制率(％ ) = (0D對照-OD實驗)/(0D對照-OD空白)X 100%結(jié)果表明，實施例1所得配合物Zl對多種腫瘤細胞均具有良好的生長抑制作用，分別為:對A_549(肺癌)細胞生長抑制率為65.22% ；對Bel-7402 (肝癌)細胞生長抑制率為65.16% ；對HCT (結(jié)腸腺癌)細胞生長抑制率為62.66 % ；對HL_60(白血病)細胞生長抑制率為65.16% ；

對BGC_823(胃癌)細胞生長抑制率為63.63% ；對KB (鼻咽癌)細胞生長抑制率為60.89% ；結(jié)論:這說明，本發(fā)明配合物Zl能用于制備預防和治療癌癥的藥物。
權(quán)利要求
1.一類茜素鑰配合物，其分子化學式為: ([HN(R)3I2 [MoO2 (C14H6O4)2JIn 其中，R為低級烷基，n為I或大于I的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的茜素鑰配合物，其中所述低級烷基為甲基、乙基或丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的茜素鑰配合物，其分子化學式為{[HN (CH2CH3) 3] 2 [MoO2 (C14H6O4) 2]} n, n 為 I 或大于 I 的整數(shù)。
4.制備權(quán)利要求1所述茜素鑰配合物的方法，是在水相、有機相、或水相與有機相的混合相中，將鑰鹽、茜素以及有機胺反應(yīng)構(gòu)成本發(fā)明配合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，包括如下步驟: 1)常溫下，將茜素、鑰鹽以及有機胺置于在溶劑中位于磁攪拌器上，攪拌； 2)將反應(yīng)后的溶液過濾，然后將母液置于容器中，慢慢加入任意體積比例的乙醚或石油醚等有機溶劑后靜置； 3)兩周后容器內(nèi)析出晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中，水相為水溶劑；有機相為有機溶劑如:甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、乙腈、丙酮、DMF等；混合相即為水相與有機相的混合物；鑰鹽為單核鑰的無機鹽或無機鹽水合物、多核鑰的無機鹽或有機鹽及其水合物；有機胺為三甲胺、三乙胺或三丙胺或其它低級烷基胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6 所述的方法，其中，所述鑰鹽為鑰酸銨、鑰酸鈉、鑰酸鉀、鑰酸鈣、三氧化鑰、硫化鑰、鑰酸銨、硫代鑰酸銨、正四丁基八鑰酸銨、正四丁基六鑰酸銨、正四丁基七鑰酸銨、雙鑰酸銨、六羰基合鑰或四氯化鑰或它們的水合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述鑰鹽選自六羰基合鑰或四氯化鑰或二者的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述溶劑選自有機溶劑中的一種或一種以上任意比例的混合有機溶劑，例如甲醇與DMF任意比例的混合溶劑。
10.權(quán)利要求1-3任一項所述的配合物在制備預防和抑制癌和腫瘤的生成與生長的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類茜素鉬配合物，其分子化學式為{[HN(R)3]2[MoO2(C14H6O4)2]}n；其中，R為低級烷基，n為1或大于1的整數(shù)。本發(fā)明還提供其制備方法，原料易得，成本低，產(chǎn)品以晶體形式析出，純度大，產(chǎn)率高，并且具有良好的水溶性和脂溶性，并通過實驗證實該類配合物可作為抗癌及抗腫瘤藥物或主要組成部分。
文檔編號A61K31/28GK103145759SQ20111040237
公開日2013年6月12日 申請日期2011年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月6日
發(fā)明者魯曉明, 杜世振, 馮俊 申請人:首都師范大學