專利名稱：一種核酸及藥物載體和藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥學領域，具體涉及一種核酸、一種藥物載體的制備方法、一種藥物載體、一種藥物組合物的制備方法和一種藥物組合物。
背景技術：
核酸適配體是指能與特定靶分子特異性結合的DNA或RNA。1990年Tuerk和Ellingto報道了一種在體外應用隨機單鏈寡核苷酸文庫篩選、擴增特定配體的技術，此種技術可以得到與非核酸靶分子具有高親和力、高特異性結合的寡核苷酸序列，此技術稱為指數(shù)富集配基的系統(tǒng)進化技術(SELEX)，篩選出來的寡核苷酸序列稱為核酸適配體(Aptamer)。由于核酸適配體與抗體類似,與祀物質結合的特異性親和力可甚至優(yōu)于抗體，加上其靶分子廣、穩(wěn)定性強、易改造修飾等特點，可在基礎研究、臨床診斷、藥物研發(fā)等方面得以廣泛應用。但是，現(xiàn)有的核酸適配體雖然具有與靶物質結合的特異性親和力而具有靶向性，但是并不具有負載藥物的能力。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的靶核酸適配體不能負載藥物的缺陷，提供一種既具有核酸適配體靶向性又能夠負載藥物的藥物載體。本發(fā)明提供了一種核酸，其特征在于，該核酸的結構如式(I)所示:V-W-X-Y -Z 式(I)其中，V、W、X、Y和Z各自為單鏈核酸片段且通過磷酸二酯鍵依次連接3為核酸適配體的堿基序列和X的堿基序列反向互補，V的核苷酸長度為4-20nt，X的核苷酸長度為4-20nt ；ff的核苷酸長度為4-10nt且不能與V、X、Y或Z互補；Y的核苷酸長度為4_15nt且不能與V、W、X或Z互補。另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物載體的制備方法，其特征在于，該方法包括:將如上所述的核酸進行變性和退火。另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物載體，該藥物載體為根據(jù)如上所述的藥物載體的制備方法制備得到的藥物載體。另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物的制備方法，該方法包括:在如上所述的藥物載體上負載藥物化合物，所述藥物化合物為能夠與雙螺旋DNA結合的藥物化合物。另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物為根據(jù)如上所述的藥物組合物的制備方法制備得到藥物組合物,且該藥物組合物的粒徑為5-20nm。本發(fā)明提供的核酸既具有靶向性又能夠負載藥物。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式
部分予以詳細說明。


附圖是用來提供對本發(fā)明的進一步理解，并且構成說明書的一部分，與下面的具體實施方式
一起用于解釋本發(fā)明，但并不構成對本發(fā)明的限制。在附圖中:圖1表示實施例1制備的藥物載體的DNA瓊脂糖凝膠電泳圖。圖2表示實施例1、4和5制備的藥物組合物(相對于阿霉素溶液中的每mg的阿霉素，第二步得到的含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液中的核酸用量分別為0mg、0.17mg、lmg、l.67mg、6.67mg和16.7mg)和本底樣品的突光圖譜。圖3表示實施例1制備的藥物載體載藥前后的圓二色光譜掃描圖。圖4表示實施例1制備的藥物組合物的透射電鏡圖。圖5表示實施例1制備的藥物組合物的粒徑分布圖。圖6表示實施例1制備的藥物組合物的穩(wěn)定性熒光掃描圖。圖7表示實施例1制備的藥物組合物的細胞毒性實驗結果圖。圖8表示實施例2制備的藥物組合物的細胞毒性實驗結果圖。圖9表示實施例3制備的藥物組合物的細胞毒性實驗結果圖。
具體實施例方式以下結合附圖對本發(fā)明的具體實施方式
進行詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施方式
僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種核酸，其特征在于，該核酸的結構如式⑴所示:V-W-X-Y-Z 式(I)其中，V、W、X、Y和Z各自為單鏈核酸片段且通過磷酸二酯鍵依次連接3為核酸適配體的堿基序列和X的堿基序列反向互補，V的核苷酸長度為4-20nt，X的核苷酸長度為4-20nt且不能與V、X、Y或Z互補；W的核苷酸長度為4_10nt ；Y的核苷酸長度為4_15nt且不能與V、W、X或Z互補。其中，式(I)中，左端表示單鏈核酸的5’羥基位置，右端表示單鏈核酸的3’羥基位置。V、W、X、Y和Z之間的的磷酸二酯鍵自左向右為5’到3’的方向。其中，V的核苷酸長度為 4-20nt，例如可以為 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20nt。其中，X的核苷酸長度為 4-20nt，例如可以為 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19 或 20nt。其中，W的核苷酸長度為4-10nt，例如可以為4、6、8、或10nt。其中，Y的核苷酸長度為4-10nt，例如可以為4、5、6、7、8、9或10nt。其中，nt是指核苷酸(nucleotide)的數(shù)目。根據(jù)本發(fā)明所述的核酸，其中，V中的堿基各自獨立地為鳥嘌呤(G)或胞嘧啶(C)，X中的堿基各自獨立地為鳥嘌呤(G)或胞嘧啶(C)。其中，V的堿基序列和X的堿基序列反向互補，即經(jīng)過變性和退火后，V和X能夠形成雙螺旋結構，且該雙螺旋結構中的堿基對均為鳥嘌呤與胞嘧啶配對形成的。根據(jù)本發(fā)明所述的核酸，其中，Z的序列可以為核酸適配體的各種序列，Z可以為DNA或RNA，也可以為DNA和RNA的雜合分子，還可以帶有本領域公知的各種核酸修飾，優(yōu)選情況下，Z 的序列可以為 SEQ ID NO:I (GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG) ,SEQ ID NO:2(GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGGCGGGGTCACATG)或 SEQ ID NO:3 (GGCGTACGGTAGGCGGGGTCAACTG)。根據(jù)本發(fā)明所述的核酸，其中，W能夠連接V和X即可，優(yōu)選情況下，W的序列可以為 SEQ ID NO:7 (TTGT)、SEQ ID NO:8 (ATTGTT)或 SEQ ID NO:9 (TATTGTTA)。根據(jù)本發(fā)明所述的核酸，其中，Y能夠連接X和Z即可，優(yōu)選情況下，Y的序列為SEQID NO:10(TTTT)、SEQ ID NO: 11 (TTTTTT)或 SEQ ID NO: 12 (TTTTTTTT)。根據(jù)本發(fā)明所述的核酸，其中，優(yōu)選情況下該核酸的序列為SEQ ID NO:4(CCCCCCTTGTGGGGGGTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG),SEQ ID NO:5 (GGCGGCGGCTTGTGCCGCCGCCTTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG)或 SEQ ID NO:6 (CGCGCGCGTTTGTACGCGCGCGTTTTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG)。本發(fā)明所述的核酸可以通過常規(guī)的核酸合成方法來制備。本發(fā)明還提供了一種藥物載體的制備方法，其特征在于，該方法包括:將如上所述的核酸進行變性和退火·。即，本發(fā)明所述的藥物載體是經(jīng)過變性和退火后形成了由其核苷酸序列屬性所決定的三維結構的核酸。其中，所述變性和所述退火均可以按照本領域公知的方法進行，例如，按照文獻(分子克隆實驗指南，科學出版社，2002年出版)中的方法進行。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物載體的制備方法，其中，優(yōu)選情況下，所述變性和所述退火均在緩沖液中進行。其中，相對于每重量份的所述核酸，所述緩沖液的用量可以為100-100000重量份，優(yōu)選為1000-10000重量份。其中，優(yōu)選情況下，所述緩沖液中，鉀離子的含量為150_250mM，鎂離子的含量為3-5mM,Tris的含量為26-30mM，pH值為7.2-7.8。在該優(yōu)選情況下，所述藥物載體具有靶向性更好的優(yōu)異性能。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物載體的制備方法，其中，優(yōu)選情況下，所述變性的溫度為95-105°C，變性的時間為4-6分鐘；所述退火的降溫速度為10-30°C /分鐘，所述退火的結束溫度為15_25°C。在該優(yōu)選情況下，所述藥物載體具有靶向性更好且穩(wěn)定性更好的優(yōu)異性倉泛。本發(fā)明還提供了一種藥物載體，該藥物載體為根據(jù)如上所述的藥物載體的制備方法制備得到的藥物載體。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物的制備方法，該方法包括:在如上所述的藥物載體上負載藥物化合物，所述藥物化合物為能夠與雙螺旋DNA結合的藥物化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，其中，負載的條件可以為能使DNA與藥物化合物結合的條件，優(yōu)選情況下，負載的條件包括:溫度為0-4°C，時間為2-5小時。其中，典型地，相對于每重量份的藥物化合物，所述藥物載體的用量可以為0.001-100重量份，優(yōu)選為0.01-50重量份，更優(yōu)選為0.1-40重量份，更進一步優(yōu)選為
0.5-20重量份。其中，所述藥物載體的用量是以所述藥物載體中的核酸的量計算的。其中，可以通過將所述藥物載體的溶液與所述藥物化合物的溶液混合的方法進行負載，所述藥物載體的溶液中，所述藥物載體的濃度可以為0.001-10mg/ml，所述藥物化合物的溶液中，所述藥物化合物的濃度可以為0.001-10mg/ml。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，其中，能夠與雙螺旋DNA結合的藥物化合物已為本領域公知。典型地，所述藥物化合物可以為阿霉素、柔紅霉素、喜樹堿、表阿霉素和米托蒽醌中的至少一種。本發(fā)明還一種藥物組合物，該藥物組合物為根據(jù)如上所述的所述的藥物組合物的制備方法制備得到藥物組合物，且該藥物組合物的粒徑為5-20nm。以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。以下實施例中，核酸均由三博遠志公司進行合成；DNA瓊脂糖凝膠電泳采用的是EB染色的方法，其中EB溶液為TIANGEN公司的市售品，瓊脂糖為invtoogen公司的市售品；熒光萃滅圖譜是通過多功能連續(xù)酶標儀測得，所用酶標儀為TECAN公司出產(chǎn)，型號為Infinite M200 ;圓二色光譜圖通過JASCO公司的J-810型號的圓二色光譜儀掃描測得；透射電鏡圖通過FEI公司的透射電鏡(TecnaiG2 20S-TWIN, 200kV)觀察得到；粒徑分析圖譜通過Malvern公司的激光粒度儀動態(tài)光散射(Zetasizer NanoZS)測定。實施例1本實施例通過包括如下步驟的方法制備藥物組合物。第一步:合成序列為SEQ ID NO:4 (5’-CCCCCCTTGTGGGGGGTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3’)的DNA(由三博遠志公司提供商業(yè)化DNA合成服務)，即為本發(fā)明所述的核酸。第二步:將300D (1000 μ g)的序列為 SEQ ID NO:4 的 DNA 與 1000 μ I (約 IOOOmg)緩沖液(150mM的KCl、3mM的MgCl2和26mM的Tris-HCl的水溶液)混合，然后在95°C水浴中保持4分鐘后以10°C /分鐘的降溫速度降至室溫，即得到含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液(核酸濃度為lmg/ml)。此溶液即為通過本 發(fā)明提供的藥物載體制備方法制備得到的藥物載體的溶液狀態(tài)。第三步:將第二步得到的含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液(含有Img的核酸)與濃度為10μΜ(5.79mg/ml)阿霉素溶液(含有Img的阿霉素)混合，2°C下，孵育2小時，即得到含有本發(fā)明所述的藥物組合物的溶液。此溶液即為通過本發(fā)明提供的藥物組合物制備方法制備得到的藥物組合物的溶液狀態(tài)。實施例2本實施例通過包括如下步驟的方法制備藥物組合物。第一步:合成序列為SEQ ID NO:5 (5J-GGCGGCGGCTTGTGCCGCCGCCTTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3’ )的DNA (由三博遠志公司提供商業(yè)化DNA合成服務)，即為本發(fā)明所述的核酸。第二步:將20D (66 μ g)的序列為 SEQ ID NO:5 的 DNA 與 230 μ I (約 230mg)緩沖液(200mM的KCl、4mM的MgCl2和28mM的Tris-HCl的水溶液)混合，然后在100°C水浴中保持5分鐘后以20°C /分鐘的降溫速度降至室溫，即得到含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液(核酸濃度為0.29mg/ml)。此溶液即為通過本發(fā)明提供的藥物載體制備方法制備得到的藥物載體的溶液狀態(tài)。第三步:將第二步得到的含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液(含有0.066mg的核酸)與濃度為 ο μ M(5.27mg/ml)柔紅霉素溶液(含有1.2Img的柔紅霉素)混合，4°C下，孵育2小時，即得到含有本發(fā)明所述的藥物組合物的溶液。此溶液即為通過本發(fā)明提供的藥物組合物制備方法制備得到的藥物組合物的溶液狀態(tài)。實施例3本實施例通過包括如下步驟的方法制備藥物組合物。第一步:合成序列為SEQ ID NO:6(5’-CGCGCGCGTTTGTACGCGCGCGTTTTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3’ )的DNA (由三博遠志公司提供商業(yè)化DNA合成服務)，即為本發(fā)明所述的核酸。第二步:將IOD (33 μ g)的序列為 SEQ ID NO:6 的 DNA 與 230 μ I (約 230mg)緩沖液(200mM的KCl、4mM的MgCl2和28mM的Tris-HCl的水溶液)混合，然后在95°C水浴中保持4分鐘后以30°C /分鐘的降溫速度降至室溫，即得到含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液(核酸濃度為0.14mg/ml)。此溶液即為通過本發(fā)明提供的藥物載體制備方法制備得到的藥物載體的溶液狀態(tài)。第三步:將第二步得到的含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液(含有0.033mg的核酸)與濃度為8 μ M (4.34mg/ml)表阿霉素溶液(含有0.99mg的表阿霉素)混合，1°C下，孵育3小時，即得到含有本發(fā)明所述的藥物組合物的溶液。此溶液即為通過本發(fā)明提供的藥物組合物制備方法制備得到的藥物組合物的溶液狀態(tài)。實施例4 按照實施例1的方法制備藥物組合物，所不同的是，在第三步中，相對于阿霉素溶液中的每mg的阿霉素，第二步得到的含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液中的核酸用量分別為 0.17mg、1.67mg、6.67mg 和 16.7mg。實施例5按照實施例1的方法制備藥物組合物，所不同的是，在第三步中，用水替代阿霉素的溶液，水的用量與第二步得到的含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液的體積相等。測試實施例1將實施例1-3得到的納米藥物組合物分別按如下方法進行凝膠電泳分析、負載藥物熒光萃滅檢測、圓二色光譜分析、顯微形態(tài)觀察、粒徑分布測試和穩(wěn)定性測試。按照文獻(分子克隆實驗指南，科學出版社，2002年出版)中的方法，通過1% (重量體積比)的瓊脂糖凝膠電泳分析，EB染色分析，測得實施例1中的藥物載體如圖1所示的條帶，圖1中的電泳條帶亮度明顯較強，說明實施例1中的藥物載體形成了 DNA雙鏈結構。通過Tecan公司的M200連續(xù)光譜多功能酶標儀，按照其說明書中的方法，掃描實施例1、4和5制備的藥物組合物(相對于阿霉素溶液中的每mg的阿霉素，第二步得到的含有本發(fā)明所述的藥物載體的溶液用量(以核酸的量計算)分別為0mg、0.17mg、lmg、l.67mg、
6.67mg和16.7mg)和本底樣品的熒光圖譜，結果如圖2所示。其中，以實施例1中的緩沖液作為本底(基線)樣品。圖2的結果表明阿霉素的熒光隨著核酸濃度的升高而減低，說明阿霉素能夠嵌插到核酸分子結構中，進而引起熒光的萃滅。
通過JASCO公司的J-810圓二色光譜分析儀，按照其說明書中的方法，檢測實施例1制備的藥物載體和藥物組合物的圓二色光譜圖，結果如圖3所示，圖3的結果說明經(jīng)過退火得到得藥物載體負載藥物前后，結構并未發(fā)生變化，都能得到四鏈體的結構。通過FEI公司的透射電鏡(Tecnai G220S-TWIN，200kV)按照其說明書中的方法，觀察實施例1制備的藥物組合物，可見實施例1制備的藥物組合物如圖4所示的顯微形態(tài)，其粒徑為20nm左右。通過Malvern公司的激光粒度儀按照其說明書中的方法,對實施例1制備的藥物組合物進行動態(tài)光散射(Zetasizer NanoZS)測定，測得實施例1制備的藥物組合物具有如圖5所示的粒徑分布。圖5的結果說明所制備的藥物組合物粒徑分布較為均一。通過Tecan公司的連續(xù)光譜多功能酶標儀按照其說明書中的方法，掃描實施例1制備的藥物組合物在PBS溶液中分別放置0、2、5、12、24、48、72小時后的熒光掃描圖譜，其中，以游離態(tài)的阿霉素作為參照，以顯示其穩(wěn)定性。圖6的結果說明所制備的藥物組合物具有極強的穩(wěn)定性，在體外環(huán)境中藥物不易從所制備的藥物載體中逃逸出來，便于保存，而在體內環(huán)境下，隨著核酸被內源性 的核酸酶降解，藥物化合物即可得到釋放。對實施例2和3制備的藥物組合物進行如上相同的測試，得到與如上基本相同的檢測結果，本發(fā)明在此不再贅述。測試實施例2將實施例1得到的納米藥物組合物按如下方法進行細胞毒性試驗。已知人源乳腺癌細胞高表達核仁素受體，但人源正常肝細胞低表達或不表達核仁素受體，實施例1制備的藥物組合物中的核酸適配體部分靶向于核仁素受體。選用兩株不同的細胞進行檢測實施例1制備的藥物組合物的靶向性的實驗，其中一株為人源乳腺癌細胞(MCF-7)，另一株為人源正常肝細胞(L02)。按照文獻(細胞培養(yǎng)，司徒鎮(zhèn)強，世界圖書出版公司，1996年)中的方法將上述兩株細胞分別進行培養(yǎng)，而后分別加入實施例1制備的藥物組合物(以阿霉素的量計，藥物組合物在細胞培養(yǎng)液中的濃度如圖所示)，加藥72小時后按照文獻(細胞培養(yǎng)，司徒鎮(zhèn)強，世界圖書出版公司，1996年)中的方法(MTT法)檢測細胞存活率(陽性對照為含相同濃度的游離阿霉素的培養(yǎng)基，陰性對照為不含阿霉素的空白培養(yǎng)基)。結果如圖7所示，圖7的結果表明，實施例1所制備的藥物組合物對正常細胞基本無殺傷作用(但游離阿霉素對正常細胞的殺傷作用較為明顯)，并且能夠特異性的殺傷腫瘤細胞(比單獨用游離阿霉素具有更強的殺傷作用)，因而實施例I所制備的藥物組合物具有針對人源乳腺癌細胞的靶向性。對實施例2和3制備的藥物組合物進行如上相同的測試，得到與如上基本相同的檢測結果，結果如圖8和圖9所示。圖8的結果表明，實施例2所制備的藥物組合物對正常細胞基本無殺傷作用(但游離柔紅霉素對正常細胞的殺傷作用較為明顯)，并且能夠特異性的殺傷腫瘤細胞(比單獨用游離柔紅霉素具有更強的殺傷作用)，因而實施例2所制備的藥物組合物具有針對人源乳腺癌細胞的靶向性。圖9的結果表明，實施例3所制備的藥物組合物對正常細胞基本無殺傷作用(但游離表阿霉素對正常細胞的殺傷作用較為明顯)，并且能夠特異性的殺傷腫瘤細胞(比單獨用游離表阿霉素具有更強的殺傷作用)，因而實施例3所制備的藥物組合物具有針對人源乳腺癌細胞的靶向性。以上結合附圖詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。另外需要說明的是，在上述具體實施方式
中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合 ，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內容。
權利要求
1.一種核酸，其特征在于，該核酸的結構如式(I)所示: V-W-X-Y-Z 式(I) 其中，V、W、X、Y和Z各自為單鏈核酸片段且通過磷酸二酯鍵依次連接；z為核酸適配體的堿基序列和X的堿基序列反向互補，V的核苷酸長度為4-20nt，X的核苷酸長度為4-20nt ；ff的核苷酸長度為4-10nt且不能與V、X、Y或Z互補；Y的核苷酸長度為4_15nt且不能與V、W、X或Z互補。
2.根據(jù)權利要求1所述的核酸，其中，V中的堿基各自獨立地為鳥嘌呤或胞嘧啶，X中的堿基各自獨立地為鳥嘌呤或胞嘧啶。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的核酸，其中，Z的序列為SEQID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3o
4.根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的核酸，其中，W的序列為SEQID NO:7、SEQ IDNO:8 或 SEQ ID NO:9 ；Υ 的序列為 SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11 或 SEQ ID NO:12。
5.根據(jù)權利要求1所述的核酸，其中，該核酸的序列為SEQID NO:4, SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6ο
6.—種藥物載體的制備方法,其特征在于,該方法包括:將權利要求1-5中任意一項所述的核酸進行變性和退火。
7.根據(jù)權利要求6所述的藥物載體的制備方法，其中，所述變性和所述退火均在緩沖液中進行，所述緩沖液中，鉀離子的含量為150-250mM，鎂離子的含量為3_5mM，Tris的含量為26-30mM，pH值為7.2-7.8 ;相對于每重量份的所述核酸，所述緩沖液的用量為100-100000 重量份。
8.根據(jù)權利要求6或7所述的藥物載體的制備方法，其中，所述變性的溫度為95-105°C，變性的時間為4-6分鐘；所述退火的降溫速度為10-30°C /分鐘，所述退火的結束溫度為15-25°C。
9.一種藥物載體,該藥物載體為根據(jù)權利要求6-8中任意一項所述的藥物載體的制備方法制備得到的藥物載體。
10.一種藥物組合物的制備方法，該方法包括:在權利要求9所述的藥物載體上負載藥物化合物，所述藥物化合物為能夠與雙螺旋DNA結合的藥物化合物。
11.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物的制備方法，其中，負載的條件包括:溫度為0-4°C，時間為2-5小時，相對于每重量份的藥物化合物，所述藥物載體的用量為0.001-100重量份。
12.根據(jù)權利要求10或11所述的藥物組合物的制備方法，其中，所述藥物化合物為阿霉素、柔紅霉素、喜樹堿、表阿霉素和米托蒽醌中的至少一種。
13.—種藥物組合物，該藥物組合物為根據(jù)權利要求10-11中任意一項所述的方法制備得到藥物組合物，且該藥物組合物的粒徑為5-20nm。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種核酸，其特征在于，該核酸的結構如式(1)所示其中，V、W、X、Y和Z各自為單鏈核酸片段且通過磷酸二酯鍵依次連接；Z為核酸適配體；V的堿基序列和X的堿基序列反向互補。本發(fā)明還提供了一種藥物載體的制備方法，該方法包括將如上所述的核酸進行變性和退火。本發(fā)明還提供了一種藥物載體，該藥物載體為根據(jù)如上所述的藥物載體的制備方法制備得到的藥物載體。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物的制備方法，該方法包括在如上所述的藥物載體上負載藥物化合物。本發(fā)明還提供了根據(jù)如上所述的藥物組合物的制備方法制備得到藥物組合物。本發(fā)明提供的核酸既具有靶向性又能夠負載藥物。
文檔編號A61K47/48GK103160512SQ20111042156
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月15日 優(yōu)先權日2011年12月15日
發(fā)明者梁興杰, 馬會利, 柳娟, 魏妥 申請人:國家納米科學中心