專利名稱：自乳化舒馬曲坦及其鹽制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明涉及一種用于治療偏頭痛的藥物，具體地說，涉及一種含有舒馬曲坦磷脂復(fù)合物的口服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
偏頭痛是以彌漫性或單側(cè)發(fā)作、疼痛劇烈、反復(fù)發(fā)作為特征的慢性神經(jīng)血管紊亂性疾病。我國(guó)發(fā)病率約為4. 2% 14. 6%，其中女性多于男性，男女比例為1 4。全球約有10% 15%的人患有偏頭痛。隨著生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增大，偏頭痛的發(fā)病率將呈現(xiàn)進(jìn)一步上升趨勢(shì)，成為困擾現(xiàn)代人的常見病和多發(fā)病。2007年7月，我國(guó)衛(wèi)生部正式確定增加一級(jí)診療科目疼痛科。隨著偏頭痛患病人群的逐年增加，全世界抗偏頭痛藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)快速，1991年全球抗偏頭痛藥物銷售額為3億美元，到1997年已接近15億美元，1993 2000年的年均增長(zhǎng)率達(dá)40%。據(jù)決策資源公司預(yù)測(cè)美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本等世界幾大主流醫(yī)藥市場(chǎng)抗偏頭痛藥物銷售額將從2002年的28. 6億美元增長(zhǎng)到2012年的56億美元。自1999年以來，做為治療偏頭痛的曲坦類藥物中已有4個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入全球最暢銷處方藥 500強(qiáng)，并且占整個(gè)偏頭痛治療藥物市場(chǎng)95%的份額。其中，葛蘭素威康公司的舒馬曲坦連續(xù)4年銷售超過10億美元。偏頭痛的治療藥物包括麥角胺、雙氫麥角胺和曲坦類，其中麥角胺、雙氫麥角胺雖能有效緩解偏頭痛，但因副作用大，專一性不強(qiáng)，已逐漸被曲坦類藥物所代替。舒馬曲坦是第一個(gè)曲坦類藥物，其發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是抗偏頭痛治療藥物開發(fā)的“里程碑”突破。舒馬曲坦及其鹽，特別是琥珀酸鹽，是選擇性5-羥基色胺-1 (5HT1)興奮劑，通過高度選擇性激動(dòng)血管5-HT1D受體，使顱內(nèi)動(dòng)脈收縮，血液重新分布，使腦血流供應(yīng)得以改善。血管5-HT1D受體在頸動(dòng)脈循環(huán)中占優(yōu)勢(shì)，且藥物的收縮作用集中在此循環(huán)內(nèi)的動(dòng)靜脈吻合處，故能減輕硬腦膜中神經(jīng)源性炎癥，目前臨床上廣泛用于緊急治療成年人有先兆或沒有先兆的偏頭痛。舒馬曲坦自1991年2月問世以來，已成為國(guó)內(nèi)外治療偏頭痛的首選藥。目前已上市的舒馬曲坦包括皮下注射劑、鼻用氣霧劑和口服片劑，分別在給藥后 10-30分鐘內(nèi)起效，有效率分別為注射劑80 %，氣霧劑60 %，片劑55 %。但與口服制劑相比， 注射劑不良反應(yīng)更多，且價(jià)格更昂貴。從患者接受和順從性方面看，口服制劑在臨床應(yīng)用仍是最為廣泛。舒馬曲坦由于脂溶性和水溶性均較低，且口服吸收不完全，因首過效應(yīng)等因素影響生物利用度僅14%，這是制約其口服制劑臨床應(yīng)用及療效的關(guān)鍵因素，但至今為止沒有成功開發(fā)出能有效提高舒馬曲坦生物利用度的口服制劑。目前國(guó)內(nèi)外尚未有將舒馬曲坦制備成磷脂復(fù)合物的報(bào)道，但有報(bào)道葛根素磷脂復(fù)合物、水飛薊素磷脂復(fù)合物能有效改善其溶解性能。但是，舒馬曲坦的磷脂復(fù)合物是否會(huì)改善舒馬曲坦的溶解性能并提高生物利用度進(jìn)而增加療效還有待證明。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，舒馬曲坦磷脂復(fù)合物易受潮，結(jié)塊，流動(dòng)性差，直接裝入膠囊可能導(dǎo)致溶出度低。舒馬曲坦磷脂復(fù)合物作為舒馬曲坦口服制劑的中間體，其配方組成和工藝條件均對(duì)生物利用度有較大影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供自乳化舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑配方及其制劑的配方，其為制備生物利用度高的制劑提供了最佳方案。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為
自乳化舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑配方，按重量份計(jì)由以下組分組成 所述自乳化凍干舒馬曲坦的磷脂乳劑65-175份； 乳糖200-400份；
微晶纖維素200-600份所述舒馬曲坦鹽為舒馬曲坦鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、 甲磷酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和琥珀酸鹽中的一種或多種。 含有所述自乳化舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑配方的制劑配方，按照重量份計(jì)算由以下組分組成
所述自乳化舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽的磷脂乳劑65-175份； 乳糖200-400份； 微晶纖維素200-600份。優(yōu)選的，所述的制劑配方，按照重量份計(jì)算由以下組分組成 所述自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑120份；
乳糖300份； 微晶纖維素400份。本發(fā)明的目的之二在于提供一種舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)單，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為
基于所述制劑配方的自乳化凍干舒馬曲坦制劑的制備方法，具體包括以下步驟 A舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳的制備
取配方量的蛋黃卵磷脂制備成蛋黃卵磷脂的乙醇溶液，并加入配方量的馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽充分反應(yīng)，得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳； B含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑的制備
將配方量的乳糖加入磷酸緩沖液中充分溶解，得乳糖磷酸緩沖溶液；將所述乳糖磷酸緩沖溶液加入步驟A所得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳中充分混合，得含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑；本步驟反應(yīng)的PH值為3. 03-7. 03 ； C舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑的制備
將步驟B所得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑干燥成固體物，在所述固體物中加入配方量的微晶纖維素，并充分混合，得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑。優(yōu)選的，所述的制備方法，在步驟B中，將含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳均質(zhì)處理壓力為30-50psi，30-50個(gè)循環(huán)。優(yōu)選的，所述制備方法在步驟B中，將含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳均質(zhì)處理壓力為40psi，40個(gè)循環(huán)，并過濾。優(yōu)選的所述的制備方法在步驟C中，將步驟B所得含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑干燥成固體物，所述干燥的方式為凍干處理，凍干處理的步驟為 1) -5(T-35°C預(yù)凍60分鐘；2)在真空條件下-5(T-3(TC條件下冷凍150-240分鐘；接著在-35 -20°C條件下冷凍180-360分鐘；接著在-3(T_15°C條件下冷凍150-240分鐘；接著在-5-5°C條件下150-240分鐘，接著在5_15°C條件下150-240分鐘；接著在15°C條件下 60-150分鐘；接著在30°C條件下30-90分鐘。優(yōu)選的所述的制備方法在步驟A中，取配方量的蛋黃卵磷脂在60°C條件下制備成蛋黃卵磷脂的乙醇溶液。優(yōu)選的所述的制備方法在步驟B中，反應(yīng)的pH值為4. 7。本發(fā)明的目的之三在于提供一種舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑，其生物利用度
尚ο為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為
所述制備方法制得的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑。本發(fā)明的有益效果在于本制劑為口服制劑，克服了因首過效應(yīng)等因素影響生物利用度低的缺陷，同商品名為“丹同靜”的兩種舒馬曲坦片相比，相對(duì)生物利用度為 126. 6-154. 3%。本制劑工藝制備的舒馬曲坦磷脂復(fù)合物，克服了其易受潮，結(jié)塊，流動(dòng)性差， 直接裝入膠囊可能導(dǎo)致溶出度低等缺陷。適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式本實(shí)驗(yàn)選用的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽，具體為3-[2-( 二甲胺基)乙基]-N-甲基-IH-吲哚-5-甲基磺酰胺，其分子式為C14H21N302S。實(shí)施例1配方篩選
1自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑配方配方1)按重量份計(jì)由以下組分組成舒馬曲坦150份；蛋黃卵磷脂500份。配方2、按重量份計(jì)由以下組分組成舒馬曲坦250份；蛋黃卵磷脂1500份。配方幻按重量份計(jì)由以下組分組成舒馬曲坦200份；蛋黃卵磷脂1000份。上述配方中，舒馬曲坦也可以用舒馬曲坦鹽替代，包括舒馬曲坦鹽酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、甲酸鹽、甲磷酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和琥珀酸鹽中的一種或多種。自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑的目的在于藥物可以在磷脂自乳化過程中增加溶解度，提高生物利用度，從而減少藥物用量，減輕毒副作用。所以，上述舒馬曲坦也可以用其鹽類替代。2制劑配方
制劑配方1)按照重量份計(jì)算由以下組分組成舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑65 份；乳糖200份；微晶纖維素200份。制劑配方2)按照重量份計(jì)算由以下組分組成舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑175份；乳糖400份；微晶纖維素600份。制劑配方3)按照重量份計(jì)算由以下組分組成舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑120份；乳糖300份；微晶纖維素400份。
6
將上述配方按附件凍干工藝流程制備舒馬曲坦琥珀酸鹽凍干制劑。實(shí)施例2自乳化凍干舒馬曲坦的制備方法 1工藝的具體步驟為
A舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳的制備
取配方量的蛋黃卵磷脂制備成蛋黃卵磷脂的乙醇溶液，并加入配方量的馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽充分反應(yīng)，得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳； B舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳的制備
將配方量的乳糖加入磷酸緩沖液中充分溶解，得乳糖磷酸緩沖溶液；將所述乳糖磷酸緩沖溶液加入步驟A所得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂預(yù)乳中充分混合，得含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳；本步驟反應(yīng)的pH值為3. 03-7. 03 ； C舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑的制備
將步驟B所得含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳干燥成固體物，在所述固體物中加入配方量的微晶纖維素，并充分混合，得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑。上述舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑可按《中國(guó)藥典2010》制備成膠囊。運(yùn)用上述工藝將實(shí)施例1的制劑配方1)、制劑配方2)和制劑配方3)制成膠囊制劑。2優(yōu)選工藝篩選
舒馬曲坦鹽-蛋黃卵磷脂比例、乳化緩沖液pH、乳糖比例為制備凍干預(yù)乳的關(guān)鍵因素， 同時(shí)乳化分散溫度及時(shí)間對(duì)于制劑的質(zhì)量有顯著影響，因此在實(shí)施例1配方的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步設(shè)計(jì)配方比例，以進(jìn)一步優(yōu)化配方
權(quán)利要求
1.自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑配方，其特征在于按重量份計(jì)由以下組分組成 舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽150-250份；蛋黃卵磷脂500-1500份；所述舒馬曲坦鹽為舒馬曲坦鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磷酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和琥珀酸鹽中的一種或多種。
2.含有權(quán)利要求1所述自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑配方的制劑配方，其特征在于按照重量份計(jì)算由以下組分組成所述自乳化凍干舒馬曲坦的磷脂乳劑65-175份； 乳糖200-400份； 微晶纖維素200-600份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑配方，其特征在于按照重量份計(jì)算由以下組分組成 所述自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑120份；乳糖300份； 微晶纖維素400份。
4.基于權(quán)利要求2或3所述制劑配方的自乳化舒馬曲坦制劑的制備方法，其特征在于， 具體包括以下步驟A舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳的制備取配方量的蛋黃卵磷脂制備成蛋黃卵磷脂的乙醇溶液，并加入配方量的馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽充分反應(yīng)，得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳； B含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑的制備將配方量的乳糖加入磷酸緩沖液中充分溶解，得乳糖磷酸緩沖溶液；將所述乳糖磷酸緩沖溶液加入步驟A所得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳中充分混合，得含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑；本步驟反應(yīng)的PH值為3. 03-7. 03 ； C舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑的制備將步驟B所得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑干燥成固體物，在所述固體物中加入配方量的微晶纖維素，并充分混合，得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，在步驟B中，將含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳均質(zhì)處理壓力為30-50psi，30-50個(gè)循環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟B中，將含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳均質(zhì)處理壓力為40psi，40個(gè)循環(huán)，并過濾。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，在步驟C中，將步驟B所得含有乳糖的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽磷脂乳劑干燥成固體物，所述干燥的方式為凍干處理， 凍干處理的步驟為1) -5(T-35°C預(yù)凍60分鐘；2)在真空條件下-5(T-3(TC條件下冷凍 150-240分鐘；接著在-35 -20°C條件下冷凍180-360分鐘；接著在-3(T_15°C條件下冷凍 150-240分鐘；接著在-5-5°C條件下150-240分鐘，接著在5_15°C條件下150-240分鐘；接著在15°C條件下60-150分鐘；接著在30°C條件下30-90分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，在步驟A中，取配方量的蛋黃卵磷脂在60°C條件下制備成蛋黃卵磷脂的乙醇溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，在步驟B中，反應(yīng)的pH值為4.7。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述制備方法制得的舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑。
全文摘要
發(fā)明涉及舒馬曲坦磷脂復(fù)合物口服制劑及其制備方法，該制劑按重量份計(jì)由以下組分組成自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑65-175份，乳糖200-400份，微晶纖維素200-600份；其制備方法為取蛋黃卵磷脂制備成蛋黃卵磷脂的乙醇溶液，并加入馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽充分反應(yīng)，得自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑；將乳糖加入磷酸緩沖液中充分溶解，將所述乳糖磷酸緩沖溶液加入自乳化舒馬曲坦磷脂乳劑中充分反應(yīng)，并干燥成固體物，在所述固體物中加入配方量的微晶纖維素充分混合，得舒馬曲坦或/和舒馬曲坦鹽制劑；由本工藝制備的制劑穩(wěn)定性高，生物利用度高。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102440956SQ201110432649
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者張敬如, 王昆, 趙凱, 黃復(fù)生 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)