專利名稱：聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素在抗sars冠狀病毒感染中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severeacute respiratory syndrome, SARS)又稱傳染性非典型肺炎，是一種嚴(yán)重的急性呼吸系統(tǒng)傳染病。SARS病原體是冠狀病毒屬的一種病毒(Peiris J et al.Lancet, 2003, 361:1319-1325)。冠狀病毒屬隸屬于冠狀病毒科，冠狀病毒是正鏈RNA病毒，在目前已知的正鏈RNA病毒中，它們的基因組是最大的(SiddelI，
S.G et al.Coronaviruses, toroviruses and arteriviruses.1n Topley&ffilson ' sMicrobiology and Microbia Infections, 10th edition, Vol.Virology(eds.Mahy,B.ff.J.&ter Meulen，V.) 823-856 (Hodder Arnold.London, 2005))。這個(gè)屬含有約 26 個(gè)種；按照它們的自然宿主、基因序列以及血清型關(guān)系，這個(gè)屬又可以被分為三個(gè)組群:其中第一組群有豬傳染性胃腸炎病毒(Porcine Transmissible Gastroenteritis Virus, TGEV)等；第二組群有SARS冠狀病毒等；第三組群有禽傳染性支氣管炎病毒(Avian InfectiousBronchitis Virus, AIBV)等(Spaan, ff.J.M.and Cavanagh, D.Coronaviridae.1n Virustaxonomy, VIIIth Report of the ICTV.945-62(Elsevier-Academic Press., London,2004)。SARS冠狀病毒2/3到3/4的基因組編碼了兩個(gè)復(fù)制酶多蛋白(replicasepolyproteins)ppla和 pplab(Ziebuhr, Snijder et al.2000 ；Thiel, Herold et al.2001 ；Anand，Yang et al.2005 ；Ziebuhr 2005)，它們只有在病毒編碼的蛋白酶切割成獨(dú)立亞基之后才能使病毒完成正常轉(zhuǎn)錄、復(fù)制功能(Ziebuhr, Snijder et al.2000 ；Anand, Yang etal.2005 ；Bartlam, Yang et al.2005)，SARS冠狀病毒主要蛋白酶(簡(jiǎn)稱主蛋白酶，mainprotease)在這個(gè)過(guò)程中起主要作用。如果能夠抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶的水解作用，那么將會(huì)有效地抵御SARS冠狀病毒對(duì)人體的侵染。因此，SARS冠狀病毒的主蛋白酶是抗SARS藥物篩選的一個(gè)主要靶標(biāo)。天然產(chǎn)物又稱次級(jí)代謝產(chǎn)物，具有結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性多樣性。天然產(chǎn)物及其衍生物在以往的疾病治療中發(fā)揮了無(wú)可限量的作用，也是當(dāng)今藥物研發(fā)過(guò)程中最具潛力的資源之一(Newman DJ, Gragg GM, Snader KM.Nat Prod Rep, 2000,17 (3):215-234 ;LeeK-H.J Nat Prod.2004,67(2):273-283)。現(xiàn)在對(duì)中藥等傳統(tǒng)藥物、海洋生物以及微生物代謝過(guò)程中的天然產(chǎn)物研究方興未艾，每年都會(huì)有大量結(jié)構(gòu)新穎的化合物被發(fā)現(xiàn)，這些新穎化合物是合成方法所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的藥物和藥物先導(dǎo)化合物的重要源泉，在新藥和先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中起著重要作用。對(duì)于天然產(chǎn)物尤其是來(lái)源于中藥等的天然產(chǎn)物的研究是很有必要的，因?yàn)橹兴幵谖覈?guó)已有數(shù)千年應(yīng)用的歷史，是藥物小分子化合物的一個(gè)巨大的寶庫(kù)，因此從中藥等天然產(chǎn)物中進(jìn)行重要病毒或重要疾病相關(guān)靶蛋白抑制劑的篩選是很有必要的。

陳建操等在CN1539426A中公開了利用植物多酚用于制備藥物和保健品抗SARS病毒以及治療和/或預(yù)防SARS病毒所致的疾??；在CN1568945A中公開了姜黃素在制備治療SARS的藥物中的應(yīng)用；在CN1568968A中公開了黃烷醇多酚在制備治療SARS的藥物中的應(yīng)用。邵寧生等在CN1443770A中公開了抑制SARS病毒感染的小RNA分子及其作用靶點(diǎn)。趙原在CN1453030A中公開了一種治療和預(yù)防SARS病的中藥，它由下述重量配比的原料制成，徐長(zhǎng)卿3-10份、僵蠶3-10份、蟬蛻3-10份、鬼白3-10份、女青3_10份、貫眾10-15份、檳榔6-15份、厚樸3-10份、草果3-6份、女貞子6-15份、大黃3_12份。所述中藥可制成水劑、沖齊U、丹丸、膠囊的口服藥物或針劑，救治已患SARS病的病人。王一飛等在CN1452967A中公開了千金藤素在制備抗SARS病毒藥物中的應(yīng)用。高平在CN1552387A中公開了一種治療SARS的清熱、潤(rùn)肺藥物，是由藿香、茅術(shù)、滑石、明雄、前胡、寸香、厚樸、半夏、甘草、青皮、瓜萎、貝母組成的；在0附552388八中公開了一種治療SARS的清熱、解毒藥物，是由榔片、厚樸、草果、甘草、元芩、雙花、明白礬、牛子、知母、柴胡、青皮組成；在CN1552390A中公開了一種治療SARS的清肺藥物，是由知母、甘草、當(dāng)歸、元芩、陳皮、麥冬、地骨皮、百合、石膏、柴胡、半夏組成的；在CN1552391A中公開了一種治療SARS的消炎、退熱藥物，是由陳皮、雙花、元芩、元柏、連翹、甘草、附子、柴胡、川貝、花粉、龍膽組成的；在0附552395八中公開了一種預(yù)防SARS病毒的中藥制劑，由連翹、黃芩、赤芍、歸尾、雙花、麻黃、防風(fēng)、大黃、牛子、青葉、花粉、皂角刺、佩蘭磨成細(xì)粉，制成中藥散劑，該發(fā)明是在古秘方治療古代瘟疫病的基礎(chǔ)上，在辨證施治的過(guò)程中不斷修改完善的經(jīng)驗(yàn)之方。蕭偉等在CN1488380A中公開了一種中藥組合物在制備抗SARS病毒的藥物中的應(yīng)用，該種中藥組合物由羚羊角、平貝母、大黃、黃芩、青礞石、生石膏、人工牛黃和甘草等原料制成。于靈恩在CN1449817A中公開了抗SARS病毒、治療心腦血管栓塞的中藥，其組成為禹白附、黑附子、元胡。丁潤(rùn)泉在CN1454665A中公開了一種治療SARS病毒的中藥，主要包括黃芩、銀花、連翹、石葦、黃芪、靈芝、丹參、赤芍、佩蘭。李建青等在CN1552321A中公開了阿比朵爾在制備預(yù)防和治療SARS病毒藥物中的用途，通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明阿比朵爾對(duì)SARS病毒有顯著的抑制作用。樓士榮在CN1451434A中公開了治療和預(yù)防SARS病毒的中藥，包含一枝黃花的原料制成的藥物對(duì)SARS病毒和冠狀病毒有十分明顯的針對(duì)性殺滅和抑制效果。羅偉生等在CN1721387A中公開了一種從中藥大黃中分離提取的大黃蒽醌類化合物具有強(qiáng)大的抑制SARS病毒的作用，體外實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)SARS冠狀病毒3C-like proteinase (3C-蛋白酶)藥物劑量在100 μ g/mL時(shí)抑制率達(dá)85%以上。木脂素是一類 由兩分子苯丙素衍生物(即C6-C3單體)聚合而成的天然化合物，多數(shù)呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結(jié)合成苷而存在于植物的木部和樹脂中，故而得名。通常所指其二聚體，少數(shù)可見(jiàn)三聚體、四聚體。組成木脂素的單體有桂皮酸、桂皮醇、丙烯苯、烯丙苯等。聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素是五味子屬植物特有的化合物，這類木脂素的結(jié)構(gòu)中既有聯(lián)苯的結(jié)構(gòu)，又具有聯(lián)苯與側(cè)鏈環(huán)合成的八元環(huán)結(jié)構(gòu)。目前文獻(xiàn)報(bào)道的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素己超過(guò)300多個(gè)。多年研究表明，該類化合物具有廣泛的生物活性，如楊光宇等在CN102070414A中公開了鶴慶木脂素D (Wilsonilignan D)具有抗氧化活性；林國(guó)強(qiáng)等在CN101844970A中公開了具有抗乙肝病毒的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素衍生物；陳道峰等在CN102050733A中公開了一些具有抗肺癌、前列腺癌、鼻咽癌和大腸癌藥效的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物；他們還在CN101375842A中公開了五味子甲素、戈米辛O、五味子酯丙、鶴慶五味子丁素等具有抗乙肝病毒活性；陳新滋等在CN 1660067A中公開聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素Schisantherin I具有對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤的細(xì)胞毒作用，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和Gl期阻滯的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞周期的變化；肖培根等在CN 1634854A公開了 1，12-二羥基-2，3，13，14-四甲氧基-6-己酸酯基-7-羥基-8-甲基-9-苯甲酸酯基-聯(lián)苯環(huán)辛二烯木脂素具有顯著的抗腫瘤作用；李賀然等在CN101555242A中公開了聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素的制備方法以及其抗炎作用；羅煥敏等在CN1593391A中公開了含有聯(lián)苯環(huán)辛烯結(jié)構(gòu)的物質(zhì)在制備治療阿爾茨海默病(AD，Alzheimer’ s disease)即老年性癡呆的藥物中的應(yīng)用。雖然聯(lián)苯環(huán)辛烯型木質(zhì)素具有抗腫瘤、抗肝炎、抗過(guò)敏、抗菌消炎、抗氧化等多種活性。但是尚未見(jiàn)到聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶活性中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
在對(duì)中藥五味子進(jìn)行研究的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)五味子乙醇提取物具有抑制SARS冠狀病毒主蛋白酶活性的作用。對(duì)其進(jìn)行活性追蹤分離，從其乙酸乙酯活性部位中，通過(guò)硅膠柱層析法、Sephadex LH-20凝膠柱層析法、制備HPLC等各種色譜法進(jìn)行分離，得到一系列聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素，經(jīng)活性測(cè)定，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)SARS冠狀病毒主蛋白酶具有抑制作用。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在預(yù)防或者治療SARS
冠狀病毒感染中的應(yīng)用，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I):
權(quán)利要求
1.聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在制備預(yù)防或者治療SARS冠狀病毒感染的藥物中的應(yīng)用，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物具有下列通式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述通式⑴中的RpR2> R3、R4、R5和R6分別獨(dú)立地選自甲基；R7選自氫；R8選自氫或者羥基；R9選自氫或者羥基；以及Rltl選自氫或者苯甲酰氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述通式⑴中的凡、R2、R3和R4分別獨(dú)立地選自甲基；R5與R6聯(lián)合起來(lái)形成亞甲基；R7選自氫；R8選自氫或者羥基；R9選自氫或者羥基；以及Rltl選自氫或者苯甲酰氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物具有下列結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物來(lái)自五味子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物來(lái)自五味子的乙醇提取物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物來(lái)自五味子乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，所述聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物用于制備SARS冠狀病毒主蛋白酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有結(jié)構(gòu)通式(I)的聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物在預(yù)防或者治療SARS冠狀病毒感染中的應(yīng)用其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分別獨(dú)立地選自氫或者甲基，或者R1與R2、R3與R4、或R5與R6聯(lián)合起來(lái)形成亞甲基(-CH2-)；R7選自氫、羥基、乙酰氧基(-OCOCH3)或者苯甲酰氧基(-OCOC6H5)；R8選自氫或者羥基；R9選自氫或者羥基；以及R10選自氫、羥基、乙酰氧基或者苯甲酰氧基。
文檔編號(hào)A61K31/36GK103156828SQ201110415538
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者饒子和, 楊誠(chéng), 婁智勇, 王波, 牛國(guó)君, 師恩芝, 馮金磊, 李金楠, 陳衛(wèi)強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院