專利名稱：一種氨氯地平貝那普利片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種氨氯地平貝那普利片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是心血管疾病死亡事件中的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，其患病率占成年人的 10 % 30 %，單一用藥治療高血壓的有效率僅為40 %，雖然增加給藥劑量可提高療效，但同時(shí)也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，為提高療效，降低心血管事件的發(fā)生率，減少靶器官損傷，通常將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與鈣拮抗劑聯(lián)合用藥治療高血壓，安全有效，具有良好的耐受性。苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)是第2代長(zhǎng)效的雙氫吡啶類鈣拮抗藥， 可舒張冠狀血管和全身血管，增加冠脈血流量，降低血壓，臨床上主要用于治療高血壓和心絞痛。鹽酸貝那普利(benaz印ril hydrochloride)肝內(nèi)水解為貝那普利拉，成為一種競(jìng)爭(zhēng)性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血清腎素活性增高，還通過(guò)抑制緩激肽降解使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用。氨氯地平貝那普利片為兩種高度有效降壓藥物的復(fù)合制劑，降壓效果優(yōu)于單一的主導(dǎo)藥物。現(xiàn)有的氨氯地平貝那普利片的制備工藝多為濕法制粒壓片。也有先通過(guò)濕法制粒制備貝那普利組合物、干法加工制備氨氯地平組合物，后混合加入藥用賦形劑制成氨氯地平/貝那普利復(fù)方制劑的工藝，但目前，國(guó)內(nèi)尚未有采用粉末直接壓片技術(shù)來(lái)制備氨氯地平貝那普利片?，F(xiàn)有工藝制備得到的氨氯地平貝那普利片主要存在以下缺陷1、制備得到的氨氯地平貝那普利片中苯磺酸氨氯地平的溶出度較低，不適于藥物快速起效，對(duì)臨床應(yīng)用有一定影響。因而，需采用改進(jìn)的方法來(lái)制備氨氯地平貝那普利片， 例如，可以通過(guò)微粉化來(lái)提高其溶出，在實(shí)際制備時(shí)，疏水性物料粉碎后，隨著粒徑的減小， 表面自由能增大，粒子易發(fā)生重新聚集的現(xiàn)象，所以，粉碎的實(shí)際效益不高；另一方面，由于疏水性物料粒徑太小、比表面積的增大，還會(huì)使片劑的疏水性增強(qiáng)，反而不利于片劑的溶出；2、一般制備工藝采用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，硬脂酸鎂為疏水性物質(zhì)，用量過(guò)大或者過(guò)度攪拌后，會(huì)覆蓋在顆粒表面影響水的浸潤(rùn)，造成氨氯地平貝那普利片崩解(或溶出) 延遲，不利于藥物快速發(fā)揮治療效果；3、采用傳統(tǒng)的濕法制粒壓片工藝制備氨氯地平貝那普利片過(guò)程復(fù)雜，要考慮黏合劑加入量、顆粒干燥時(shí)間、醇制粒過(guò)篩時(shí)間等因素，生產(chǎn)需要的機(jī)器數(shù)量多、空間大，且由于有些因素需要依賴經(jīng)驗(yàn)判斷，因此可能造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，批次間差異大等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種溶出度高，崩解性好的氨氯地平貝那普利片劑。實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下
一種氨氯地平貝那普利片劑，以苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利為活性成分，以 微粉硅膠作為潤(rùn)滑劑，以乳糖和微晶纖維素作為填充劑，以羥甲基淀粉鈉作為崩解劑，其中 所述各原料組分的重量百分比為
苯橫酸氨氯地平0.5%-5%
鹽酸貝那普利2%-20%
微粉硅膠0.1%-3%
填充劑70%-95%羥甲基淀粉鈉-5%，以上各組分的總和為100%。優(yōu)選地，所述各原料組分的重量百分比為
苯橫酸氨氯地平1%-2%
鹽酸貝那普利3%-8%
微粉硅膠0.5%-1.5%
填充劑90%-95%羥甲基淀粉鈉 1. 5% -2. 5%，以上各組分的總和為100%。最優(yōu)選地，所述各原料組分的重量百分比為
苯橫酸氨氯地平1.25%
鹽酸貝那普利5%
微粉硅膠1%
填充劑90.75%
羥曱基淀粉鈉2%。優(yōu)選地，所述填充劑中乳糖和微晶纖維素的重量比為1-4 1。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述氨氯地平貝那普利片劑的制備方法。實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下一種制備氨氯地平貝那普利片劑的方法，包括以下步驟a、將苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利粉碎過(guò)篩，按比例分別稱取苯磺酸氨氯地 平、鹽酸貝那普利、微粉硅膠、乳糖、微晶纖維素和羥甲基淀粉鈉；
b、取所述乳糖總量的15-20%與苯磺酸氨氯地平置于高效混合機(jī)中轉(zhuǎn)動(dòng)混合均勻，得到混料I ；C、往混合物I中按順序加入剩下的乳糖與鹽酸貝那普利，轉(zhuǎn)動(dòng)混合均勻，得到混料II ；d、按順序依次將混料II、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠置于自動(dòng)提升料斗混合機(jī)中轉(zhuǎn)動(dòng)混合均勻，得到終混料III ；e、終混料III直接壓片即得所述的氨氯地平貝那普利片劑；優(yōu)選地，所述步驟b、C、d混合過(guò)程中高效混合機(jī)和自動(dòng)提升料斗混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為 12r/min。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果1、本發(fā)明采用粉末直接壓片工藝制備氨氯地平貝那普利片劑，其崩解劑不同于濕法制粒中的崩解劑，不會(huì)由于前期接觸水分而降低崩解性能，從而保證了良好的崩解特性。 另外，由于沒有進(jìn)行顆粒壓片，片劑崩解后不會(huì)形成大團(tuán)狀顆粒，而是形成比表面積相對(duì)較大的細(xì)粉，可以較好地分布在體內(nèi)，提高片劑的分散均勻度，有助于藥物的釋放、吸收。因此本發(fā)明提供的粉末直接壓片工藝，極大的提高了氨氯地平貝那普利片的溶出度和崩解性；2、本發(fā)明提供的粉末直接壓片工藝，將藥物的粉末與適宜的輔料分別過(guò)篩并混合后，不經(jīng)過(guò)制粒(濕粒或干顆粒)而直接壓制成片。制備工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，節(jié)能省時(shí)，減少批次間質(zhì)量差異，使藥物更加穩(wěn)定；3、本發(fā)明提供的氨氯地平貝那普利片劑，以微粉硅膠作為潤(rùn)滑劑，其具有親水性， 因此不影響水的侵潤(rùn)，對(duì)藥物的溶出有極大的促進(jìn)作用。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述。 實(shí)施例1
本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯磺酸氨氯地平鹽酸貝那普利乳糖
微晶纖維素羥曱基淀粉鈉
1.25Kg 5Kg
64.25Kg
26.5Kg
2Kg
微粉硅膠 lkg，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬(wàn)片。 本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟如下
a、將苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利粉碎過(guò)篩，按比例分別稱取苯磺酸氨氯地
平、鹽酸貝那普利、微粉硅膠、乳糖、微晶纖維素和羥甲基淀粉鈉；
6
b、在所稱取的乳糖中，取其中的20%乳糖與苯磺酸氨氯地平在高效混合機(jī)中混合均勻，高效混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為12r/min，混合5min，取樣檢測(cè)含量的均勻度，含量均勻度達(dá)標(biāo)， 結(jié)束混合即得到混料I ；C、往混合物I中依次加入剩下的乳糖與鹽酸貝那普利，混合均勻，高效混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為12r/min，混合13min，取樣測(cè)試含量的均勻度，含量均勻度達(dá)標(biāo)，結(jié)束混合即得到混料II ；d、按順序依次將混料II、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠置于自動(dòng)提升料斗混合機(jī)中混合均勻，高效混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為12r/min，混合13min，取樣測(cè)試含量的均勻度，含量均勻度達(dá)標(biāo)，結(jié)束混合即得到終混料III ；e、取終混料III進(jìn)行鹽酸貝那普利和氨氯地平的含量檢測(cè)，確定片重，終混料III 在壓片機(jī)上壓片，裝量差異為士5%，硬度> 23N，即得所述的氨氯地平貝那普利片劑；在上述步驟b、C、d中，每向高效混和機(jī)或者自動(dòng)提升料斗混合機(jī)中加入一種原料后，需將物料面盡可能攤理平整后方可加入下一原料；在加完原料、開始混合前需將物料面盡可能攤理平整后方可開始混合；混合結(jié)束后需取樣檢測(cè)含量均勻度的，在取樣前也需將物料面盡可能攤理平整后方可開始取樣。實(shí)施例2本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯磺酸氨氯地平IKg
鹽酸貝那普利3Kg
乳糖69Kg
微晶纖維素23Kg
羥曱基淀粉鈉2.5Kg微粉硅膠 1. ^g，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬(wàn)片。本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實(shí)施例1。實(shí)施例3本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為苯磺酸氨氯地平2Kg
鹽酸貝那普利8Kg
乳糖65.6Kg
微晶纖維素16.4Kg
羥曱基淀粉鈉1.5Kg微粉硅膠 0. ^g，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬(wàn)片。本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實(shí)施例1。實(shí)施例4本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯橫酸氨氯地平5Kg
鹽酸貝那普利2Kg
乳糖61.6Kg
微晶纖維素30.8Kg
羥曱基淀粉鈉2Kg微粉硅膠 0. 1kg，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬(wàn)片。本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實(shí)施例1。實(shí)施例5本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的各原料組分量為
苯橫酸氨氯地平5Kg
鹽酸貝那普利20Kg
乳糖35.5Kg
微晶纖維素35.5Kg
羥曱基淀粉鈉2Kg微粉硅膠 3kg，總量為lOOKg，共制備氨氯地平貝那普利片50萬(wàn)片。本實(shí)施例制備氨氯地平貝那普利片劑的具體步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例6穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)根據(jù)《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》及《中國(guó)藥典;)〉2010年版二部《附錄XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。取實(shí)施例1制備的樣品3批，批號(hào)分別為11032401,11032402和11032403，分別置于溫度40°C +2°C、相對(duì)濕度 75% +5%的條件下6個(gè)月。分別于第1、2、3、6個(gè)月末取樣考察各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見下表表1氨氯地平貝那普利片劑穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，以苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利為活性 成分，以微粉娃膠作為潤(rùn)滑劑，以乳糖和微晶纖維素作為填充劑，以輕甲基淀粉鈉作為崩解 齊IJ，其中所述各原料組分的重量百分比為苯橫酸氨氯地平0.5%-5%鹽酸貝那普利2%-20%微粉娃膠0.1%-3%填充劑70%-95%輕甲基淀粉鈉-5%，以上各組分的總和為100%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，其中所述各原料組 分的重量百分比為苯橫酸氨氯地平1%-2%鹽酸貝那普利3%-8%微粉娃膠0.5%-1.5%填充劑90%-95%輕甲基淀粉鈉 1. 5% -2. 5%，以上各組分的總和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，其中所述各原料 組分的重量百分比為苯橫酸氨氯地平1.25%鹽酸貝那普利5%微粉娃膠1%填充劑90.75%輕曱基淀粉納2%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的一種氨氯地平貝那普利片劑，其特征是，填充劑中 乳糖和微晶纖維素的重量比為1-4 1。
5.一種制備如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的氨氯地平貝那普利片劑的方法，其特征是， 包括以下步驟a、將苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利粉碎過(guò)蹄，按比例分別稱取苯磺酸氨氯地平、鹽 酸貝那普利、微粉娃膠、乳糖、微晶纖維素和輕甲基淀粉鈉；b、取所述乳糖總量的15-20%與苯磺酸氨氯地平置于高效混合機(jī)中轉(zhuǎn)動(dòng)混合均勻，得到混料I ；c、往混合物I中按順序加入剩下的乳糖與鹽酸貝那普利，轉(zhuǎn)動(dòng)混合均勻，得到混料II；d、按順序依次將混料II、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微粉硅膠置于自動(dòng)提升料斗混合機(jī)中混合均勻，得到終混料III ；e、將終混料III直接壓片，硬度>23N,即得所述的氨氯地平貝那普利片劑；
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備氨氯地平貝那普利片劑的方法，其特征是，所述步驟b、c、d混合過(guò)程中高效混合機(jī)和自動(dòng)提升料斗混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為12r/min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨氯地平貝那普利片劑及其制備方法。以苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利為活性成分，以微粉硅膠作為潤(rùn)滑劑，以乳糖和微晶纖維素作為填充劑，以羥甲基淀粉鈉作為崩解劑，采用粉末直接壓片工藝制備得到氨氯地平貝那普利片劑。該工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，節(jié)能省時(shí)，制備得到的片劑質(zhì)量穩(wěn)定、溶出度高、崩解性好。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102440993SQ20111040706
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月8日
發(fā)明者彭旺 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司