專利名稱：一種治療骨髓增生異常綜合征的益氣養(yǎng)陰活血中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種能夠提升骨髓增生異常綜合征患者外周血象，緩解骨髓病態(tài)造血，改善患者生存質(zhì)量，延長患者生存期的益氣養(yǎng)陰活血中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndromes,MDS)是一組起源于骨髓造血干細胞水平上的惡性克隆性血液病，臨床以骨髓增生活躍或明顯活躍，伴有無效和病態(tài)造血，以及周圍血象不同系列呈不同程度減少，并由此導致貧血、出血和感染為特征。在MDS病變自然發(fā)展過程中有兩種轉(zhuǎn)化趨勢，一是由于感染、出血等因素導致臨床死亡；二是轉(zhuǎn)化為急性白血病。根據(jù)FAB協(xié)作組統(tǒng)計，RA、RAS, RAEB, RAEB-T, CMML各型白血病轉(zhuǎn)化率分別為12.5%,11.5%、42%、59%、29%?？梢奙DS有向白血病轉(zhuǎn)化的高度危險性。對于MDS臨床治療，除對癥支持療法外，由于本病有很多類似白血病的臨床、細胞形態(tài)學和分子生物學特征，且部分病例最終將發(fā)展為典型的白血病。故凡是用于治療白血病的各種方法都已用于臨床，包括誘導分化劑、刺激造血組織藥物、小劑量化療、聯(lián)合化療和骨髓移植等。雖然臨床可以獲得一定療效。但和白血病臨床療效相比，相差甚遠。各種細胞因子只有暫時性療效，臨床作為輔助治療藥物尚可，還不能作為MDS主要治療方法；大劑量聯(lián)合化療足以造成患者骨髓抑制，有可能加速病人提前死亡；骨髓移植后，一些患者雖可得以臨床緩解，但長期隨訪`，復發(fā)率較高，而且費用昂貴，目前推廣應用還有一定難度。因此，如何除掉MDS患者自身生長的惡性克隆，目前尚無最佳治療方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療骨髓增生異常綜合征的中藥組合物及其制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:1.本發(fā)明藥物組合物原料藥組成與劑量為黃苗1-120重量份、黨參1-120重量份、生地1_120重量份、熟地黃1_120重量份、阿膠1-120重量份、龜版膠1-120重量份、紅花1-120重量份、英絲子1-120重量份、丹參1-120重量份、雞血藤1-120重量份。2.本發(fā)明藥物組合物原料藥組成與劑量優(yōu)選為黃芪10-30重量份、黨參10-30重量份、生地10_30重量份、熟地黃10_30重量份、阿膠10-30重量份、龜版膠10-30重量份、紅花10-30重量份、英絲子10-30重量份、丹參10-30重量份、雞血藤10-30重量份。3.本發(fā)明藥物組合物原料藥組成與劑量優(yōu)選為黃苗10重量份、黨參30重量份、生地35重量份、熟地黃60重量份、阿膠20重量份、龜版膠60重量份、紅花45重量份、菟絲子55重量份、丹參70重量份、雞血藤20重量份。4.本發(fā)明藥物組合物原料藥組成與劑量優(yōu)選為黃苗10重量份、黨參60重量份、生地60重量份、熟地黃20重量份、阿膠70重量份、龜版膠100重量份、紅花15重量份、菟絲子80重量份、丹參25重量份、雞血藤60重量份。5.本發(fā)明藥物組合物原料藥組成與劑量優(yōu)選為黃苗30重量份、黨參10重量份、生地60重量份、熟地黃20重量份、阿膠70重量份、龜版膠100重量份、紅花15重量份、菟絲子80重量份、丹參25重量份、雞血藤60重量份。6.本發(fā)明藥物組合物原料藥組成與劑量優(yōu)選為黃苗70重量份、黨參10重量份、生地20重量份、熟地黃40重量份、阿膠55重量份、龜版膠30重量份、紅花60重量份、菟絲子20重量份、丹參45重量份、雞血藤35重量份。7.本發(fā)明藥物組合物原料藥組成與劑量優(yōu)選為黃苗70重量份、黨參10重量份、生地20重量份、熟地黃40重量份、阿膠55重量份、龜版膠30重量份、紅花60重量份、菟絲子20重量份、丹參120重量份、雞血藤35重量份。本發(fā)明藥物組合物按照常規(guī)工藝加入藥學上的常規(guī)輔料制成臨床接受的劑型，如散劑(包括配方顆粒)、膠囊劑(包括軟膠囊、緩釋膠囊)、片劑(包括分散片)、丸劑(包括水丸、蜜丸、微丸)、顆粒劑中的任意一種。本發(fā)明藥物組合物的制備方法還可以是:丹參和菟絲子加60-85%乙醇提取1-3次，第一次加乙醇6_10重量倍，加熱回流1-2小時，濾過，藥渣再加乙醇，加熱回流1-2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇,藥液和藥液分別備用；黃芪和黨參加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小時，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小時，合并每次煎液，濃縮至稠膏，備用；地黃、熟地黃、紅花、雞血藤四味藥及丹參和菟絲子醇提后的藥渣一起加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小時，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小時，合并每次煎液，濃縮至相對密度為50°C熱測1.13的清膏，放冷，加乙醇使含醇量為60-70% ;靜置26小時，傾取上清液，回收乙醇，備用；將以上三種藥液合并，濃縮至稠膏，85-80°C以下干燥，粉碎，過100目篩，與冷凍粉碎后阿膠和龜板膠混勻，并按照常規(guī)工藝制成臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選為:丹參和菟絲子加80%乙醇提取2次，第一次加80%乙醇8重量倍，加熱回流2小時,濾過,藥渣再加80%乙醇6重量倍，加熱回流1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液和藥液分別備用。黃芪和黨參加水煎煮兩次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小時，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小時，合并兩次煎液，濃縮至稠膏，備用。地黃、熟地黃、紅花、雞血藤四味藥及丹參和菟絲子醇提后的藥渣一起加水煎煮兩次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小時，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小時，合并兩次煎液，濃縮至相對密度為1.13(50°C熱測)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量為65% (邊加邊攪拌，緩慢加入)。靜置26小時，傾取上清液，回收乙醇，備用。將以上三種藥液合并，濃縮至稠膏，80°C以下干燥，粉碎，過100目篩，與冷凍粉碎后過100目的阿膠和龜板膠混勻，并按按照常規(guī)工藝制成臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。本發(fā)明所述炙黃芪為蜜炙黃芪。發(fā)明人通過對MDS患者臨床癥狀初步觀察，認為MDS多種致病因素損及氣血陰陽，由于氣血陰陽不足或虛損導致血瘀內(nèi)阻中醫(yī)發(fā)病機制，臨床多見“氣陰(血)兩虛、血瘀內(nèi)阻”的虛實夾雜證候。 本發(fā)明藥物以“益氣養(yǎng)陰活血法”為MDS中醫(yī)治療原則，以炙黃芪、黨參、生地、熟地黃、阿膠、龜版膠、紅花、菟絲子、丹參、雞血藤為主藥，隨癥加減治療。臨床研究結(jié)果表明，該方能夠明顯改善患者臨床自覺癥狀和出血癥狀，對患者外周血紅蛋白、白細胞、血小板也有一定提升作用。


:
圖1是H1-Meg細胞 圖2是對照組H1-Meg細胞 圖3是用藥后(YSL)H1-Meg細胞圖。
下述試驗(實驗)例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。試驗例一:本發(fā)明藥物組合物(實施例1制備)治療MDS的臨床研究1.診斷標準(I)MDS診斷標準:參照《血液病診斷及療效標準》第三版(張之南、沈悌主編，科學出版社，2007)執(zhí)行。①臨床表現(xiàn):以貧血癥狀為主，可兼有發(fā)熱或出血。②血象:全血細胞減少，或任一、二系細胞減少，有巨大紅細胞、巨大血小板、有核紅細胞等病態(tài)造血表現(xiàn)。③骨髓象:有三系或兩系或任一系血細胞的病態(tài)造血。④除外疾病:除外其他伴有病態(tài)造血疾病，如慢性粒細胞白血病、骨髓纖維化、紅白血病、原發(fā)性血小板增多癥、急性非淋巴細胞白血病(M2b型)、非造血組織腫瘤等；除外其他紅系增生性疾病，如溶血性貧血、巨幼細胞貧血等；除外其他全血細胞減少疾病,如再生障礙性貧血、PNH等。⑵MDS臨床分型:MDS的發(fā)病與進展呈動態(tài)連續(xù)過程，1982年法、美、英(FAB)協(xié)作組根據(jù)MDS患者外周血和骨髓原始細胞數(shù)多少對其進行了臨床分型(期)。即:①難治性貧血(Refractory anemia, RA):骨髓原始細胞< 5%,外周血原始細胞< 1% !②環(huán)形鐵粒幼細胞增多的難治性貧血(Refractory anemia with ring sideroblasts,RAS):骨髓與外周血原始細胞數(shù)同RA型,但是,骨髓中環(huán)狀鐵粒幼細胞>全骨髓有核細胞15% ;③原始細胞增多的難治性貧血(Refractory anemia with excess of blasts,RAEB):骨髓原始細胞數(shù)5% -20%，外周血原始細胞< 5%;④轉(zhuǎn)變中原始細胞增多的難治性貧血(Refractoryanemia with excess of blasts in transformation, RAEB-t):當外周血原始細胞> 5%，骨髓原始細胞20% -30%或者見幼稚細胞出現(xiàn)Auer小體等3種現(xiàn)象之一即可診斷。因RA、RAS具有低度轉(zhuǎn)化AL風險性，又稱為低危人群；RAEB、RAEB-t具有高度轉(zhuǎn)化為AL危險性，又稱為聞危人群。(3)中醫(yī)辨證標準:①主要癥狀:神疲懶言，體倦乏力，潮熱盜汗，五心煩熱，咽燥口干，身有瘀斑、瘀點或見脅下積塊；②次要癥狀:食欲不振，食后腹脹，心悸心慌，大便不調(diào)舌淡暗，有瘀斑，脈象細弱。符合主要癥狀，具備次要癥狀兩項，結(jié)合舌脈可辯證為“氣陰兩虛，血瘀內(nèi)阻”證候。2.病例選擇標準(I)入組標準:符合以下標準可以診斷:①符合MDS診斷標準；②符合氣陰兩虛辯證標準年齡在18 80歲之間；④肝、腎功能良好；⑤自愿接受該組藥物治療。(2)排除標準:有下列之一者屬于排除病例:①有其他如再障、PNH等引起的全血細胞減少的疾??；②年齡< 18歲，> 80歲者；③妊娠及哺乳期婦女；④患有精神疾患或其他病情而不能配合治療和監(jiān)控要求；⑤合并有心血管、腦血管、肝、腎等嚴重原發(fā)性疾病，其中ALT高于正常值上限的2倍以上者，Bun、Cr異常者； FAB協(xié)作組臨床分型中的MDS-RAEB與MDS-RAEB-t患者；⑦已知對該組合物中某些藥物過敏者。(3)剔除病例標準:①未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者治療過程中由MDS-RA或RAS轉(zhuǎn)化為MDS-RAEB、MDS-RAEB-t與急性白血??；
③治療不足I個月而死亡病例。3.研究方法(I)臨床分組:采用實用性隨機方法(pragmatic randomized controlledtrials, pragmatic clinical trials),將60例MDS患者按照5:1分兩組,其中，治療組50例(男性28例，女性22例，平均年齡66.5歲);對照組10例(男性6例，女性4例，平均年齡58.5歲)。(2)治療方法:治療組以本發(fā)明藥物組合物制備成顆粒劑，每日二次，每次2袋；對照組采用康力龍每次2mg，每日2次。兩組病例基礎(chǔ)治療相同(血紅蛋白<35g/L予以輸血支持；血小板< 30X 109/L予以輸注血小板；白血病< 1.5X109/L予以粒細胞刺激因子)。45天為一療程，療程結(jié) 束后復查血象，骨髓象，并繼續(xù)觀察6個月，復查血象，骨髓象后進行臨床療效評價。(3)觀察指標:治療6個月，觀察12個月評估療效，之后動態(tài)觀察5年。觀察臨床有效率、中位生存期、白血病轉(zhuǎn)化率、年內(nèi)累計感染率。4.療效標準(I)疾病療效:按照《血液病診斷及療效標準》(第3版，張之南、沈悌，北京:科學出版社)制定:①基本緩解:貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達女100g/l，白細胞達到
4.0X109/L，血小板達到80X 109/L以上，分類無幼稚細胞。骨髓中原始+早幼細胞< 5%，維持至少半年。②部分緩解:貧血、出血癥狀消失，三系血細胞有一定恢復，血中原+早幼細胞< 5%，骨髓中原+早幼細胞較前減少50%，維持至少3個月。③進步:貧血及出血癥狀好轉(zhuǎn)，不輸血而血紅蛋白較治療前一個月內(nèi)的常見值增加30g/L，原+早幼細胞數(shù)減少。④無效:經(jīng)充分治療不能達到上述標準者。(3)其他療效標準:①中位生存期:從開始治療到患者死亡時間；②白血病轉(zhuǎn)化率:觀察白血病轉(zhuǎn)化病例數(shù)并計算轉(zhuǎn)化率感染率:從開始治療計算I年累計感染率。5.治療結(jié)果(I)臨床療效分析:經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn):①治療組臨床顯效率、總有效率分別為62%,86% ;對照組顯效率、總有效率分別為3/10(30% )、5/10 (50% )，兩組比較，有統(tǒng)計學意義(P < 0.05)。②治療組20例5年以上長期隨訪，中數(shù)生存期已超過56個月，明顯優(yōu)于對照組(5例)的26個月。③治療組5年白血病轉(zhuǎn)化率為15%。明顯低于對照組的50%。④年內(nèi)累計感染發(fā)生率分別為46% (治療組)與100% (對照組)。(2)安全性觀察:治療和觀察期間，無明顯毒性反應(心肝腎功能未發(fā)現(xiàn)異常)；對照組7/10例均見有不同程度的肝腎功能損害。實驗例二、本發(fā)明藥物組合物(實施例1制備)對H1-Meg影響的研究I 方法選用巨核細胞白血病系H1-Meg為靶細胞，通過短期與較長期液體培養(yǎng)，觀察中藥本發(fā)明藥物組合物及其拆方對H1-Meg細胞增殖與分化的影響。①短期培養(yǎng):取傳代24小時的H1-Meg細胞懸液，經(jīng)RPM1-1640培養(yǎng)液洗滌I次后，用適量RPM1-1640懸起，接種于24孔板(Nunc)，每孔I X IO5個細胞，20%小牛血清，每組三孔；適量的液懸起，各加入等量的該藥物組合物，濃度均為1: 1000，對照組加入等量RPM1-1640培養(yǎng)液，置37°C、5% CO2、飽和濕度培養(yǎng)，取O時細胞做對照，于培養(yǎng)24小時、48小時、72小時分別計數(shù)各細胞濃度和行臺盼藍拒染實驗，并離心涂片做瑞士染色后進行光鏡檢查。②較長期液體培養(yǎng):用5ml培養(yǎng)瓶，分對照、藥物組合物組，每組細胞濃度為I X 105/ml，藥物濃度1: 1000，培養(yǎng)方法同前。于培養(yǎng)后第2、4、6天取出各組細胞進行計數(shù)及臺盼藍拒染試驗，并離心涂片。各組細胞用新鮮RPM1-1640培養(yǎng)液洗滌I次后，仍配成I X 105/ml細胞濃度懸液，按1: 1000藥物濃度，加入20%小牛血清繼續(xù)培養(yǎng)。觀察本發(fā)明藥物組合物對H1-Meg細胞增殖與分化的影響。2.結(jié)果短期細胞培養(yǎng)顯示，細胞計數(shù)藥物組合物組細胞明顯低于對照組；24、48、72小時對分裂期細胞觀察顯示，對照組>藥物組合物組。較長期培養(yǎng)顯示，￥31^組<對照組；培養(yǎng)第4天后，各組細胞分裂相為對照組>藥物組合物組。短期及較長期液體培養(yǎng)細胞涂片光鏡觀察細胞形態(tài)顯示:藥物組合物組均出現(xiàn)較多于對照組的雙核、多核巨核細胞，但比率尚不能確定；較長期液體培養(yǎng)第4天后，YSL組細胞雙核、多核細胞，胞體增大，胞漿淺，無明顯空泡，核仁部分模糊不清，亦發(fā)現(xiàn)有類似凋落細胞(參見圖1-圖3)。3.結(jié)論本發(fā)明藥物組合物復方則表現(xiàn)為明顯的抑制增殖和促進分化雙重作用，而且無毒性反應。實驗例三、本發(fā)明藥物組合物(實施例1制備)對H1-Meg基因表達影響1.方法取80 120代H1-Meg細胞，復蘇后以I X IO5個/ml的濃度接種于24孔板，每孔1ml，用藥組藥物組合物濃度為0.1%，對照組加與藥物組合物相同體積的培養(yǎng)液。兩線各6孔，37°C，5% CO2，飽和濕度培養(yǎng)。取O時和48小時H1-Meg細胞，行死活細胞計數(shù)以觀察H1-Meg細胞的生長狀態(tài)，MTT試驗測細胞增殖活力，細胞涂片瑞氏染色后進行形態(tài)學觀察及用流式細胞儀(FACS)行細胞倍體檢測以確定其分化程度。采用生物素缺啾驃記探針(BRL)，經(jīng)鏈霉親和素-堿性磷酸酶測定系統(tǒng)(BR L)顯示核酸分子雜交信號，按宋玉華實驗室改良方法進行細胞涂片CDNA-MRNA原位雜交。細胞漿出現(xiàn)藍黑色顆粒或絮狀沉淀物為雜交信號陽性。油鏡下計數(shù)200個細胞中的陽性細胞數(shù)、陽性細胞百分率和積分值。雜交信號反應強度分為五級為無反應；“ + ”為陽性反映占胞漿面積1/4 為陽性反應占胞漿面積1/2 ;“+++”為陽性反應占胞漿面積3/4 ;“++++”為陽性反應滿布胞漿。積分值計算:各反應強度乘以細胞數(shù)的代數(shù)和。2.結(jié)果藥物組合物作用后的H1-Meg增殖與分化狀態(tài)與對照組相比，藥物組合物作用48小時后，H1-Meg細胞計數(shù)下降，進一步查其分裂期細胞所占百分率低，MTT試驗顯示細胞增殖活力下降；用藥組細胞胞體增大，外形很不規(guī)整，胞漿增多，核漿比例下降，雙核尤其是多核細胞明顯增多；流式細胞儀測試顯示4倍體細胞明顯增多；透射電鏡顯示細胞器明顯增多，尤其是粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的增多與擴張明顯。上述結(jié)果表明，H1-Meg細胞在藥物組合物作用下增殖被抑制，分化程度明顯加強。用藥組LIF基因表達普遍加強，尤其見于體積大、胞漿不規(guī)整、細胞核染色淺的細胞，多數(shù)細胞反應強度為++ +++，少量細胞達++++ ;對照組與用藥組陽性率分別40%和80%，積分分別為108和318。在LIF表達增強的同時，用藥組細胞myc基因也增強，主要見于體積大，胞漿不規(guī)整的細胞；對照組和用藥組陽性率分別為20%和48%，積分分別為42和148。3.結(jié)論在確定本發(fā)明藥物組合物能抑制H1-Meg細胞增殖并促進其分化基礎(chǔ)上，用⑶NA-mRNA原位雜交技術(shù)觀察到，H1-Meg細胞被YSL誘導分化后LIF、myc基因表達都有不同程度增強，陽性反應定位于分化程度較高的巨核細胞內(nèi)。實驗例四、本發(fā)明藥物組合物(實施例1制備)對H1-Meg增殖分化影響研究1.方法 取慢性粒細 胞白血病患者外周血(Ph'染色體陽性)建立H1-Meg細胞系，取傳代24小時的第178代H1-Meg細胞懸液，經(jīng)RPM1-1640培養(yǎng)液洗滌I次后，再用適量RPM1-1640懸起，接種于24孔板(Nunc)，每孔I X IO5個細胞，20%小牛血清，每組三孔；設(shè)藥物組合物原藥濃度為1，實驗用藥物濃度依次為1: 1000、1: 5000,1: 25000(因高于1: 400時有非特異性細胞毒效應，故本研究中，藥物濃度范圍選在10_3 10_5);實驗對照組只加入RPM1-1640培養(yǎng)液，置37°C、5% CO2、飽和濕度培養(yǎng)；與O時細胞做O時對照，于培養(yǎng)24小時、48小時、72小時分別計數(shù)各細胞濃度和行臺盤蘭活體細胞染色實驗，并離心涂片做瑞士染色。計算細胞增殖速率，進行分裂期細胞比率測定及MTT實驗，觀察細胞形態(tài)學以及流式細胞儀對H1-Meg細胞周期與DNA含量測定。2.結(jié)果藥物組合物各組各時間段細胞計數(shù)較相應對照組明顯減少，且呈時間與藥物濃度依賴關(guān)系，瑞士染色圖片顯示1: 1000組和1: 5000組細胞分裂少于對照組，I: 25000組分裂期細胞比率回升，有時略高于對照組，說明藥物有效濃度為1: 1000(見表I);培養(yǎng)48小時的H1-Meg對照組、I: 5000組、I: 25000組、I: 1000組的細胞光密度值依次為1.364、1.256、1.260、1.090，說明藥物組合物作用后的H1-Meg細胞增殖活力下降；藥物組合物作用下，H1-Meg細胞S期(DNA合成期)細胞比率明顯減少，G2+M期(DNA合成后期加細胞分裂期)細胞比率顯著增加，且有明顯的時間相關(guān)性，與對照組比較，4倍體細胞明顯增加。結(jié)合前述藥物組合物作用組分裂期細胞比率明顯低，表明藥物組合物使H1-Meg細胞增殖活力下降，核多倍體化加強(見表2);瑞氏染色標本油鏡下觀察，與同時間非用藥組相比，藥物組合物作H1-Meg細胞體積增大，形態(tài)更不規(guī)整，突起增多且呈大片狀，核質(zhì)比下降，細胞質(zhì)變豐厚，但胞漿顏色與對照組無明顯區(qū)別，雙核及多核細胞增多，并且與培養(yǎng)時間和藥物濃度呈正相關(guān)(見表3)。表1.藥物組合物作用下的H1-Meg分裂相比較(%0)
權(quán)利要求
1.一種治療骨髓增生異常綜合征的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥組成與劑量為: 黃苗1-120重量份、黨參1-120重量份、生地1-120重量份、熟地黃1-120重量份、阿膠1-120重量份、龜版膠1-120重量份、紅花1-120重量份、英絲子1-120重量份、丹參1-120重量份、雞血藤1-120重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥組成與劑量為: 黃芪10-30重量份、黨參10-30重量份、生地10-30重量份、熟地黃10-30重量份、阿膠10-30重量份、龜版膠10-30重量份、紅花10-30重量份、菟絲子10_30重量份、丹參10-30重量份、雞血藤10-30重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥組成與劑量為: 黃芪10重量份、黨參30重量份、生地35重量份、熟地黃60重量份、阿膠20重量份、龜版膠60重量份、紅花45重量份、菟絲子55重量份、丹參70重量份、雞血藤20重量份； 黃芪10重量份、黨參60重量份、生地60重量份、熟地黃20重量份、阿膠70重量份、龜版膠100重量份、紅花15重量份、菟絲子80重量份、丹參25重量份、雞血藤60重量份； 黃芪30重量份、黨參10重量份、生地60重量份、熟地黃20重量份、阿膠70重量份、龜版膠100重量份、紅花15重量份、菟絲子80重量份、丹參25重量份、雞血藤60重量份； 黃芪70重量份、黨參10重量份、生地20重量份、熟地黃40重量份、阿膠55重量份、龜版膠30重量份、紅花60重量份、菟絲子20重量份、丹參45重量份、雞血藤35重量份； 或者，黃芪70重量份、黨參10重量份、生地20重量份、熟地黃40重量份、阿膠55重量份、龜版膠30重量份、紅花60重量份、菟絲子20重量份、丹參120重量份、雞血藤35重量份。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于其中的炙黃芪為蜜炙黃芪。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，特征在于其中的炙黃芪為蜜炙黃芪。
6.如權(quán)利要求1-3，5任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為: 丹參和菟絲子加60-85 %乙醇提取1-3次，第一次加乙醇6-10重量倍，加熱回流1_2小時,濾過,藥渣再加乙醇,加熱回流1-2小時,濾過,合并濾液，回收乙醇,藥液和藥液分別備用；黃芪和黨參加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小時，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小時，合并每次煎液，濃縮至稠膏，備用；地黃、熟地黃、紅花、雞血藤四味藥及丹參和菟絲子醇提后的藥渣一起加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小時，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小時，合并每次煎液，濃縮至相對密度為50°C熱測1.13的清膏，放冷，加乙醇使含醇量為60-70% ;靜置26小時，傾取上清液，回收乙醇，備用；將以上三種藥液合并，濃縮至稠膏，85-80°C以下干燥，粉碎，過100目篩，與冷凍粉碎后過的阿膠和龜板膠混勻，臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為: 丹參和菟絲子加60-85%乙醇提取1-3次，第一次加乙醇6-10重量倍，加熱回流1_2小時,濾過,藥渣再加乙醇,加熱回流1-2小時,濾過,合并濾液,回收乙醇,藥液和藥液分別備用；黃芪和黨參加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小時，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小時，合并每次煎液，濃縮至稠膏，備用；地黃、熟地黃、紅花、雞血藤四味藥及丹參和菟絲子醇提后的藥渣一起加水煎煮1-3次，第一次加水6-10重量倍，煎煮1-2小時，以后每次加水4-8重量倍，煎煮1-2小時，合并每次煎液，濃縮至相對密度為50°C熱測1.13的清膏，放冷，加乙醇使含醇量為60-70% ;靜置26小時，傾取上清液，回收乙醇，備用；將以上三種藥液合并，濃縮至稠膏，85-80°C以下干燥，粉碎，過100目篩，與冷凍粉碎后過的阿膠和龜板膠混勻，臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。
8.如權(quán)利要求6-7任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為: 丹參和菟絲子加80%乙醇提取2次，第一次加80%乙醇8重量倍，加熱回流2小時，濾過，藥渣再加80%乙醇6重量倍，加熱回流1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，藥液和藥液分別備用。黃芪和黨參加水煎煮兩次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小時，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小時，合并兩次煎液，濃縮至稠膏，備用。地黃、熟地黃、紅花、雞血藤四味藥及丹參和菟絲子醇提后的藥渣一起加水煎煮兩次，第一次加水8重量倍，煎煮1.5小時，第二次加水6重量倍，煎煮1.0小時，合并兩次煎液，濃縮至相對密度為1.13(50°C熱測)的清膏,放冷,加乙醇使含醇量為65% (邊加邊攪拌，緩慢加入)。靜置26小時，傾取上清液，回收乙醇，備用。將以上三種藥液合并，濃縮至稠膏，80°C以下干燥，粉碎，過100目篩，與冷凍粉碎后過100目的阿膠和龜板膠混勻，并按按照常規(guī)工藝制成臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。
9.如權(quán)利要求1_3、5任一所述的藥物組合物在制備治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應用。
10.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物在制備治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種能夠提升骨髓增生異常綜合征患者外周血象，緩解骨髓病態(tài)造血，改善臨床癥狀與提高生存質(zhì)量，延長生存期的益氣養(yǎng)陰活血中藥組合物及其制備方法。本發(fā)明藥物組合物原料藥組成為黃芪1-120重量份、黨參1-120重量份、生地1-120重量份、熟地黃1-120重量份、阿膠1-120重量份、龜版膠1-120重量份、紅花1-120重量份、菟絲子1-120重量份、丹參1-120重量份、雞血藤1-120重量份。該藥物組合物按照常規(guī)藥學制備工藝制成臨床接受的合劑、濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射制劑。
文檔編號A61P7/00GK103169803SQ20111043334
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者陳信義 申請人:北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院