專利名稱：一種藥用乳糖及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及一種藥用乳糖及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
乳糖是二糖的一種，由一分子葡萄糖和一分子半乳糖縮合形成，是哺乳動物乳汁中常見的雙糖。乳糖是兒童生長發(fā)育的主要營養(yǎng)物質(zhì)之一，對青少年智力發(fā)育十分重要，特別是新生嬰兒絕對不可缺少的，其常用于制造嬰兒食品、糖果、人造牛奶等。在醫(yī)學(xué)上常用作矯味劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、干粉吸入載體、穩(wěn)定劑等。其廣泛應(yīng)用于片劑、膠囊、顆粒劑、凍干產(chǎn)品、干粉吸入劑中。乳糖因其具有許多良好的性質(zhì)，使其在醫(yī)藥產(chǎn)品中廣泛使用，但是，卻因為安全性問題成為其應(yīng)用到醫(yī)藥產(chǎn)品中的最大的限制，這種安全性問題主要包括兩方面一是經(jīng)胃腸道后所引起的乳糖不耐受癥，二是乳糖中殘留的過敏原(包括蛋白雜質(zhì)，尤其是乳球蛋白雜質(zhì)，以及其他雜質(zhì)，例如內(nèi)毒素)對人體所造成的強過敏性。其中第二方面更為引起人們的注意，因為其危害非常大，且非常普遍。通過對藥用乳糖的市售商品進行分析得知，市售藥用乳糖中含1.6ppm以上不等的乳球蛋白雜質(zhì)，乳球蛋白是乳糖中主要的過敏原，微量的β -乳球蛋白存在，即能引起人體的強烈的過敏反應(yīng)。由此，以乳糖為賦形劑的藥物，因乳糖中殘留有β-乳球蛋白等過敏原，致使藥物也存在引起過敏性反應(yīng)的隱患。通過對市售的促性腺素類藥物進行分析可知，市售的促性腺素類藥物如“麗申寶”、“福特蒙”等中的乳球蛋白含量都在lng/mg(即ppm)蛋白以上。因此，在上述兩種藥物的藥品說明書中都標明了 “對于有乳糖過敏史的患者，必須考慮到本品含有乳糖成份”，以提醒乳糖過敏者慎用。乳糖引起過敏的主要癥狀包括皮疹、蕁麻疹、過敏性哮喘等，甚至?xí)l(fā)過敏性休克等，嚴重影響到人們的生活甚至是生命。乳糖還應(yīng)用于許多注射用藥物中，由于缺乏胃腸道對乳糖中過敏原的破壞作用和天然屏障作用，其引起過敏的可能性就更大。為了降低乳糖使用的風險，有很多報道在乳糖純度上進行了提高與改進。乳糖的工業(yè)生產(chǎn)是從乳清中提取而得。從乳清中提取生產(chǎn)食品級或藥用級乳糖的常用方法是經(jīng)過多次的結(jié)晶沉淀，其中或經(jīng)過活性炭吸附處理。然而，這種方法提純?nèi)ルs質(zhì)的效果并不理想。對蛋白雜質(zhì)的去除還只是簡單的沿用了傳統(tǒng)超濾工藝。對于用超濾膜純化乳清中 β -乳球蛋白的報道也較常見，但這些研究的目的也只是大量的收集β -乳球蛋白或其它乳清蛋白，對于乳糖中殘留的微量蛋白的去除并不適用。因此，本領(lǐng)域迫切需要研發(fā)一種低雜質(zhì)、安全有效的乳糖，而且對如何去除乳糖雜質(zhì)的研究仍然是目前研究提高乳糖安全性的一個重心。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種雜質(zhì)含量極低，安全有效的藥用乳糖；
本發(fā)明還提供了一種上述藥用乳糖的制備方法及其用途。本發(fā)明第一方面提供了一種藥用乳糖，所述藥用乳糖中蛋白雜質(zhì)含量小于或等于 IOOppm0在另一優(yōu)選例中，所述乳糖為一水乳糖、無水乳糖、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述蛋白雜質(zhì)為乳糖生產(chǎn)過程過中所殘留的蛋白雜質(zhì)或所引入的蛋白雜質(zhì)。在另一優(yōu)選例中，所述蛋白雜質(zhì)包括β -乳球蛋白、α -乳白蛋白、干酪素、牛血清白蛋白、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述蛋白雜質(zhì)為β-乳球蛋白，其中，所述β-乳球蛋白含量小于或等于0. 2ppm，較佳地，所述β -乳球蛋白含量小于或等于0. lppm。在另一優(yōu)選例中，所述β-乳球蛋白含量小于或等于5ppb。在另一優(yōu)選例中，所述的藥用乳糖中內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g，較佳地，內(nèi)毒素含量小于或等于0. 5EU/g。本發(fā)明第二方面提供了一種制備本發(fā)明第一方面所述藥用乳糖的方法，所述方法包括步驟(a)用活性炭對乳糖原料進行處理，從而獲得經(jīng)活性炭處理的乳糖；(b)對步驟(a)得到的經(jīng)活性炭處理的乳糖進行離子交換層析處理，從而獲得經(jīng)離子交換處理的乳糖；(c)對步驟(b)得到的經(jīng)離子交換的乳糖進行超濾處理，從而獲得蛋白雜質(zhì)含量小于或等于lOOppm，內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g的藥用乳糖。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(C)為對步驟(b)得到的經(jīng)離子交換處理的乳糖進行濃縮處理，從而獲得蛋白雜質(zhì)含量小于或等于lOOppm，內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g的藥用乳糖。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(C)為對步驟(b)得到經(jīng)離子交換處理的乳糖溶液進行濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥處理，從而獲得蛋白雜質(zhì)含量小于或等于lOOppm，內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g的藥用乳糖。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中的乳糖原料選自下組食品級乳糖、藥用乳糖、 分析純?nèi)樘?、化學(xué)純?nèi)樘?、或其組合；或者，選自下組一水乳糖、無水乳糖、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中的離子交換層析所選用的層析介質(zhì)為陰離子交換樹脂。在另一優(yōu)選例中，所述陰離子交換樹脂為Capto凝膠基架的陰離子交換樹脂，較佳地為Capto Q陰離子交換樹脂。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(C)中的超濾步驟的截流分子量小于或等于1萬，較佳地，小于或等于5千。本發(fā)明第三方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述藥用乳糖的用途，作為藥物中的輔料。在另一優(yōu)選例中，所述藥物為原料藥或者藥物制劑，其中所述藥物制劑為注射劑、 輸液、片劑、顆粒劑、膠囊、或沖劑。在另一優(yōu)選例中，所述乳糖和藥物活性成分的質(zhì)量比為0. 1 1至1000 1。
在另一優(yōu)選例中，所述藥物為注射用藥物。在另一優(yōu)選例中，所述藥物為促性腺素類藥物或棘白菌素類藥物。在另一優(yōu)選例中，所述藥物為尿促卵泡素藥物、尿促性素藥物、絨促性素藥物、促黃體生成素藥物、或米卡芬凈鈉藥物。在另一優(yōu)選例中，所述藥物為尿促卵泡素原料藥、尿促性素原料藥、絨促性素原料藥、或促黃體生成素原料藥。在另一優(yōu)選例中，所述藥物制劑為尿促卵泡素制劑、尿促性素制劑、絨促性素制劑、促黃體生成素制劑、或米卡芬凈鈉藥物制劑。本發(fā)明第四方面提供了一種藥物組合物，含有本發(fā)明第一方面所述的藥用乳糖。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為原料藥或者藥物制劑，其中，所述藥物制劑為注射劑、輸液、片劑、顆粒劑、膠囊、或沖劑。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物中，乳糖和藥物活性成分的質(zhì)量比為0.1 1至 1000 1。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為促性腺素類藥物或棘白菌素類藥物。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為尿促卵泡素藥物、尿促性素藥物、絨促性素藥物、促黃體生成素藥物、或米卡芬凈鈉藥物。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為尿促卵泡素原料藥、尿促性素原料藥、絨促性素原料藥、或促黃體生成素原料藥。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為尿促卵泡素制劑、尿促性素制劑、絨促性素制劑、促黃體生成素制劑、或米卡芬凈鈉藥物制劑。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再--累述。
具體實施例方式本發(fā)明人通過長期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，一種安全有效的藥用乳糖，所述乳糖雜質(zhì)含量極低，幾乎不含有蛋白雜質(zhì)(尤其是乳球蛋白)或內(nèi)毒素，非常適合作為藥物的輔料。并且，發(fā)現(xiàn)了一種使用活性炭處理、離子交換層析和低截流分子量的超濾膜超濾多步組合的乳糖純化工藝。所述工藝避免了引入雜質(zhì)(如緩沖鹽)，能夠有效的去除乳糖中的雜質(zhì)。在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。乳糖本發(fā)明提供了一種幾乎不含蛋白雜質(zhì)或內(nèi)毒素的、安全有效的乳糖，所述乳糖中蛋白的含量小于或等于lOOppm，其中，所述蛋白包括但不僅限于 β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、干酪素、或牛血清白蛋白。所述乳糖幾乎不含β-乳球蛋白，β-乳球蛋白的含量小于或等于0.2ppm，較佳地，β-乳球蛋白的含量小于或等于0. lppm，最佳地，β-乳球蛋白的含量小于或等于5ppb。所述乳糖中內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g，較佳地，內(nèi)毒素含量小于或等于 0.5EU/g。
制備方法本發(fā)明提供了一種制備藥用乳糖方法，包括步驟(a)用活性炭對乳糖原料進行處理，從而獲得經(jīng)活性炭處理的乳糖；(b)對步驟(a)得到的經(jīng)活性炭處理的乳糖進行離子交換層析處理，從而獲得經(jīng)離子交換處理的乳糖；(c)對步驟(b)得到的經(jīng)離子交換的乳糖進行超濾處理，從而獲得蛋白雜質(zhì)含量小于或等于lOOppm，內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g的藥用乳糖。優(yōu)選地，所述步驟(c)為對步驟(b)得到經(jīng)離子交換處理的乳糖溶液進行濃縮、 結(jié)晶、過濾、干燥處理，從而獲得蛋白雜質(zhì)含量小于或等于lOOppm，內(nèi)毒素含量小于或等于 lEU/g的藥用乳糖。具體地，本發(fā)明提供的方法，包括以下步驟(a)將乳糖原料制成溶液(如水溶液)，用活性炭對乳糖原料溶液進行處理，從而獲得經(jīng)活性炭處理的乳糖溶液；所述步驟(a)中的乳糖原料選自下組食品級乳糖、藥用乳糖、分析純?nèi)樘?、化學(xué)純?nèi)樘?、或其組合；該乳糖同樣可以選自下組一水乳糖、無水乳糖或其組合。乳糖原料溶解的溫度為室溫至100°C。乳糖原料溶液的濃度為lmg/ml至乳糖飽和濃度。所述步驟(a)中的活性炭處理為本領(lǐng)域乳糖制備過程中常用的活性炭處理方式， 包括但不局限于如下實施過程加入0. 02wt% -2wt% (優(yōu)選0. Iwt % -Iwt %或0. 2wt% ) 乳糖重量的活性炭于溶解好的乳糖溶液中，在室溫至100°C (優(yōu)選50-100°C，或97°C)以上攪拌一段時間(如10-60min或30min)。本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員亦可知，此過程中活性炭的加量，維持溫度和攪拌時間等參數(shù)都可進行改變。所述步驟(a)包括將經(jīng)活性炭處理的乳糖溶液過濾。所述過濾方法選自本領(lǐng)域常用的濾除溶液中活性炭的方法，如選自鈦棒過濾，濾紙過濾，濾膜過濾等。(b)對步驟(a)得到的經(jīng)活性炭處理的乳糖溶液進行離子交換層析處理，收集層析液，從而獲得經(jīng)離子交換處理的乳糖溶液；所述步驟(b)中的離子交換層析所選用的層析介質(zhì)為陰離子交換樹脂，優(yōu)選 Capto凝膠基架的陰離子交換樹脂，更優(yōu)選Capto Q陰離子交換樹脂。優(yōu)選地，將步驟(a)獲得的乳糖溶液直接進行離子交換層析處理，避免了其它雜質(zhì)(如緩沖劑)引入到乳糖中，從而避免了后續(xù)去除這些緩沖鹽的額外工序。所述的緩沖劑包括但不僅局限于如下磷酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸緩沖劑、甲酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑、三羥甲基氨基甲烷緩沖劑、咪唑緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、或膨酸鹽緩沖劑等本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的緩沖劑。(c)對步驟(b)得到的經(jīng)離子交換處理的乳糖溶液進行超濾處理，收集濾過液，從而獲得經(jīng)超濾的乳糖溶液；所述步驟(C)中的超濾步驟，使用超濾膜，所述超濾膜的截流分子量小于或等于1 萬(10KD)，更優(yōu)選小于或等于5千(5KD)。所述步驟能夠有效地去除大分子的蛋白雜質(zhì)和內(nèi)毒素，例如分子量為18KD的β-乳球蛋白(pi = 5. 3)，分子量為14.2KD的α-乳白蛋白 (pi = 4. 4)，分子量為57KD-375KD的干酪素(pi = 4. 9-5. 8)和分子量為66. 43KD的牛血清白蛋白(Pl = 5. 1)的等蛋白雜質(zhì)。超濾時控制的壓力為不超過濾膜所能承受的最大壓力。超濾膜的材質(zhì)包括但不限于再生纖維素、聚砜、聚偏氟乙烯或陶瓷等。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員亦可知，本領(lǐng)域常用的親水性濾膜均可適用。(d)對步驟(C)獲得的乳糖溶液進行濃縮處理，從而獲得本發(fā)明所述的藥用乳糖。所述步驟(d)中濃縮可以為蒸發(fā)濃縮，然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員亦可知，其它濃縮方式同樣可行，包括納濾、反滲透等。本發(fā)明所述的濃縮，其濃縮后濃度選自40% -60% (質(zhì)量比)。較佳地，所述步驟(d)為對步驟(C)獲得的乳糖溶液進行濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥處理，從而獲得藥用乳糖成品。所述結(jié)晶可以是降溫結(jié)晶，然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員亦可知，其它結(jié)晶方式同樣可行，包括濃縮結(jié)晶、加入有機溶劑結(jié)晶等，且不僅限于此。所述過濾為收集乳糖晶體的過程，其方式不僅限于此，它還包括離心等方式。所述干燥可以選自減壓干燥、常壓干燥、噴霧干燥、流化床干燥、紅外干燥、微波干燥等本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的干燥方式。優(yōu)選地，所述步驟(d)之后如果需要還可以將乳糖產(chǎn)品進行粉碎操作，從而獲得粉碎后的乳糖產(chǎn)品，所述的粉碎可以選自干法粉碎、濕法粉碎、低溫粉碎、超微粉碎等本領(lǐng)域常用的技術(shù)方式。乳糖的用途本發(fā)明提供了所述藥用乳糖在藥物(或藥物組合物)中用作輔料的用途。所述藥物(或藥物組合物)中，乳糖和藥物活性成分的質(zhì)量比為0.1 1至 1000 1，其中所述藥物活性成分是指藥物中起治療疾病作用的成分。所述藥物(或藥物組合物)除乳糖外，還可以包括其他藥學(xué)上可接受的載體，例如纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫 )、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。所述藥物包括(但不限于)抗微生物藥物、抗寄生蟲病藥物、解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎藥物、鎮(zhèn)痛藥物、麻醉用藥物、維生素及礦物質(zhì)缺乏癥用藥物、營養(yǎng)治療藥物、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥物、抗腫瘤藥物、抗變態(tài)反應(yīng)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)用藥物、治療精神障礙藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、泌尿系統(tǒng)藥物、血液系統(tǒng)藥物、生物制品等，更優(yōu)選自抗微生物藥物、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥物。較佳地，選自棘白菌素類藥物或促性腺素類藥物。所述藥物為原料藥或者藥物制劑，其中所述藥物制劑為注射劑、輸液、片劑、顆粒劑、膠囊、或沖劑。優(yōu)選地，所述藥物為尿促卵泡素藥物、尿促性素藥物、絨促性素藥物、促黃體生成素藥物、或米卡芬凈鈉藥物。其中，所述藥物可以是尿促卵泡素原料藥、尿促性素原料藥、絨促性素原料藥、或促黃體生成素原料藥。也可以是尿促卵泡素制劑、尿促性素制劑、絨促性素制劑、促黃體生成素制劑、或米卡芬凈鈉藥物制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了所述藥用乳糖在注射用藥物(或藥物組合物)中用作輔料的用途。所述注射用藥物可選自上述任一藥物的注射劑型，所述的注射用藥物可以采用肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、腹腔注射、鞘內(nèi)注射、腦池內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、腦池內(nèi)注射等本領(lǐng)域常用的注射方式進行給藥。本發(fā)明的主要優(yōu)點是(1)本發(fā)明提供了一種安全有效的藥用乳糖，所述乳糖中蛋白雜質(zhì)(尤其是乳球蛋白)和內(nèi)毒素含量極低，提高了乳糖在醫(yī)藥產(chǎn)品中應(yīng)用的安全性。(2)本發(fā)明還提供一種制備藥用乳糖的方法，所述方法能有效地去除乳糖原料中的蛋白雜質(zhì)和內(nèi)毒素，有效地避免了制備過程中其他雜質(zhì)的引入，且操作簡便，經(jīng)濟成本低。下面結(jié)合具體實施，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件， 例如 Sambrook 等人，分子克隆實驗室手冊(New York Co Id Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。實施例1乳糖中β -乳球蛋白的含量的分析方法試劑盒AgraQuant β-Lactoglobulin Assay (10-400ppb)酶標儀=Bio-jTekELX800操作過程按試劑盒說明書進行，乳糖溶液配制濃度為100mg/ml。測定出結(jié)果后，再
按下列公式計算出乳糖中的乳球蛋白含量
β-乳球蛋白含量的測定結(jié)果(ppb) X稀釋倍數(shù)
乳糖中的β-乳球蛋白含量 (ppm)
乳糖樣品濃度(mg/ml)乳糖中蛋白的含量的分析方法測定方法為蛋白含量測定常用的考馬斯亮藍法(Bradford法)，例如John Μ. Walker 等編著的《The Protein Protocols Handbook (SECOND EDITION)》所描述的 Bradford微量分析法。乳糖中內(nèi)毒素的含量的分析方法乳糖中內(nèi)毒素含量的分析方法參照中國藥典二部附錄XI E細菌內(nèi)毒素檢查法進行。實施例2乳糖1的制備制備過程為取含β-乳球蛋白的藥用乳糖，如Wiarmatose 200(廠家和型號見表 4)共3kg，溶于20升沸水中，并加入9g的活性炭，攪拌該溶液，并維持溫度97°C以上，攪拌30min后，冷卻至室溫，用0. 22 μ m的濾膜過濾該溶液，得溶液1A。用IM的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液PH 6.5，然后通過Capto Q陰離子交換層析(12. 7cmX Φ IOcm)，層析柱的操作過程為陰離子交換樹脂事先用氫氧化鈉再生，然后再用水洗至ΡΗ7-8，之后直接將乳糖溶液通過層析柱，收集層析柱流出液，得溶液1Β。收集的層析流出液再用截流分子量為IOKD的再生纖維素超濾膜(Millipore)超濾，收集濾過液，再通過加熱真空濃縮該溶液，得約4L的乳糖濃溶液，之后降溫該溶液至10°C，并維持池，通過過濾收集乳糖晶體，然后80°C真空干燥，最后粉碎得到乳糖成品(乳糖1)。實施例3乳糖2的制備取含β-乳球蛋白的藥用乳糖，如Wiarmatose 200 (廠家和型號見表4)共3kg，溶于20升水中，參照實施例2進行精制乳糖，所不相同的是本次實驗采用5KD截流分子量的再生纖維素超濾膜(Millipore)進行超濾，最后得到乳糖成品(乳糖幻，活性炭處理后的溶液和離子交換處理的溶液分別標記為2A和2B。實施例4乳糖3的制備取含β-乳球蛋白的藥用乳糖，如Granulac 200 (廠家和型號見表4)共3kg，溶于 20升水中，參照實施例3進行精制乳糖，最后得到乳糖成品(乳糖幻，活性炭處理后的溶液和離子交換處理的溶液分別標記為3A和;3B。實施例5乳糖1-3及其中間步驟溶液中蛋白含量、β-乳球蛋白含量和內(nèi)毒素含量的測定按照實施例1提供的方法進行測定，各乳糖和中間步驟的溶液的測定結(jié)果如表1 所示。表1蛋白含量、β-乳球蛋白含量和內(nèi)毒素含量
乳糖蛋白含量e-乳球蛋白含量內(nèi)毒素(EU/g)IA140ppm1.Ippm10. 5IB< IOOppm0.17ppm9. 4乳糖1< IOOppm< 0. Ippm0. 232Α140ppm1. 4ppm11. 22Β< IOOppm0.19ppm8. 6乳糖2< IOOppm< 0. Ippm0. 253Α130ppm0. 9ppm9. 73Β< IOOppm0. Ilppm9. 權(quán)利要求
1.一種藥用乳糖，其特征在于，所述藥用乳糖中蛋白雜質(zhì)含量小于或等于lOOppm。
2.如權(quán)利要求1所述藥用乳糖，其特征在于，所述乳糖為一水乳糖、無水乳糖、或其組合。
3.如權(quán)利要求1所述藥用乳糖，其特征在于，所述蛋白雜質(zhì)為乳糖生產(chǎn)過程過中所殘留的蛋白雜質(zhì)或所引入的蛋白雜質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1所述藥用乳糖，其特征在于，所述蛋白雜質(zhì)為乳球蛋白，其中，所述 β-乳球蛋白含量小于或等于0. 2ppm，較佳地，所述β-乳球蛋白含量小于或等于0. Ippm0
5.如權(quán)利要求1所述藥用乳糖，其特征在于，所述的藥用乳糖中內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g，較佳地，內(nèi)毒素含量小于或等于0. 5EU/g。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任一所述藥用乳糖的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(a)用活性炭對乳糖原料進行處理，從而獲得經(jīng)活性炭處理的乳糖；(b)對步驟(a)得到的經(jīng)活性炭處理的乳糖進行離子交換層析處理，從而獲得經(jīng)離子交換處理的乳糖；(c)對步驟(b)得到的經(jīng)離子交換的乳糖進行超濾處理，從而獲得蛋白雜質(zhì)含量小于或等于lOOppm，內(nèi)毒素含量小于或等于lEU/g的藥用乳糖。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中的乳糖原料選自下組食品級乳糖、藥用乳糖、分析純?nèi)樘?、化學(xué)純?nèi)樘?、或其組合；或者，選自下組一水乳糖、無水乳糖、或其組合。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中的離子交換層析所選用的層析介質(zhì)為陰離子交換樹脂。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(c)中的超濾步驟的截流分子量小于或等于1萬，較佳地，小于或等于5千。
10.一種權(quán)利要求1-5任一所述藥用乳糖的用途，其特征在于，作為藥物中的輔料。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述藥物為注射用藥物。
12.如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述藥物為促性腺素類藥物或棘白菌素類藥物。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述藥物為尿促卵泡素藥物、尿促性素藥物、絨促性素藥物、促黃體生成素藥物、或米卡芬凈鈉藥物。
14.一種藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1-5任一所述的藥用乳糖。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥用乳糖及其制備方法和用途，具體地，本發(fā)明公開了一種藥用乳糖，所述乳糖的雜質(zhì)蛋白(尤其是低β-乳球蛋白)含量低，內(nèi)毒素含量也很低。本發(fā)明還公開了一種制備所述乳糖的方法以及所述乳糖在藥學(xué)上的用途。
文檔編號A61K47/26GK102516321SQ20111040679
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月8日
發(fā)明者季曉銘, 洪云海, 陳磊 申請人:上海天偉生物制藥有限公司