專利名稱：阿霉素的脂質(zhì)藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)藥物組合物，特別涉及阿霉素的脂質(zhì)藥物組合物，更特別涉及一種包含聚合物修飾的脂質(zhì)材料制成的阿霉素的脂質(zhì)藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于制備該脂質(zhì)藥物組合物的聚合物修飾的脂質(zhì)材料。
背景技術：
鹽酸阿霉素是抗有絲分裂和細胞毒性的抗生素類抗腫瘤藥物，能成功地誘導多種惡性腫瘤的緩解,包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤, 尤其用于乳腺癌和肺癌。其不良反應表現(xiàn)為心臟毒性、骨髓抑制和口腔潰瘍。用靶向脂質(zhì)體包裹阿霉素有望提高藥物的靶向性、降低毒性，因而在國內(nèi)外受到廣泛關注。脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。因其具有靶向性， 緩釋性，組織親和性、低毒性以及高穩(wěn)定性等特點，近年來受到廣泛關注，許多國內(nèi)外研究者都在尋找新型的靶向性強且具有良好性能的脂質(zhì)體載體材料。葉酸-脂質(zhì)體是一種通過親水性直鏈高分子將葉酸分子間接連接在脂質(zhì)體表面而獲得的受體型靶向脂質(zhì)體，葉酸(在本文中，可縮寫為F)具有很高的腫瘤靶向性，因此葉酸-脂質(zhì)體為將藥物高比例導入腫瘤細胞內(nèi)提供了一種較為實用的抗腫瘤藥物靶向載體。 目前已有研究用F-PEG-DSPE作為脂材包裹抗腫瘤藥物制成葉酸受體靶向脂質(zhì)體，研究結果顯示這種脂質(zhì)體具有良好的長循環(huán)作用和腫瘤靶向性。聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)是由2_乙基_2_噁唑啉(EOz)單體開環(huán)聚合得到的聚合物，具有很好的生物相容性以及低毒性等特點。研究表明，PEOz與PEG的作用類似，因此有望成為PEG的替代材料。近幾年研究發(fā)現(xiàn)PEOz具有pH敏感性，其pKa值(4_6) 接近生理pH值，在弱酸性環(huán)境下和生理pH環(huán)境下會表現(xiàn)出不同的性質(zhì)。這種pH敏感性非常適合藥物在腫瘤組織以及內(nèi)含體等弱酸性部位的釋放。然而目前人們尚不能獲得通過聚(2-乙基-2-噁唑啉)與磷脂類物質(zhì)和任選的葉酸結合的新穎化合物制備得到的阿霉素的脂質(zhì)藥物組合物，以便獲得具有期望性質(zhì)(例如良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性，和任選的腫瘤靶向性)的阿霉素給藥載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新穎的阿霉素的脂質(zhì)藥物組合物，其具有良好的pH敏感性和任選的腫瘤靶向性。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用2-乙基-2-噁唑啉(在本文中，可縮寫為 EOz)作為單體經(jīng)開環(huán)聚合得到聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)(在本文中，可縮寫為PEOz)， 該PEOz經(jīng)特定的官能團與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(在本文中，可縮寫為DSPE)結合，再任選地進一步與葉酸結合，可以成功地獲得聚合物修飾的磷脂類物質(zhì)，采用這種聚合物修飾的磷脂類物質(zhì)制備阿霉素的脂質(zhì)藥物組合物，可賦予良好的PH敏感性和任選的腫瘤靶向性。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。概括地說，本發(fā)明提供一種脂質(zhì)藥物組合物，其包含(I)阿霉素，(2)磷脂類，(3)膽固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物
權利要求
1.一種脂質(zhì)藥物組合物，其包含 ⑴阿霉素，⑵磷脂類，(3)膽固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物
2.權利要求I的脂質(zhì)藥物組合物，其中含有40 90摩爾份的磷脂類、10 50摩爾份的膽固醇和I 20摩爾份的式I化合物或式9化合物。
3 權利要求I的脂質(zhì)藥物組合物，其中含有磷脂類、膽固醇和式I化合物或式9化合物三者的總量為70-99重量份，阿霉素1-30重量份。
4.權利要求1-3任一項的脂質(zhì)藥物組合物，其特征在于以下(a)至(I)任一項或多項(a)所述阿霉素是鹽酸阿霉素；(b)所述磷脂類物質(zhì)選自氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、豆磷脂；(c)η為10至250的整數(shù)；(d)m為3至10的整數(shù)；(e)P為I至6的整數(shù)；(f)n為10至250的整數(shù)，m為2至8的整數(shù)，P為I至4的整數(shù)；(g)式I化合物為以下式Ia化合物
5.制備權利要求1-4任一項所述脂質(zhì)藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟(i)使磷脂類物質(zhì)、膽固醇、和式9或式9a的化合物按薄膜分散法進行制備，得到任選具有葉酸靶向性的PH敏感型脂質(zhì)體藥物載體；( )使阿霉素水溶液與上述制得的脂質(zhì)體藥物載體按硫酸銨密度梯度法進行載藥脂質(zhì)體的制備，得到任選具有葉酸靶向性的PH敏感型的阿霉素脂質(zhì)體，即得本發(fā)明的脂質(zhì)藥物組合物。
6.權利要求1-4任一項所述脂質(zhì)藥物組合物在制備用于治療腫瘤和/或癌癥的藥物中的用途。
7.以下式I化合物
8.以下式9化合物
9.以下式4化合物
10.制備權利要求8所述式9化合物的方法，其包括以下步驟(i)在適宜的催化劑存在下，在適宜的溶劑中，使下式所示端炔基的羧酸與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺反應，
11.制備權利要求9所述式4化合物的方法，其包括以下步驟(ia)在試劑(例如NaI)存在下，在溶劑中，使式
12.制備權利要求7所述式I化合物的方法，其包括以下步驟(a)在溶劑中，在催化劑存在下，使葉酸與下式N-羥基丁二酰亞胺反應，得到以下式8 的葉酸活化酯
13.權利要求7所述式I化合物或者權利要求8所述式9化合物在制備給藥載體中的用途。
14.一種給藥載體，其中包含權利要求7所述式I化合物或者權利要求8所述式9化合 物，以及任選的藥物活性成分。
15.權利要求14的給藥載體，其中含有40 90摩爾份的磷脂類、20 38摩爾份的膽 固醇和2 10摩爾份的式I化合物或式9化合物，以及任選的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿霉素的脂質(zhì)藥物組合物，其包含(1)阿霉素，(2)磷脂類，(3)膽固醇，和(4)以下式I化合物或式9化合物或其生理學上可接受的鹽，其中n為5至500的整數(shù)，m為2至12的整數(shù)，p為1至8的整數(shù)。本發(fā)明還涉及所述脂質(zhì)藥物組合物的方法及其用途；式I化合物或式9化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明的脂質(zhì)藥物組合物具有良好的pH敏感性以及任選的靶向性，該脂質(zhì)藥物組合物作為脂質(zhì)體可增加抗腫瘤藥物在靶部位的濃度同時減少其在非靶部位的毒副作用，提高藥物的治療指數(shù)。
文檔編號A61K31/704GK102600190SQ201110408340
公開日2012年7月25日 申請日期2011年12月9日 優(yōu)先權日2011年1月18日
發(fā)明者夏桂民, 安智嬌, 李子臣, 李桂玲, 李眉, 王旸, 王玉成, 趙晨, 馬潔 申請人:中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所